intolerância congênita aos carboidratos lanna beatrice t. maluf, m.d.* & ulysses fagundes...

Intolerância congênita Intolerância congênita aos carboidratosaos carboidratos

Lanna Beatrice T. Maluf, M.D.* & Ulysses Lanna Beatrice T. Maluf, M.D.* & Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph.D.** Fagundes Neto, M.D., Ph.D.**

*Especializanda em Gastroenterologia Pediátrica*Especializanda em Gastroenterologia Pediátrica

** Professor Titular** Professor Titular

Disciplina de GastroenterologiaDisciplina de Gastroenterologia

Departamento de PediatriaDepartamento de Pediatria

Escola Paulista de MedicinaEscola Paulista de Medicina

UNIFESPUNIFESP

Os carboidratos são as biomoléculas mais Os carboidratos são as biomoléculas mais abundantes na natureza, e apresentam a abundantes na natureza, e apresentam a seguinte fórmula geral: [C(H2O)]seguinte fórmula geral: [C(H2O)]nn, daí o , daí o nome carboidratos ou hidratos de carbono.nome carboidratos ou hidratos de carbono.

Desempenham uma ampla variedade de Desempenham uma ampla variedade de funções, tais como:funções, tais como: Fonte de energia – representam de 40 a Fonte de energia – representam de 40 a

50% da ingestão energética diária50% da ingestão energética diária Reserva de energiaReserva de energia Matéria prima para a biossíntese de Matéria prima para a biossíntese de

outras macromoléculasoutras macromoléculasEvans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-63.Evans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-63.

IntroduçãoIntrodução

Os carboidratos podem ser consumidos nas Os carboidratos podem ser consumidos nas formas mais variadas, desde simples formas mais variadas, desde simples moléculas como a glicose até os não moléculas como a glicose até os não absorvíveis como as fibras insolúveis.absorvíveis como as fibras insolúveis.(1)(1)

Classificação:Classificação:

A) Monossacarídeos - açúcar simples A) Monossacarídeos - açúcar simples

Tipos: glicose, galactose, frutoseTipos: glicose, galactose, frutose

B) Dissacarídeos – glicosídeos (formados a B) Dissacarídeos – glicosídeos (formados a partir da ligação de 2 monossacarídeos partir da ligação de 2 monossacarídeos através de ligações especiais denominadas através de ligações especiais denominadas ligações glicosídicas). ligações glicosídicas).

Tipos: sacarose, maltose, lactoseTipos: sacarose, maltose, lactose (1) Aggett PJ. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37.(1) Aggett PJ. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37.

C) Polissacarídeos - carboidratos complexos, C) Polissacarídeos - carboidratos complexos, macromoléculas formadas por milhares de macromoléculas formadas por milhares de unidades monossacarídicas ligadas entre si unidades monossacarídicas ligadas entre si por ligações glicosídicas. por ligações glicosídicas.

Funções biológicas: armazenadora de Funções biológicas: armazenadora de combustível; elementos estruturais. combustível; elementos estruturais.

Tipos: amido, glicogênio, celulose.Tipos: amido, glicogênio, celulose. D) Oligossacarídeos: dextrinomaltosesD) Oligossacarídeos: dextrinomaltoses

As moléculas maiores como os di, oligo e As moléculas maiores como os di, oligo e polissacarídeos necessitam ser quebradas, polissacarídeos necessitam ser quebradas, através da ação de enzimas, até a forma de através da ação de enzimas, até a forma de monossacarídeos para haver absorção. monossacarídeos para haver absorção.

Gudmand – Hoyer et al. Scand J Gastroenterol 1996; 31 suppl 216:111-21Gudmand – Hoyer et al. Scand J Gastroenterol 1996; 31 suppl 216:111-21..

Curr Opin Gatroenterol; 20(2):162-7; 2004 Mar.Curr Opin Gatroenterol; 20(2):162-7; 2004 Mar.

INTOLERÂNCIA AOS CARBOIDRATOSINTOLERÂNCIA AOS CARBOIDRATOS

Intolerância aos carboidratos é uma Intolerância aos carboidratos é uma denominação utilizada para caracterizar denominação utilizada para caracterizar manifestações clínicas que ocorrem devido a manifestações clínicas que ocorrem devido a alterações da digestão e/ou da absorção dos alterações da digestão e/ou da absorção dos mesmos.mesmos.(1)(1)

As alterações primárias ocorrem por As alterações primárias ocorrem por deficiências congênitas de transportadores de deficiências congênitas de transportadores de monossacarídeos ou de enzimas que hidrolisam monossacarídeos ou de enzimas que hidrolisam os açúcares mais complexos, portanto, essas os açúcares mais complexos, portanto, essas alterações podem ocorrer através da ausência alterações podem ocorrer através da ausência completa ou por deficiência de atividade dos completa ou por deficiência de atividade dos diversos complexos enzimáticos envolvidos na diversos complexos enzimáticos envolvidos na digestão dos carboidratos.digestão dos carboidratos.(2)(2)

(1) Curr Opin Gatroenterol; 20(2):162-7; 2004 Mar.(1) Curr Opin Gatroenterol; 20(2):162-7; 2004 Mar.

(2) Arola H. Scand J Gastroenterol 1994, 29: 26-35(2) Arola H. Scand J Gastroenterol 1994, 29: 26-35..Hertzler SR et al. Am J Clin Nutr 1996; 64: 232-6.Hertzler SR et al. Am J Clin Nutr 1996; 64: 232-6.

