interaÇÕes medicamentosas

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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Este material é parte integrante da disciplina “Interações Medicamentosas”

oferecido pela UNINOVE. O acesso às atividades, as leituras interativas, os

exercícios, chats, fóruns de discussão e a comunicação com o professor devem ser

feitos diretamente no ambiente de aprendizagem online.

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Sumário

AULA 01 • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS..................5 Definição: ....................................................................................................................................6 Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá resultar em:............6

Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas: ..........................................................7 Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas: ....................................................7

AULA 02 • O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA IDENTIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ......................................................................................................................8 AULA 03 • CLASSIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ........................................11 Interações Farmacêuticas .........................................................................................................11 Interações Farmacocinéticas.....................................................................................................12 Indução enzimática....................................................................................................................13 Inibição enzimática ....................................................................................................................14 Interações Farmacodinâmicas...................................................................................................14 Previsibilidade de Interações.....................................................................................................14

AULA 04 • AS PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA ..........................................15 Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina)...................................................................15 Varfarina + Fenilbutazona..........................................................................................................16 Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina.....................................................................................16 Dissulfiram + Metronidazol ........................................................................................................17 Tetraciclinas + Cálcio ................................................................................................................17 Probenecida + Penicilina ...........................................................................................................18

AULA 05 • POLIMORFISMO E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ...........................................19 Interações relacionadas com o sistema do citocromo P 450 (CYP450)....................................19 O que é o CYP450? ..................................................................................................................19 Isoformas do CYP .....................................................................................................................20

AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO.........................................................................22 Classificações ...........................................................................................................................22 Interações na absorção .............................................................................................................23 Interações na eliminação de fármacos ......................................................................................24

AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTIINFLAMATÓRIOS .............................................................26 Interações com antiinflamatórios nãoesteróides......................................................................26 Interações com fármacos antihipertensivos..............................................................................26 AINEs + Lítio .............................................................................................................................27 Interações com antimicrobianos ................................................................................................27 Interações com antiinflamatórios esteróides (AIEs) ..................................................................28 AIEs e coagulação.................................................................................................................29 AIEs + estrogênio ..................................................................................................................29

AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS ..................................................................31 Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa ....................................31 Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica...................................32 Sulfametoxazol + Trimetropim ...............................................................................................32

Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida ...................................................................................33 Interação medicamentosa com contraceptivos orais .................................................................33 Algumas interações relatadas com antibióticos e outras classes terapêuticas...........................34 Antiácidos..............................................................................................................................34 Anticoagulantes .....................................................................................................................34 Bloqueadores de Canais de Cálcio........................................................................................34

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Bloqueadores BetaAdrenérgicos ..........................................................................................34 Glicosídios Digitálicos............................................................................................................35

AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTIRETROVIRAIS ..................................................................36 AULA 10 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOSQUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) ............................................................................................................................................38 Fármacos que atuam no SNC ...................................................................................................38 Interações medicamentosas......................................................................................................41 Considerações Finais ................................................................................................................43

AULA 11 • INTERAÇÕES COM ANTIHIPERTENSIVOS..............................................................44 AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES.................................................................47 Considerações Gerais ...............................................................................................................47 Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações documentadas ...................47 Interações de anticoagulantes com alimentos ...........................................................................48 Fitoterápicos e efeitos na coagulação........................................................................................48 Interação de vitamina K com anticoagulante oral.......................................................................49 Analisando o risco de hemorragias........................................................................................49

AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS......................................................................50 Introdução .................................................................................................................................50 Interações medicamentosas documentadas..............................................................................52 Principais antidiabéticos na prática clínica.............................................................................52

AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS...................................................................55 Hormônios esteróides................................................................................................................55 Classes principais de contraceptivos.........................................................................................55 Mecanismo de ação ..................................................................................................................56 Interações medicamentosas......................................................................................................56 Propriedades que promovem a interação com fármacos...........................................................58 Interações documentadas e previsibilidade ...............................................................................58

