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Ligantes dos

Receptores de Estrognio:

Da Anticoncepo ao Cncer

Ana Carolina Renn Sodero

Instituto de Qumica

Departamento de Qumica Orgnica

Seminrio de Mestrado

Receptores de Membrana e Receptores Nucleares

Protenas que exercem seus efeitos

biolgicos quando ativadas ou

bloqueadas por ligantes naturais ou

sintticos

Agonistas X Antagonistas

Verli, H., Barreiro, E. J. Quim. Nova, 28: 95-102, 2005.

Foras relevantes para o reconhecimento molecular

Ligaes Covalentes

Foras Eletrostticas Foras de Disperso: van der Waals Interaes Hidrofbicas Ligaes de Hidrognio

Estrognios

Pertencem classe dos hormnios esteroidais

Secretados principalmente pelos ovrios

Efeitos fisiolgicos mediados pelo Receptor de Estrognio (RE)

Principais Indicaes

Anticoncepo Terapia de reposio hormonal em mulheres na ps-menopausa

Problema: induzir tumores de mama, tero, osso, rins e outros tecidos.

OH

OHCH3

H

17--estradiol Dietilestilbestrol

OH

OH

Moduladores Seletivos de Receptores de Estrognios (MSREs)

Molculas capazes de exercer efeito agonista ou antagonista do RE

dependendo do tecido alvo

CH3

O

NCH3

CH3

O O

N

OH

HO S

Raloxifeno

Tamoxifeno

Receptores de Estrognio

Jensen (1962) descreveu o receptor de estrognio (RE)

Receptores de estrognio e

Os RE so membros da superfamlia dos receptores nucleares

Domnios dos Receptores de Estrognio

McDonnell, D. P. J Soc Gynecol Investig, 7: S10-S15, 2000

Mecanismo de Ao

Hajela, K., Jha, A.K., Pandey, J. Curr. Med. Chem. Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1: 235-256, 2001.

Estrutura do Stio de Ligao do Ligante

H3

H6

H11

H12

S1/S2

PDB: 1EREBerman, H. M. et al: The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242 (2000)

Relao Estrutura-AtividadeEstrognios

OR1

Me OR3

OR2

A B

C D

Grupos Alquila so pouco tolerados

Grupos Alquila tolerados

Estradiol

PDB: 1ERE

H3

H6

H11

H12

S1/S2

E2

OH

OHCH3

H

H2O

H6

Glu 353

Arg 394

E2

H3

2.76 3.15 2.34

Estradiol

OH

OHCH3

H

PDB: 1ERE

Dietilestilbestrol

PDB: 3ERD

H3

H6

H11

H12

S1/S2

DES

OH

OH

H2O

Glu 353Arg 394

DESLeu 525

His 524 Gly 521

Met 421

Met 343

Leu 3462.60

3.25

3.00

PDB: 3ERD

OH

OH

Dietilestilbestrol

IC50= 1040 nM

Me

OHOOC

HO

Z

Me

HO

OHOOC E

Me

HO

O

H3CH2COOC E

Relaao Estrutura-Atividade de Anlogos do Tamoxifeno

IC50= insignificante IC50= 3200 nM

Kraft, K. S. et al. Journal of Medicinal Chemistry 42: 3126-3133, 1999.

4-Hidroxitamoxifeno

H3

H6

H11

H12

S1/S2

OHT

O

Me

Me

Me

OH

PDB: 3ERT

H2OGlu 353

Arg 394

OHT H3

H6

3.07 3.03

2.42

PDB: 3ERT

O

Me

Me

Me

OH

4-Hidroxitamoxifeno

Leu 387

Leu 525

Thr 347

Trp 383

Leu 384

Ala 350

Leu 345

Met 343OHT

O

Me

Me

Me

OH

4-Hidroxitamoxifeno

PDB: 3ERT

Dietilestilbestrol e 4-Hidroxitamoxifeno

Phe 425

Phe 404

Met 421

DES

Phe 425

Phe 404

Met 421

OHT

S

O O

N

OHOH

II

IV

Relaao Estrutura-Atividade de Anlogos do Raloxifeno

III

Ia

Ib

Grese, T. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1410514110, 1997.

Relaao Estrutura-Atividade de Anlogos do Raloxifeno

-OH FenlicasO

N

S

OH

HO

IC50= 0,2 nM

S

O O

N

S

O O

N

OH IC50= 300 nMIC50= 35 nM

Cadeia Lateral Bsica

Relaao Estrutura-Atividade de Anlogos do Raloxifeno

O

N

S

OH

HO

O

S

OH

HO

Perda total da atividade

Raloxifeno

PDB: 3ERD

H3

H6

H11

H12

S1/S2

RAL

O O

N

OH

HO S

H12

H11

Asp 351

Glu 353

Arg 394

2.66

2.41

2.97

RAL

H6

O O

N

OH

HO S

Raloxifeno

PDB: 3ERD

Estradiol e Raloxifeno

H3

H6

His 524

E22.80

2.71

H6

H3

His 524

RAL

Agonistas X Antagonistas: Hlice 12

H3

H6

H11

H12

S1/S2E2 H3

H6

H11H12

S1/S2

DES

H3H6

H11

H12

S1/S2

RAL

H3

H6

H11

H12

S1/S2

OHT

Perspectivas

Busca por MSREs com melhor eficcia e

menor toxicidade possvel, visto que ainda

no est disponvel um frmaco ideal.