ClassificaçãoClassificação

1) Intolerância aos polissacarídeos1) Intolerância aos polissacarídeos Intolerância ao amidoIntolerância ao amido

2) Intolerância aos dissacarídeos2) Intolerância aos dissacarídeos

Intolerância à lactoseIntolerância à lactose Deficiência congênita de lactaseDeficiência congênita de lactase Deficiência ontogenética de lactase Deficiência ontogenética de lactase

ou hipolactasia tipo adultoou hipolactasia tipo adulto Deficiência de lactase adquirida ou Deficiência de lactase adquirida ou

intolerância secundária à lactoseintolerância secundária à lactose Alactasia congênitaAlactasia congênita

Intolerância à sacarose-isomaltoseIntolerância à sacarose-isomaltose

Deficiência congênita de sacarase-Deficiência congênita de sacarase-isomaltaseisomaltase

3) Intolerância a monossacarídeos3) Intolerância a monossacarídeos

Má absorção primária de glicose-Má absorção primária de glicose-galactosegalactose

Intolerância hereditária à frutoseIntolerância hereditária à frutose

Payne ML et al. J Am Diet Assoc 1997(5): 532-44.Payne ML et al. J Am Diet Assoc 1997(5): 532-44.Aggett P J. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37Aggett P J. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37

I) Intolerância à lactoseI) Intolerância à lactose

A lactase (complexo enzimático lactase-A lactase (complexo enzimático lactase-florizina-hidrolase), está localizada, florizina-hidrolase), está localizada, preferencialmente no topo das preferencialmente no topo das vilosidades, nas microvilosidades dos vilosidades, nas microvilosidades dos enterócitos maduros em todo o intestino enterócitos maduros em todo o intestino delgado e sua atividade não sofre delgado e sua atividade não sofre influência da quantidade de lactose influência da quantidade de lactose ingerida bem como com relação a outros ingerida bem como com relação a outros açúcares da dieta. A função da lactase é açúcares da dieta. A função da lactase é degradar a lactose em seus dois degradar a lactose em seus dois monossacarídeos constituintes, a saber: monossacarídeos constituintes, a saber: glicose e galactose.glicose e galactose.

Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition.Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition.

O gene que controla sua produção está O gene que controla sua produção está localizado no braço longo do cromossomo localizado no braço longo do cromossomo 2 (2q21).2 (2q21).

Na maioria da população o padrão da Na maioria da população o padrão da atividade lactásica ao longo do atividade lactásica ao longo do desenvolvimento é caracterizado por um desenvolvimento é caracterizado por um aumento durante o período fetal tardio aumento durante o período fetal tardio (35-38sem), que prossegue até elevados (35-38sem), que prossegue até elevados níveis por volta do nascimento. A produção níveis por volta do nascimento. A produção de lactase declina na infância tardia, de lactase declina na infância tardia, alcançando nível estacionário na idade pré alcançando nível estacionário na idade pré escolar e baixos níveis de atividade na escolar e baixos níveis de atividade na idade adulta.idade adulta.

Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition.Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition.Evans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-63.Evans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-63.

I-A) Deficiência congênita de lactaseI-A) Deficiência congênita de lactase Foi descrita pela 1ª vez por Holzel et al., em Foi descrita pela 1ª vez por Holzel et al., em

1959, na Finlândia, também denominada alactasia 1959, na Finlândia, também denominada alactasia congênita.congênita.

Trata-se de uma anormalidade genética muito rara, Trata-se de uma anormalidade genética muito rara, herdada por mecanismo autossômico recessivo.herdada por mecanismo autossômico recessivo.

Qadro Clínico: Manifestação no recém nascido logo Qadro Clínico: Manifestação no recém nascido logo

após a 1ª ou 2ª ingestão de leite humano ou após a 1ª ou 2ª ingestão de leite humano ou animal.animal.

Distensão e dor abdominal, excessiva eliminação de Distensão e dor abdominal, excessiva eliminação de

flatos, diarréia líquida, volumosa, vômitos, flatos, diarréia líquida, volumosa, vômitos, desidratação e acidose metabólica.desidratação e acidose metabólica.

Dermatite perianal, parada do crescimento e Dermatite perianal, parada do crescimento e desnutrição. desnutrição.

Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionHozel et al. Lancet 1959; i: 1126-8Hozel et al. Lancet 1959; i: 1126-8

Arch.Dis.Chid 58:246-52, 1983Arch.Dis.Chid 58:246-52, 1983

Critérios diagnósticos para Critérios diagnósticos para deficiência congênita:deficiência congênita:

a) ausência de atividade enzimática a) ausência de atividade enzimática desde o nascimento e persistência desde o nascimento e persistência por toda a vida.por toda a vida.

b) ausência de intolerância a outro b) ausência de intolerância a outro mono e/ou dissacarídeo.mono e/ou dissacarídeo.

c) morfologia normal da mucosa do c) morfologia normal da mucosa do intestino delgado.intestino delgado.

Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition

I-B) Deficiência Ontogenética de I-B) Deficiência Ontogenética de LactaseLactase

Sinonímia: Hipolactasia Primária do Adulto, Sinonímia: Hipolactasia Primária do Adulto, Deficiência de Lactase do Adulto.Deficiência de Lactase do Adulto.

É a forma mais comum de deficiência É a forma mais comum de deficiência genética.genética.

A prevalência é elevada entre árabes, A prevalência é elevada entre árabes, habitantes do sul da Itália, esquimós, negros habitantes do sul da Itália, esquimós, negros americanos, índios, orientais, africanos e americanos, índios, orientais, africanos e provavelmente brasileiros.provavelmente brasileiros.

Evans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-6.Evans PR. et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1158-6.

.A.Aggett P J. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37.ggett P J. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:329-37.

Manifestações clínicas são menos intensas e Manifestações clínicas são menos intensas e mais tardias, as quais são idade dependente.mais tardias, as quais são idade dependente.