AULA 15 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOS UTILIZADOS PARA DISTÚRBIOS DA TIREÓIDE .59 Interações Medicamentosas......................................................................................................59 Interações Medicamentosas......................................................................................................61

AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS ......................................................62 Considerações gerais................................................................................................................62 Analisando as interações medicamentosas em idosos..............................................................64

AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS..................................................65 Introdução .................................................................................................................................65

AULA 18 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM GESTANTES...............................................68 Introdução .................................................................................................................................68 Medicamentos mais utilizados por gestantes.............................................................................68 Fármacos teratogênicos ............................................................................................................70

AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA (UTI)..72 Introdução .................................................................................................................................72 Principais interações medicamentosas em UTI .........................................................................72

AULA 20 • CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS..................73 Perspectivas clínicas .................................................................................................................73 Perspectivas toxicológicas.........................................................................................................74 Perspectivas de mercado ..........................................................................................................75

BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................77

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Nesta aula será abordada a definição de interações medicamentosas e também serão apresentas situações que devem ser consideradas na administração de um fármaco, colaborando na ocorrência de interação, podendo ser caracterizada como vantajosa e/ou desvantajosa. Além

disso, veremos uma relação de vantagens e desvantagens na ocorrência de tais interações

AULA 01 • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Um bom acompanhamento do paciente não se baseia apenas no diagnóstico correto, mas

também na terapêutica adequada. Todavia, isso não é suficiente, quando analisamos o corpo

humano como um sistema complexo, formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente

sofrerão reações com os fármacos ingeridos.

Dessa maneira, é natural supor que a utilização de fármacos com propósitos terapêuticos

ou não, considerando mais de uma substância, resultará na atuação concomitante entre os

compostos.

Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com

pequeno potencial lesivo para os pacientes. Porém, há interações com efeitos colaterais graves

que podem levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações

e da identificação precoce dos pacientes em risco (Oga e Basile, 1994).

O conceito de interação medicamentosa não é recente, pois termos como antídoto,

potencialização, adição, somação e antagonismo eram empregados para justificar interações

entre fármacos, mesmo quando utilizados de maneira empírica.

Potencialização É o termo reservado para casos em que, na associação de dois

ou mais fármacos, o efeito final é maior do que a soma algébrica dos efeitos desses

agentes; por exemplo: a ingestão de bebida alcoólica durante a vigência da ação

de um barbitúrico ou de um ansiolítico pode causar depressão do sistema nervoso

central maior do que a esperada (Storpirtis et al., 2008).

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Definição:

May (1997) e Tatro (1996) definem interações medicamentosas como a modulação da

atividade farmacológica de um determinado medicamento pela administração prévia ou

concomitante de outro medicamento.

Devido às informações acerca das combinações proteicas que se processam no plasma,

assim como o conhecimento da enzimologia metabólica, o estudo das interações medicamentosas

passou a ter respaldo científico, cada vez com maior importância prática.

Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá

resultar em:

Aumento de efeitos de um dos fármacos, aparecimento de efeitos novos (diferente dos

observados com quaisquer dos fármacos utilizados isoladamente), inibição dos efeitos de um

fármaco por outro, ou poderá não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética

e do metabolismo de um ou ambos os fármacos terem sido substancialmente alterados (Kawano

et al., 2006).

Os fatores ligados à administração medicamentosa também devem ser considerados:

seqüência de administração, via de administração, tempo de administração, duração do

tratamento, dose dos medicamentos e forma farmacêutica.

Adição É o fenômeno decorrente da associação de dois fármacos que promovem

efeitos semelhantes por mecanismos de ação também semelhantes; como exemplo

a associação de analgésicos inibidores da ciclooxigenase (Storpirtis et al., 2008).

Somação É aquela em que dois fármacos atuam promovendo mesmo efeito,

porém por mecanismos diferentes; por exemplo: codeína e ácido acetilsalicílico

(administrados simultaneamente) apresentam propriedade analgésica, todavia por

mecanismos de ação diferentes.

O antagonismo é observado entre fármacos de ações contrárias, sendo o

fenômeno oposto ao de potencialização; como exemplo: ansiolíticos são fármacos

que produzem efeitos opostos às anfetaminas no sistema nervoso central.

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Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas:

• Aumento de eficácia terapêutica.

• Redução de efeitos tóxicos.

• Obtenção de maior duração de efeito (pelo impedimento de excreção do fármaco).

• Impedimento ou retardo de surgimento de resistência bacteriana (esquema tríplice de

antituberculosos).

• Impedimento ou retardo de emergência de células malignas.

• Aumento de adesão ao tratamento por facilitação do esquema terapêutico.

Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas:

• Soma de efeitos indesejáveis quando os fármacos associados têm o mesmo perfil

toxicológico.

• Interferência na fase farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica, reduzindo ou

aumentando a resposta farmacológica.

• Alteração da terapêutica, levando a não aderência ao tratamento.

• Aumento nas recidivas das patologias e piora do quadro clínico.

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Esta aula trata sobre o papel do farmacêutico na identificação de interações medicamentosas, a partir da prática da Atenção Farmacêutica; conceitualmente definida neste

tópico. Durante a identificação e a orientação das e sobre as interações medicamentosas, veremos algumas abordagens aplicadas ao paciente.

AULA 02 • O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA IDENTIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O farmacêutico é o profissional mais adequado para assumir nos serviços de saúde as

questões relacionadas aos medicamentos, por inúmeras razões:

Para a prática e a possibilidade de identificação de interações medicamentosas, diante da

análise de prescrições medicamentosas, tornase importante o desenvolvimento da Atenção

Farmacêutica. De acordo com a Organização Panamericana de Saúde (OPAS), a Atenção

Farmacêutica é definida da seguinte forma:

Ele tem formação especializada em fármacos, é o profissional mais acessível à

população, relacionase direta e continuamente com um elevado número de

pessoas, é muito procurado para dar aconselhamento, pode ser facilmente ouvido

e compreendido nas instruções que transmite, além de ser o último profissional em

contato com o paciente antes que ele decida por iniciar ou não um tratamento

(Witzel, 2002 citado por Storpirtis et al., 2008).

Um modelo de prática farmacêutica, desenvolvida no contexto da Assistência

Farmacêutica. Compreende atitudes, valores éticos, comportamentos, habilidades,

compromissos e coresponsabilidades na prevenção de doenças, promoção e

recuperação da saúde, de forma integrada à equipe de saúde. É a interação direta

do farmacêutico com o usuário, visando uma farmacoterapia racional e a obtenção

de resultados definidos e mensuráveis, voltados para a melhoria da qualidade de

vida. Essa interação também deve envolver as concepções dos seus sujeitos,

respeitadas as suas especificidades biopsicosociais, sob a ótica da integralidade

das ações de saúde.

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Neste contexto, a farmácia tornase um serviço de saúde, no qual o farmacêutico

desempenha as seguintes atividades:

• Prepara e dispensa medicamentos.

• Estabelece o perfil medicamentoso dos pacientes.

• Mantém fichas farmacoterapêuticas.

• Controla possíveis erros de dosagem e reações adversas a medicamentos, riscos de

interações medicamentosas e contraindicações.

• Controla o cumprimento dos tratamentos.

• Distribui informação a médicos e pacientes.

• Controla e orienta na automedicação (Adaptado de recomendações da Organização

Mundial de Saúde).

Dentro dessas funções desempenhadas pelo farmacêutico, há execução da anamnese

farmacológica, em que o farmacêutico estabelece uma relação para orientação medicamentosa

junto ao paciente, com algumas perguntas sugeridas e relacionadas a seguir:

• Quais efeitos ruins o médico disse para cuidar?

• O que você deve fazer se tiver um efeito colateral?

• Que efeitos bons você pode esperar?

• Como você pode saber se o medicamento está fazendo efeito?

• O que você deve fazer se o medicamento não estiver fazendo efeito?