A diminuição da atividade enzimática A diminuição da atividade enzimática começa aos 5 anos em crianças brancas e 3 começa aos 5 anos em crianças brancas e 3 anos em negras, ou mesmo, pode ocorrer só anos em negras, ou mesmo, pode ocorrer só na vida adulta em alguns casos. É rara a na vida adulta em alguns casos. É rara a ausência total de atividade enzimática, a ausência total de atividade enzimática, a qual persiste em aproximadamente 10% do qual persiste em aproximadamente 10% do seu valor máximo.seu valor máximo.

A criança pode ser assintomática, A criança pode ser assintomática, caracterizando-se como mau absorvedor, ou caracterizando-se como mau absorvedor, ou referir que não gosta de leite, recusando-o, o referir que não gosta de leite, recusando-o, o que pode mascarar a intolerância.que pode mascarar a intolerância.

Treem WR. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 137-42Treem WR. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 137-42

Distensão abdominal, flatulência e dor Distensão abdominal, flatulência e dor abdominal recorrente, em cólica espástica, abdominal recorrente, em cólica espástica, periumbilical ou difusa no abdome, de periumbilical ou difusa no abdome, de intensidade variável, sendo maior com o intensidade variável, sendo maior com o aumento da ingestão de leite e/ou derivados aumento da ingestão de leite e/ou derivados são os sintomas mais frequentes.são os sintomas mais frequentes.

Tem sido apontada como causa de Síndrome Tem sido apontada como causa de Síndrome do Intestino Irritável em adultos e Dor do Intestino Irritável em adultos e Dor Abdominal Cônica Recorrente em crianças.Abdominal Cônica Recorrente em crianças.

É importante investigar outros casos de É importante investigar outros casos de intolerância na família, principalmente nos intolerância na família, principalmente nos pais.pais.

Treem WR. J pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 137-42Treem WR. J pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 137-42


DiagnósticoDiagnóstico

Forte suspeita clínica.Forte suspeita clínica.

Diagnóstico laboratorial: Diagnóstico laboratorial: 1- determinação do pH e pesquisa de 1- determinação do pH e pesquisa de

substâncias redutoras nas fezes;substâncias redutoras nas fezes; 2- teste de tolerância com curva glicêmica e/ou 2- teste de tolerância com curva glicêmica e/ou

teste do Hidrogênio no ar expirado.teste do Hidrogênio no ar expirado.

Padrão ouro: determinação da atividade Padrão ouro: determinação da atividade enzimática em fragmento de mucosa intestinal e enzimática em fragmento de mucosa intestinal e estudo imuno-histoquímico, na presença de estudo imuno-histoquímico, na presença de mucosa de intestino delgado histologicamentemucosa de intestino delgado histologicamente normal.normal.

Arola H. Scand J. Gastroenterol 1994;29 suppl 202:26-35Arola H. Scand J. Gastroenterol 1994;29 suppl 202:26-35Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition

TratamentoTratamento

Consiste na retirada do dissacarídeo da dieta, Consiste na retirada do dissacarídeo da dieta, uma vez que o fenômeno de indução de atividade uma vez que o fenômeno de indução de atividade da enzima pela dieta não existe.da enzima pela dieta não existe.

Orientar bem a família – problema de base.Orientar bem a família – problema de base.

Deficiência congênita de lactase – dieta isenta de Deficiência congênita de lactase – dieta isenta de lactose.lactose.

Deficiência ontogenética – redução na quantidade Deficiência ontogenética – redução na quantidade de leite e derivados de acordo com a tolerância de leite e derivados de acordo com a tolerância individual.individual.

Administração exógena de LactaseAdministração exógena de Lactase

J Pediatr Gastroenterol Nutr ;35(4):573-9,2002 OctJ Pediatr Gastroenterol Nutr ;35(4):573-9,2002 Oct

II) Intolerância a sacarose- II) Intolerância a sacarose- isomaltoseisomaltose

O complexo enzimático sacarase-isomaltase é O complexo enzimático sacarase-isomaltase é responsável por toda atividade da sacarase, responsável por toda atividade da sacarase, praticamente toda atividade da isomaltase e, praticamente toda atividade da isomaltase e, aproximadamente 80% da maltase.aproximadamente 80% da maltase.

EsseEsse complexo também se distribui por todo o complexo também se distribui por todo o intestino delgado, porém em proporções intestino delgado, porém em proporções decrescentes no íleo.decrescentes no íleo.

É a 2ª deficiência primária das dissacaridases É a 2ª deficiência primária das dissacaridases mais freqüentes na espécie humana com mais freqüentes na espécie humana com prevalência entre 0,1 e 5%.prevalência entre 0,1 e 5%.

Karnsakul W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35 ;551-6Karnsakul W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35 ;551-6

Sua descrição foi em princípio feita em Sua descrição foi em princípio feita em esquimós da Groenlândia, Canadá e esquimós da Groenlândia, Canadá e Índios Canadenses.Índios Canadenses.

Esse complexo enzimático forma-se Esse complexo enzimático forma-se dentro do enterócito e é translocado para dentro do enterócito e é translocado para o reticulo endoplasmático e aparelho de o reticulo endoplasmático e aparelho de Golgi, onde é glicosilado e transportado Golgi, onde é glicosilado e transportado até a membrana da célula, sendo então até a membrana da célula, sendo então clivado e transformado em sacarase e clivado e transformado em sacarase e isomaltase por ação das peptidases isomaltase por ação das peptidases pancreáticas presentes na luz intestinal. pancreáticas presentes na luz intestinal.