• Que cuidados você deve ter quando estiver tomando o medicamento?

No estabelecimento prático da relação farmacêuticopaciente, com o propósito de garantir

a adesão ao tratamento, alguns aspectos operacionais devem ser considerados no

aconselhamento ao paciente como:

• Favorecer um relacionamento agradável e tranquilo.

• Verificar o que o paciente já sabe a respeito.

• Usar linguagem acessível ao paciente.

• Evitar relacionamento impessoal.

• Estabelecer o diálogo: ouvir o que o paciente quer dizer, o que não quer dizer, ou não

consegue dizer.

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• Não agir com superioridade.

• Não demonstrar sentimento de piedade, nem envolverse emocionalmente.

• Evitar orientações demasiadamente simplistas ou demasiadamente rebuscadas ou

científicas.

• Controlar o tempo da entrevista, mas sem apressar o paciente.

• Enfatizar os pontos principais.

Desse modo, pelo contato no decorrer de um acompanhamento farmacoterapêutico, por

meio da Atenção Farmacêutica, baseada na relação farmacêuticopaciente, com a realização da

anamnese farmacológica, o profissional pode obter informações que possibilitem suspeitar de

interações medicamentosas e assim garantir a adesão ao tratamento.

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Nesta aula serão apresentadas as classificações das interações medicamentosas, a saber: farmacêuticas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Nosso foco será em farmacocinética,

destacando todas as etapas desse processo, especialmente os conceitos de indução e inibição enzimática. Além disso, esta aula tratará sobre a classificação de previsibilidade das interações

medicamentosas.

AULA 03 • CLASSIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As interações medicamentosas são classificadas em: farmacêuticas (ou físicoquímicas),

farmacocinéticas e farmacodinâmicas. No quadro a seguir, segue cada definição, e adiante

veremos com mais detalhes sobre cada uma.

• Farmacêuticas: Quando um fármaco é físico ou quimicamente incompatível com outro.

• Farmacocinéticas: Quando um fármaco interfere na absorção, distribuição,

biotransformação ou na excreção de outro fármaco.

• Farmacodinâmicas: Quando um fármaco modifica a atividade de um segundo fármaco,

atuando em diferente ou igual local de ação.

Interações Farmacêuticas

As interações farmacêuticas são interações físicoquímicas de um fármaco com uma

solução de infusão intravenosa ou de dois fármacos na mesma solução, resultando em perda da

atividade do fármaco envolvido.

As interações consideradas farmacêuticas podem ser evitadas se alguns princípios forem

seguidos, como:

• Administrar fármacos intravenosos na forma de injeção de bolo, ou por meio de bureta de

infusão.

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• Não acrescentar fármacos a soluções de infusão, a não ser glicose ou solução salina.

Mesmo nessas soluções, alguns fármacos são instáveis, enquanto outros são

fotossensíveis e devem ser protegidos da luz para evitar a rápida perda de sua atividade.

• Evitar misturar fármacos na mesma solução de infusão, a não ser que a mistura seja

comprovadamente segura.

• Ler as instruções do fabricante e as advertências específicas, verificando se o fármaco é

apropriado para administração intravenosa.

• Misturar o fármaco por completo na solução de infusão e verificar, posteriormente,

durante a infusão se ocorreu alteração visível (turvação, precipitação ou mudança de

cor). Todavia, a ausência dessas alterações não garante a ausência de uma interação.

• Preparar soluções apenas quando elas forem necessárias.

• Escrever claramente, no rótulo de todas as garrafas de infusão, o nome e a dose do

fármaco adicionado e as horas de início e término de infusão.

• Utilizar dois locais separados para infusão, se houver necessidade de infusão simultânea

de dois fármacos; a não ser que tenha a definição e a certeza de que não haverá

interação (GrahameSmith e Aronson, 2002).

Diante dessa relação de princípios na infusão intravenosa, percebemos a importância do

profissional farmacêutico, que deve ser consultado se houver qualquer dúvida.

Interações Farmacocinéticas

Fatores que contribuem com interações medicamentosas na farmacocinética:

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Absorção

• Interações físicoquímicas no trato digestório. • Motilidade gastrointestinal • Flora bacteriana. • Função da mucosa.

Distribuição • Fluxo sanguíneo. • Ligação tecidual. • Ligação às proteínas plasmáticas.

Metabolismo • Indução enzimática. • Inibição enzimática.

Excreção • Filtração glomerular. • Reabsorção tubular. • Secreção tubular.

(Adaptado de: Greghi, 2002.)

Um exemplo clássico de interação físicoquímica na absorção é a quelação do cálcio,

magnésio e sais de ferro ocasionada pelas tetraciclinas.

Na absorção, a redução da motilidade gastrointestinal diminui a taxa de absorção de

fármacos, porém não afeta a extensão de sua absorção.

Na distribuição, o deslocamento de um fármaco por outro, de seus sítios de ligação às

proteínas plasmáticas, provoca um aumento na concentração circulante do fármaco nãoligado,

com consequente potencial de efeito aumentado do fármaco deslocado (GrahameSmith e

Aronson, 2002).

Na atualidade, considerando os conceitos de interações medicamentosas na

farmacocinética, há um foco na biotransformação (conforme será abordado na aula 5),

especialmente nas definições de: indução e inibição enzimática (resumidamente colocadas a

seguir).

Indução enzimática

• Aumenta a velocidade de biotransformação hepática do fármaco.

• Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos.

• Aumenta a depuração hepática.

• Diminui a meiavida sérica do fármaco.

• Diminui as concentrações séricas do fármaco.

• Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

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Inibição enzimática

• Diminui a velocidade de biotransformação hepática do fármaco.

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos.

• Diminui a depuração total.

• Aumenta a meiavida do fármaco.

• Aumenta as concentrações séricas do fármaco.

Por fim, na excreção, destacase a competição pela secreção tubular renal, constituindo

um importante mecanismo nas interações que alteram a excreção, como exemplo: o fármaco

probenecida inibe a secreção tubular da penicilina, aumentando a sua concentração sanguínea e

prolongando seus efeitos terapêuticos (considerada uma interação benéfica).

Interações Farmacodinâmicas

As interações farmacodinâmicas são as que ocorrem entre dois ou mais fármacos, por

meio de seus próprios mecanismos de ação, ou competindo junto aos receptores específicos ou

independentemente de receptores (Oga, 2003 citado por Storpirtis et al., 2008).

Previsibilidade de Interações

Como forma de divulgar as interações existentes e conhecidas, podese adotar uma sigla

para designar a previsibilidade, conforme segue no quadro a seguir:

Interações medicamentosas com a classificação de previsibilidade

AP: Altamente previsível. Ocorre interação em quase todos os pacientes aos

quais se administra a combinação de fármacos que interagem.

P: Previsível. Ocorre interação na maioria dos pacientes que recebe a

combinação.

NP: Não previsível. A interação só é observada em alguns pacientes aos quais se

administra a combinação.

NE: Não estabelecida. Dispõese de dados insuficientes para avaliar a

previsibilidade.

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Nesta aula serão destacadas as interações medicamentosas ditas clássicas que ocorrem na farmacocinética, por serem tratadas como importantes e pouco conhecidas pelo profissional

farmacêutico. Entre elas há algumas vantajosas e outras desvantajosas. Aquelas que também são chamadas de associações medicamentosas, e essas merecem um alerta na prática da orientação

medicamentosa.

AULA 04 • AS PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA

A seguir veremos algumas das principais interações ou associações medicamentosas. Consideramse associações medicamentosas, quando há um propósito benéfico, sob o ponto de

vista farmacoterapêutico. Daí a associação entre fármacos. Aqui serão abordados alguns

exemplos de interações vantajosas e desvantajosas.

Associações ou interações medicamentosas clássicas:

• IMAO + Tirosina / Tiramina.