Nichols BL et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:573-9Nichols BL et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:573-9

O gene codificador desse complexo está no O gene codificador desse complexo está no braço do cromossomo 3 (3q22-q26), tendo braço do cromossomo 3 (3q22-q26), tendo como forma mais freqüente a substituição de como forma mais freqüente a substituição de prolina por glutamina na sub-unidade sacarase, prolina por glutamina na sub-unidade sacarase, sendo transmitido através de caráter sendo transmitido através de caráter autossômico recessivo.autossômico recessivo.

Pode ser diagnosticado em bebês, crianças ou Pode ser diagnosticado em bebês, crianças ou adultos.adultos.

Heterozigotos podem ter atividade Heterozigotos podem ter atividade intermediária da enzima.intermediária da enzima.

Jacob R et al. J Clin Invest 2000; 106(2):281-7Jacob R et al. J Clin Invest 2000; 106(2):281-7


São 5 os tipos de defeitos moleculares São 5 os tipos de defeitos moleculares responsáveis por essa deficiência:responsáveis por essa deficiência:

Tipo 1) O defeito está no aparelho de Tipo 1) O defeito está no aparelho de Golgi, com atividade de sacarase ausente Golgi, com atividade de sacarase ausente e da isomaltase reduzida.e da isomaltase reduzida.

Tipo 2) Defeito no Retículo Endoplásmico Tipo 2) Defeito no Retículo Endoplásmico Rugoso, com atividade da sacarase e da Rugoso, com atividade da sacarase e da isomaltase ausente.isomaltase ausente.

Tipo 3) Defeito na vilosidade por alteração Tipo 3) Defeito na vilosidade por alteração no ponto catalítico da sacarase, no ponto catalítico da sacarase, (atividade ausente) e da isomaltase (atividade ausente) e da isomaltase (atividade normal).(atividade normal).

Tipo 4) Idem ao tipo 3, porém com degradação Tipo 4) Idem ao tipo 3, porém com degradação intracelular da sacarase.intracelular da sacarase.

Tipo 5) O complexo enzimático permanece no Tipo 5) O complexo enzimático permanece no RER sem sofrer glicosilação, com atividade RER sem sofrer glicosilação, com atividade ausente de ambas enzimas.ausente de ambas enzimas.


QUADRO CLÍNICOQUADRO CLÍNICO

Apresentação clínica é variável e ocorre, Apresentação clínica é variável e ocorre, provavelmente, devido os diversos tipos de provavelmente, devido os diversos tipos de defeito tendo início após a introdução desses defeito tendo início após a introdução desses açúcares na dieta da criança.açúcares na dieta da criança.

Diarréia é o sinal mais freqüente e pode ser Diarréia é o sinal mais freqüente e pode ser intermitente, volumosa, líquida, acompanhada intermitente, volumosa, líquida, acompanhada de distensão abdominal, eventualmente de distensão abdominal, eventualmente vômitos, má absorção e dificuldade para vômitos, má absorção e dificuldade para crescer.crescer.

Nas crianças, porém, pode ser detectado Nas crianças, porém, pode ser detectado durante a evolução para diarréia crônica, durante a evolução para diarréia crônica, sem retardo de crescimento.sem retardo de crescimento.

Alternativamente pode não se manifestar Alternativamente pode não se manifestar até a idade adulta, quando os pacientes até a idade adulta, quando os pacientes se queixam de distensão abdominal se queixam de distensão abdominal intermitente, flatulência e diarréia - intermitente, flatulência e diarréia - sintomas semelhantes à Síndrome do sintomas semelhantes à Síndrome do Intestino Irritável.Intestino Irritável.

Karnsakul W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35 ;551-6Karnsakul W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35 ;551-6Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition

BMC Pediatr;2:4, 2002 Apr 25BMC Pediatr;2:4, 2002 Apr 25


Padrão ouro: determinação da atividade Padrão ouro: determinação da atividade enzimática na mucosa intestinal determinada enzimática na mucosa intestinal determinada em material de Biópsia de Intestino Delgado.em material de Biópsia de Intestino Delgado.

Laboratorial: Laboratorial:

determinação do pH fecal <4 determinação do pH fecal <4

ausência de substâncias redutoras nas fezesausência de substâncias redutoras nas fezes

curva glicêmica ou teste de Hcurva glicêmica ou teste de H22 no ar expirado no ar expirado (usando sacarose como substrato).(usando sacarose como substrato).

Nichols BL et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 30:494-502Nichols BL et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 30:494-502


Consiste na retirada da sacarose da dieta e, em Consiste na retirada da sacarose da dieta e, em casos raros, do amido (fonte de isomaltose).casos raros, do amido (fonte de isomaltose).

O açúcar da cana pode ser substituído por O açúcar da cana pode ser substituído por lactose, glicose e/ou frutose.lactose, glicose e/ou frutose.

Algumas frutas contém pouca sacarose e Algumas frutas contém pouca sacarose e podem ser testadas, quanto a tolerância, em podem ser testadas, quanto a tolerância, em pequeno volume por vez: mamão papaia, figo, pequeno volume por vez: mamão papaia, figo, morango, tâmara seca, caqui, goiaba, pêra, morango, tâmara seca, caqui, goiaba, pêra, maracujá.maracujá.

Abacate, uva e romã - não contém sacarose.Abacate, uva e romã - não contém sacarose.

Dentre as hortaliças devem ser evitadas, as que Dentre as hortaliças devem ser evitadas, as que contém maior teor de sacarose, tais como: contém maior teor de sacarose, tais como: beterraba, batata doce, ervilha, cenoura e beterraba, batata doce, ervilha, cenoura e cebola.cebola.

Desenvolveu-se uma solução de Desenvolveu-se uma solução de sacarase produzida por produzida por Saccharomyces cerevisiaeSaccharomyces cerevisiae capaz capaz de exercer efeito na hidrólise da sacarose em de exercer efeito na hidrólise da sacarose em intestino de portadores dessa deficiência. Essa intestino de portadores dessa deficiência. Essa solução não substitui a enzima mas diminui a solução não substitui a enzima mas diminui a restrição dietética a que esses pacientes são restrição dietética a que esses pacientes são submetidos.submetidos.

Treem W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:137-142Treem W et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:137-142Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition

INTOLERÂNCIA AOS MONOSSACARÍDEOSINTOLERÂNCIA AOS MONOSSACARÍDEOS

I) Má absorção congênita de glicose-I) Má absorção congênita de glicose-galactosegalactose

O estudo da intolerância dos O estudo da intolerância dos monossacarídeos teve início em 1962 monossacarídeos teve início em 1962 com Lindquist et al, e foi descrita com Lindquist et al, e foi descrita pela 1ª vez por Burke et al.pela 1ª vez por Burke et al.

É uma síndrome diarréica familiar de É uma síndrome diarréica familiar de herança autossômica recessiva, que herança autossômica recessiva, que cursa com diarréia de início precoce.cursa com diarréia de início precoce.

É caracterizada por um defeito primário É caracterizada por um defeito primário de absorção de 2 monossacarídeos, os de absorção de 2 monossacarídeos, os quais são transportados através da quais são transportados através da membrana por um carregador comum tal membrana por um carregador comum tal como o sódio.como o sódio.

O carregador localiza-se no bordo em O carregador localiza-se no bordo em escova do enterócito, possuindo afinidade escova do enterócito, possuindo afinidade e receptores para glicose e galactose. A e receptores para glicose e galactose. A presença de sódio é importante para a presença de sódio é importante para a afinidade da glicose, cujo transporte é afinidade da glicose, cujo transporte é realizado com gasto de energia.realizado com gasto de energia.

Abdullah AMA et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23:561-64Abdullah AMA et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23:561-64

O sódio absorvido dentro da célula é O sódio absorvido dentro da célula é bombeado ativamente para fora da mesma bombeado ativamente para fora da mesma à custa da bomba Na-K-ATPase, através da à custa da bomba Na-K-ATPase, através da membrana basolateral. O monossacarídeo membrana basolateral. O monossacarídeo poderá ser utilizado pela célula ou poderá ser utilizado pela célula ou transportado passivamente para a transportado passivamente para a circulação.circulação.

O gene responsável pelo não funcionamento O gene responsável pelo não funcionamento do transporte de glicose e galactose na do transporte de glicose e galactose na borda em escova dos enterócitos situa-se no borda em escova dos enterócitos situa-se no braço longo do cromossomo 22(22q13.1).braço longo do cromossomo 22(22q13.1).

Evans L et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4:878-86Evans L et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4:878-86


QUADRO CLÍNICO QUADRO CLÍNICO Diarréia que tem início após entre os Diarréia que tem início após entre os

primeiros dias de vida até 2 semanas após o primeiros dias de vida até 2 semanas após o nascimento, caracterizada por fezes nascimento, caracterizada por fezes líquidas, explosivas, distensão abdominal e líquidas, explosivas, distensão abdominal e desidratação grave.desidratação grave.

Vômitos são freqüentes.Vômitos são freqüentes.

Pode ocorrer glicosúria transitória ou Pode ocorrer glicosúria transitória ou permanente.permanente.

BMC Pediatr;2:4,2002 Apr 25BMC Pediatr;2:4,2002 Apr 25Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 43: 880-97, fourth edition


Teste de sobrecarga oral de glicose, Teste de sobrecarga oral de glicose, galactose, lactose (0,5g/kg), com curvas galactose, lactose (0,5g/kg), com curvas achatadas de glicose no sangue, como achatadas de glicose no sangue, como resultado da falta de absorção intestinal resultado da falta de absorção intestinal da glicose e galactose.da glicose e galactose.

Teste de HTeste de H22 no ar expirado. no ar expirado. Fezes com pH ácido e com grande Fezes com pH ácido e com grande

quantidade de substâncias redutoras.quantidade de substâncias redutoras.



Em princípio, visa medidas de suporte, posto Em princípio, visa medidas de suporte, posto que o paciente pode apresentar que o paciente pode apresentar desidratação grave.desidratação grave.

Glicose e galactose devem ser excluídas da Glicose e galactose devem ser excluídas da dieta, nesta fase os HC devem ser dieta, nesta fase os HC devem ser fornecidos por via intravenosa.fornecidos por via intravenosa.

Como a frutose é o único carboidrato Como a frutose é o único carboidrato tolerado sua adição deve ser iniciada tolerado sua adição deve ser iniciada prontamente.prontamente.

Posteriormente, entre 6 e 8mêses de vida, Posteriormente, entre 6 e 8mêses de vida, alimentos amiláceos e pequenas alimentos amiláceos e pequenas quantidades de sacarose podem ser quantidades de sacarose podem ser utilizados de acordo com a tolerância utilizados de acordo com a tolerância demonstrada pelo paciente.demonstrada pelo paciente.

Aqueles pacientes que conseguem sobreviver Aqueles pacientes que conseguem sobreviver além dos 4 anos de idade, tem sido além dos 4 anos de idade, tem sido observada grande aumento da tolerância aos observada grande aumento da tolerância aos monossacarídeos (glicose e galactose).monossacarídeos (glicose e galactose).

Na maioria dos casos, o crescimento e o Na maioria dos casos, o crescimento e o desenvolvimento são normais quando a desenvolvimento são normais quando a glicose e a galactose são retirados da dieta glicose e a galactose são retirados da dieta precocemente.precocemente.