• Varfarina + Fenilbutazona.

• Estrogênio + Ampicilina / Rifampicina.

• Dissulfiram + Metronidazol.

• Tetraciclinas + Cálcio.

• Probenecida + Penicilina.

Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina)

Os fármacos inibidores da enzima monoaminoxidase (IMAOs) são fármacos

antidepressivos classificados em: irreversíveis e nãoseletivos na inibição da MAO, e seletivos e

reversíveis, na inibição da MAOA; uma vez que há duas enzimas, MAOA e MAOB, e a segunda

mencionada está relacionada com processos neurodegenerativos (e não há relação com quadros

depressivos).

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Na interação de IMAOs (especialmente os inibidores irreversíveis) com alimentos que

contêm tiramina, como queijos, vinho, arenque e patê de fígado, ocorre um aumento da pressão

arterial, devido ao aumento de noradrenalina, pois, esse aminoácido (tiramina) apresenta estrutura

análoga ao aminoácido tirosina (precursor de noradrenalina e dopamina).

Por essa razão, será sintetizada mais noradrenalina; somando a isso, temse o efeito dos

IMAOs que impedem a degradação dessa monoamina (noradrenalina), ocasionando aumento

desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, aumento de seus efeitos, como

a vasoconstrição e aumento da frequência e força de contração da musculatura cardíaca.

Desse modo, esse tipo de interação é considerada desvantajosa, valendo a participação

do farmacêutico na orientação medicamentosa.

Varfarina + Fenilbutazona

Essa interação medicamentosa acontece na distribuição, na qual o fármaco fenilbutazona

(antiinflamatório nãoesteróide) irá competir com o fármaco varfarina (anticoagulante) no mesmo

sítio de ligação à proteína plasmática. Nessa competição, fenilbutazona apresenta maior afinidade

com proteínas plasmáticas e deslocará uma porcentagem de moléculas do fármaco varfarina.

Com o aumento de fração livre do fármaco varfarina, haverá o risco de hemorragia, devido

ao aumento de seu efeito terapêutico. Por ser um anticoagulante, esse efeito aumentado expõe o

paciente ao risco de hemorragias.

Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina

Essa interação pode resultar em risco de gravidez por dois mecanismos distintos:

• Metabolismo passível de ser induzido.

• Circulação ênterohepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora

intestinal.

Com relação ao primeiro mecanismo de interação já citado, temse a participação do

antibiótico rifampicina, atuando como indutor enzimático e diminuindo assim a eficácia terapêutica

do estrogênio.

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Já o segundo mecanismo de interação ocorre pela participação do antibiótico ampicilina e

também de outros fármacos do grupo das penicilinas (como a amoxicilina), que impedem o

processo de hidrólise realizado por bactérias no intestino.

Esse processo é importante porque proporciona reabsorção intestinal do estrogênio. Com

a inibição desse processo, o estrogênio sofrerá uma diminuição na circulação ênterohepática e

mais rápida excreção.

Dissulfiram + Metronidazol

O fármaco dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase, responsável pela catálise

de acetaldeído (metabólito intermediário do etanol) em acetato. Dessa maneira, promove um

acúmulo de acetaldeído e consequentes reações indesejáveis aos pacientes dependentes de

etanol (álcool) como: irritabilidade, calor, rubor facial, sudorese, entre outros.

Esse tratamento é utilizado para que o paciente associe a ingestão de bebidas alcoólicas

com os efeitos provocados pelo medicamento.

Somado a esse efeito, temse o fármaco metronidazol que é um fármaco antimicrobiano

com propriedade inibidora enzimática. Diante dessa propriedade, o efeito do fármaco dissulfiram

será aumentado, podendo ocasionar as denominadas reações acetaldeídicas, que causam

delírios e alucinações, além dos efeitos citados anteriormente.

Portanto, essa não é uma interação vantajosa, especialmente se os fármacos forem

administrados simultaneamente com bebidas alcoólicas.