Maffei H et al. Doenças gastroenterológicas em PediatriaMaffei H et al. Doenças gastroenterológicas em Pediatria.1 ed, 1996:157-65.1 ed, 1996:157-65


II) GalactosemiaII) Galactosemia

A galactosemia é uma doença rara do A galactosemia é uma doença rara do metabolismo da galactose. A alteração se metabolismo da galactose. A alteração se encontra em uma das enzimas encontra em uma das enzimas responsáveis pela conversão da responsáveis pela conversão da galactose em glicose e dependendo da galactose em glicose e dependendo da enzima defeituosa, a doença se enzima defeituosa, a doença se manifesta de maneira diferente.manifesta de maneira diferente.

Classificação: Classificação:

Galactosemia tipo 1, 2 e a tipo 3.Galactosemia tipo 1, 2 e a tipo 3.

Smith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 55:1258-74, fourth editionSmith W. Pediatric Gastrointestinal Disease 2004; 55:1258-74, fourth edition

PatogeniaPatogenia

A lactose, que é o principal carboidrato A lactose, que é o principal carboidrato

do leite é um dissacarídeo que contém do leite é um dissacarídeo que contém galactose e glicose. Quando ingerida é galactose e glicose. Quando ingerida é hidrolisada pela lactase intestinal. Em hidrolisada pela lactase intestinal. Em condições normais, a galactose condições normais, a galactose absorvida é convertida em glicose no absorvida é convertida em glicose no fígado.fígado.

A 1ª reação nesta via é a fosforilação A 1ª reação nesta via é a fosforilação da galactose em galactose-1-fosfato da galactose em galactose-1-fosfato pela galactoquinase (especificado por pela galactoquinase (especificado por um gene no cromossomo 17).um gene no cromossomo 17).

Galactose + ATP Galactose + ATP galactoquinasegalactoquinase galactose-1-fosfato. galactose-1-fosfato. A etapa seguinte envolve a conversão da A etapa seguinte envolve a conversão da

gactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato pela gactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato pela GALT (cujo gene reside no cromossomo 9)GALT (cujo gene reside no cromossomo 9)

Galactose-1-fosfato + UDP-glicose Galactose-1-fosfato + UDP-glicose GALTGALT UDP UDP galactose + glicose-1-fosfato.galactose + glicose-1-fosfato.

Os açúcares difosfato de uridina (UDP) Os açúcares difosfato de uridina (UDP) podem sofrer interconversão reversível podem sofrer interconversão reversível através de uma reação catalisada por uma através de uma reação catalisada por uma epimerase (UDP-galactose-4-epimerase).epimerase (UDP-galactose-4-epimerase).

UDP-galactose UDP-glicose.UDP-galactose UDP-glicose.

Mol Genet Metab;86(3):360-71,2005NovMol Genet Metab;86(3):360-71,2005Nov

Biochem Biophys Res Commun;271(2):349-400,2000 MayBiochem Biophys Res Commun;271(2):349-400,2000 May

A) Galactosemia tipo 1A) Galactosemia tipo 1

É a deficiência no metabolismo da É a deficiência no metabolismo da galactose por deficiência da enzima galactose por deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT).(GALT).

A patologia se traduz no defeito genético A patologia se traduz no defeito genético da enzima GALT, o que gera acúmulo de da enzima GALT, o que gera acúmulo de galactose-1-fosfato e galactose tecidual.galactose-1-fosfato e galactose tecidual.

A incidência é de 1: 50.000 na população A incidência é de 1: 50.000 na população branca e a idade alvo é preferencialmente branca e a idade alvo é preferencialmente neonatos.neonatos.

O fator de risco dessa doença é a O fator de risco dessa doença é a presença do gene recessivo para a presença do gene recessivo para a galactosemia nos pais. O gene da GALT galactosemia nos pais. O gene da GALT se encontra no cromossomo 9p13, e a se encontra no cromossomo 9p13, e a probabilidade da criança nascer com a probabilidade da criança nascer com a deficiência é igual tanto para meninos e deficiência é igual tanto para meninos e como para meninas.como para meninas.

Os danos podem se iniciar na fase pré Os danos podem se iniciar na fase pré natal a partir da galactose natal a partir da galactose transplacentária vinda da mãe transplacentária vinda da mãe heterozigota.heterozigota.

Hum Mutat;23(4):396,2004 AprHum Mutat;23(4):396,2004 Apr

J Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 DecJ Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 Dec

As características clínicas da doença As características clínicas da doença podem se apresentar de diversas podem se apresentar de diversas maneiras diferentes e surgem poucos maneiras diferentes e surgem poucos dias a semanas após o nascimento:dias a semanas após o nascimento:

A) As principais manifestações hepáticas A) As principais manifestações hepáticas e gastrointestinais são: irritabilidade, e gastrointestinais são: irritabilidade, letargia, vômitos, dificuldade de letargia, vômitos, dificuldade de alimentação, baixo ganho de peso, alimentação, baixo ganho de peso, hepatoesplenomegalia, ascite, cirrose hepatoesplenomegalia, ascite, cirrose hepática e outras complicações.hepática e outras complicações.

B) A Síndrome de Fanconi: vômitos, B) A Síndrome de Fanconi: vômitos, desidratação, fraqueza e febre desidratação, fraqueza e febre inexplicada, anorexia, constipação, inexplicada, anorexia, constipação, polidipsia, poliuria e distúrbios do polidipsia, poliuria e distúrbios do crescimento.crescimento.

C) Outras manifestações: C) Outras manifestações:

neurológicas: retardo mental (irreversível), neurológicas: retardo mental (irreversível), problemas da fala e coordenação motora.problemas da fala e coordenação motora.

endócrinas: disfunção ovariana com endócrinas: disfunção ovariana com amenorréia 1ª ou 2ª, provável aumento de amenorréia 1ª ou 2ª, provável aumento de risco de câncer ovariano.risco de câncer ovariano.

oculares: catarata, no cristalino a galactose oculares: catarata, no cristalino a galactose é convertida pela aldolase redutase em é convertida pela aldolase redutase em galactitol, um açúcar ao qual o cristalino é galactitol, um açúcar ao qual o cristalino é impermeável, e em conseqüência ocorre impermeável, e em conseqüência ocorre hidratação excessiva, redução do glutation hidratação excessiva, redução do glutation no cristalino e formação de cataratas.no cristalino e formação de cataratas.

infecciosas.infecciosas.

J Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 DecJ Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 DecJ Trop Pediatr;47(6):372-3,2001DecJ Trop Pediatr;47(6):372-3,2001Dec

B) Galactosemia tipo 2B) Galactosemia tipo 2

É a disfunçãoÉ a disfunção do metabolismo da do metabolismo da galactose pela deficiência da atividade galactose pela deficiência da atividade da galactoquinase (galactokinase) da galactoquinase (galactokinase) resultando em danos principalmente resultando em danos principalmente nos olhos.nos olhos.

A incidência é de 1: 40.000 crianças, A incidência é de 1: 40.000 crianças, nas quais desde a infância podem se nas quais desde a infância podem se formar cataratas.formar cataratas.

Presença do gene autossômico Presença do gene autossômico recessivo na família é o principal fator recessivo na família é o principal fator de risco.de risco.


A patogênese é descrita pelo defeito A patogênese é descrita pelo defeito da galactoquinase, o que gera da galactoquinase, o que gera acúmulo de galactose no sangue e nos acúmulo de galactose no sangue e nos tecidos.tecidos.

Características clínicas:Características clínicas:

catarata, anormalidades do sistema catarata, anormalidades do sistema nervoso central: retardo mental, nervoso central: retardo mental, neurofibromatose, deterioração neurofibromatose, deterioração neurológica, epilepsia e pseudotumor neurológica, epilepsia e pseudotumor cerebral.cerebral.

J Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 DecJ Inherit Metab Dis;25(8):629-34,2002 Dec

C) Galactosemia tipo 3C) Galactosemia tipo 3

É a deficiência do metabolismo da É a deficiência do metabolismo da galactose caracterizado pela galactose caracterizado pela deficiência da atividade da uridil deficiência da atividade da uridil difosfo galactose-4-epimerase, difosfo galactose-4-epimerase, resultando em 2 formas da doença, a resultando em 2 formas da doença, a saber: 1- forma inicial; 2- forma saber: 1- forma inicial; 2- forma grave.grave.

A incidência é muito rara, tendo A incidência é muito rara, tendo como fator de risco a presença do como fator de risco a presença do gene autossômico recessivo nos pais.gene autossômico recessivo nos pais.

Hum Mutat;23(4):396,2004 AprHum Mutat;23(4):396,2004 Apr

A patogênese é descrita como o A patogênese é descrita como o defeito genético da uridil difosfo defeito genético da uridil difosfo galactose-4-epimerase, o que gera galactose-4-epimerase, o que gera acúmulo de galactose.acúmulo de galactose.

As duas formas da doença são As duas formas da doença são diferentes. Enquanto que na forma diferentes. Enquanto que na forma inicial os pacientes são inicial os pacientes são assintomáticos (enzima deficiente assintomáticos (enzima deficiente apenas nas células do sangue, sendo apenas nas células do sangue, sendo normal nos outros tecidos), a forma normal nos outros tecidos), a forma grave apresenta pacientes com grave apresenta pacientes com sintomas clínicos idênticos a forma sintomas clínicos idênticos a forma da Galactosemia tipo 1.da Galactosemia tipo 1.

Mol Genet Metab;71(1-2):62-5,2000SepMol Genet Metab;71(1-2):62-5,2000Sep


Galactosemia tipo 1:Galactosemia tipo 1: manifestações clínicas.manifestações clínicas. pesquisa de açúcar redutor na urina.pesquisa de açúcar redutor na urina. ausência ou deficiência de GALT nos ausência ou deficiência de GALT nos

eritrócitos.eritrócitos. no período pré natal – estudos enzimáticos no período pré natal – estudos enzimáticos

em culturas de células obtidas por em culturas de células obtidas por amniocentese ou pela comprovação de amniocentese ou pela comprovação de galactitol no líquido amniótico.galactitol no líquido amniótico.

Galactosemia tipo 2Galactosemia tipo 2

formação de catarata em lactentes e formação de catarata em lactentes e crianças.crianças.

substâncias redutoras diferentes da substâncias redutoras diferentes da glicose na urina.glicose na urina.

deficiência de galactoquinase nos deficiência de galactoquinase nos eritrócitos.eritrócitos.



Dieta isenta de galactose e lactose.Dieta isenta de galactose e lactose. Monitoramento constante do nível de Monitoramento constante do nível de

galactose e seus metabólitos no galactose e seus metabólitos no sangue do paciente, deve ser feito sangue do paciente, deve ser feito para verificação da eficácia da dieta.para verificação da eficácia da dieta.

Monitoramento multidisciplinar.Monitoramento multidisciplinar.


III) Intolerância Hereditária à III) Intolerância Hereditária à Frutose (Deficiência de frutose Frutose (Deficiência de frutose 1-fosfato Aldolase)1-fosfato Aldolase)

É um distúrbio autossômico recessivo, o É um distúrbio autossômico recessivo, o qual é causado por mutações no gene qual é causado por mutações no gene humano Aldolase B, normalmente humano Aldolase B, normalmente expressado no fígado, rins e intestino expressado no fígado, rins e intestino delgado.delgado.

A mutação mais comum que acomete A mutação mais comum que acomete cerca de 53% das IHF dos alelos cerca de 53% das IHF dos alelos identificados ao redor do mundo, e identificados ao redor do mundo, e resulta na substituição de Pro por Ala na resulta na substituição de Pro por Ala na posição 149.posição 149.

Mol Genet Metab;85(3):165-7,2005 JulMol Genet Metab;85(3):165-7,2005 Jul

O gene Aldolase B está localizado no O gene Aldolase B está localizado no braço longo do cromossomo 9(9q22.3).braço longo do cromossomo 9(9q22.3).

A sua incidência é de 1: 20.000 nascidos A sua incidência é de 1: 20.000 nascidos vivosvivos

Esta enzima cataliza a conversão de Esta enzima cataliza a conversão de frutose 1,6 fosfato e frutose 1- fosfato frutose 1,6 fosfato e frutose 1- fosfato para triose fosfato.para triose fosfato.

O defeito genético induz o acúmulo de O defeito genético induz o acúmulo de frutose 1-fosfato (F-1-P), redução do frutose 1-fosfato (F-1-P), redução do fosfato intracelular e disponibilidade de fosfato intracelular e disponibilidade de ATP, resultando direto do seqüestro do ATP, resultando direto do seqüestro do fosfato como F-1-P.fosfato como F-1-P.

Mol Genet Metab;85(3):165-7,2005 JulMol Genet Metab;85(3):165-7,2005 Jul

J Mol Biol;347(1):135-44,2005 MarJ Mol Biol;347(1):135-44,2005 Mar

Os altos níveis de F-1-P encontrados Os altos níveis de F-1-P encontrados nos pacientes com deficiência de nos pacientes com deficiência de Aldolase inibem tanto a Aldolase inibem tanto a gliconeogênese como a gliconeogênese como a glicogenólise, contribuindo para a glicogenólise, contribuindo para a hipoglicemia.hipoglicemia.

O início da doença ocorre quando O início da doença ocorre quando alimentos contendo sacarose/frutose alimentos contendo sacarose/frutose são introduzidos na dieta.são introduzidos na dieta.

Aguda: Aguda: lactentes desenvolvem lactentes desenvolvem irritabilidade, cólicas, vômitos, irritabilidade, cólicas, vômitos, letargia, convulsões e coma.letargia, convulsões e coma.

Crônica: Crônica: icterícia, edema, vômitos, diarréia, icterícia, edema, vômitos, diarréia,

diminuição do apetite, hipodesenvolvimento, diminuição do apetite, hipodesenvolvimento, sepse, coagulopatia e hepatomegalia.sepse, coagulopatia e hepatomegalia.

Os achados laboratoriais, que são reversíveis Os achados laboratoriais, que são reversíveis com uma rigorosa exclusão da frutose da dieta, com uma rigorosa exclusão da frutose da dieta, incluem: hipoglicemia, hipofosfatemia, aumento incluem: hipoglicemia, hipofosfatemia, aumento das aminotransferases séricas, das aminotransferases séricas, hiperbilirrubinemia, hiperuricemia, aumento da hiperbilirrubinemia, hiperuricemia, aumento da excreção de uratos, acidose hiperclorêmica, excreção de uratos, acidose hiperclorêmica, hiperlactatemia, hipopotassemia, hiperlactatemia, hipopotassemia, hipermagnesemia, anemia e trombocitopenia.hipermagnesemia, anemia e trombocitopenia.

J Inherit Metab Dis;25(7):571-5,2002 NovJ Inherit Metab Dis;25(7):571-5,2002 NovArch Biochem Biophys;408(2):295-304,2002 DecArch Biochem Biophys;408(2):295-304,2002 Dec


Requer a obtenção de uma história nutricional Requer a obtenção de uma história nutricional detalhada, correlacionando o início dos detalhada, correlacionando o início dos sintomas com a ingestão de alimentos sintomas com a ingestão de alimentos contendo frutose.contendo frutose.

Presença de substâncias redutoras na urina.Presença de substâncias redutoras na urina. Medida direta da frutose 1- P- aldolase no Medida direta da frutose 1- P- aldolase no

tecido hepático.tecido hepático. A histologia revela presença de esteatose A histologia revela presença de esteatose

associada a fibrose portal não inflamatória e associada a fibrose portal não inflamatória e acentuada formação pseudoacinar que acentuada formação pseudoacinar que ocasiona a ruptura dos cordões de hepatócitos. ocasiona a ruptura dos cordões de hepatócitos.

Presença de cilindros biliares e fibrose Presença de cilindros biliares e fibrose portal e lobular. Pode desenvolver portal e lobular. Pode desenvolver cirrose.cirrose.

Aversão a alimentos doces é Aversão a alimentos doces é freqüente.freqüente.


TratamentoTratamento Consiste em eliminar todas as fontes Consiste em eliminar todas as fontes

de frutose da dieta, inclusive a de frutose da dieta, inclusive a sacarose e o sorbitol.sacarose e o sorbitol.

Lentze MJ et al Am J Clin Nutr 1995;61:946-51Lentze MJ et al Am J Clin Nutr 1995;61:946-51

ConclusãoConclusão

A intolerância aos carboidratos é um A intolerância aos carboidratos é um problema cada vez mais freqüente e problema cada vez mais freqüente e merece atenção especial dos merece atenção especial dos gastroenterologistas pediátricos, pediatras gastroenterologistas pediátricos, pediatras e demais especialidades médicas, visando e demais especialidades médicas, visando o diagnóstico e tratamento correto e o diagnóstico e tratamento correto e precoce, minimizando, assim, as precoce, minimizando, assim, as conseqüências da exposição conseqüências da exposição desnecessária aos mesmos.desnecessária aos mesmos.


intolerância congênita aos carboidratos lanna beatrice t. maluf, m.d.* & ulysses fagundes...

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