Tetraciclinas + Cálcio

Tratase de uma interação bem conhecida, que ocorre também com sais de magnésio.

Nessa interação será formado um complexo químico precipitável, também chamado de quelato, o

qual não será absorvido. Assim, haverá uma diminuição da eficácia terapêutica antimicrobiana

(pois, as tetraciclinas são antibióticos).

Esse é um exemplo que ilustra orientações inadequadas que ocorrem no cotidiano sobre

como administrar antibióticos. Já que muitos profissionais advertem um paciente falando que

todos os antibióticos devem ser administrados com leite; e a interação do leite (pois, o leite

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contém cálcio) com as tetraciclinas está aqui relatada para confirmar que este fato não é

verdadeiro.

Probenecida + Penicilina

É uma interação medicamentosa vantajosa, pois o fármaco probenecida impede a

excreção renal do antibiótico penicilina, devido à inibição da secreção tubular desse fármaco,

resultando em aumento do tempo de meiavida do antibiótico.

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Na atualidade, os fatores genéticos são vistos como forma de justificar diferenças na metabolização de fármacos, especialmente no sistema do citocromo P450. Nesta aula serão

apresentadas as isoenzimas mais relacionadas com a biotransformação de fármacos, bem como as possibilidades de interações medicamentosas.

AULA 05 • POLIMORFISMO E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações relacionadas com o sistema do citocromo P 450 (CYP450)

A constatação de que a variabilidade na biotransformação de fármacos é, em partes,

geneticamente determinada permite um melhor entendimento sobre as isoenzimas do citocromo

P450.

Podese considerar a existência de diferentes grupos de indivíduos quanto ao perfil

metabólico para uma determinada enzima do sistema CYP450:

Vamos relembrar, sob o ponto de vista bioquímico, o que é o CYP450.

O que é o CYP450?

O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo

humano. Ele está presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômica) dos

hepatócitos, mas também é encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins.

O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme (ou grupo ferroporfirina) e pertence

ao grupo das monooxigenases, que são enzimas que catalisam reações na qual um átomo de

Os metabolizadores lentos, que possuem características autossômicas recessivas;

os metabolizadores rápidos, que têm atividade enzimática normal ou aumentada,

possuindo características autossômicas dominantes (Coutts,1994; Hara e

Rocha,1998 citados por Audi e Pussi, 2000), e ainda, um subgrupo de

metabolizadores ultrarrápidos para CYP2D6.

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oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é

reduzido a H2O.

As monooxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois

átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos

de oxigênio e o cosubstrato (no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água

(Lehninger, 1986).

Isoformas do CYP

O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima,

catalisando o mesmo tipo de reação (neste caso de oxidação) apresentando afinidade por

substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos.

Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de

sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Esses

últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também

substratos das mesmas.

As enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos em humanos pertencem às

famílias 1, 2, 3 e 4 (Nelson et al., 1996 citado por Greghi, 2002).

Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e

CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes,

responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a

seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e

CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002).

Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as

convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando

a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de

aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília

(55% de aminoácidos idênticos) e um outro número representando o gene na

subfamília, por exemplo: CYP1A2.

21


Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz & Granneman, 1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por

meio da ação das várias isoformas do CYP.

O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número

de enzimas é importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas

envolvendo a biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002).

A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e

CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2,

CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reações de

oxidação dos fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas sete enzimas

principais.

22


Inúmeros alimentos interferem na ação farmacológica dos fármacos, todavia, fármacos também podem interferir no efeito dos alimentos. Nesta aula, serão apresentadas as

classificações das interações fármacoalimento, bem como os alimentos que interferem na absorção e na eliminação de fármacos, com a menção de alguns exemplos e manifestações

clínicas decorrentes.

AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO

Classificações

As interações entre nutrientes e fármacos podem alterar a disponibilidade, a ação ou a

toxicidade de uma dessas substâncias ou de ambas. Elas podem ser físicoquímicas, fisiológicas

e patofisiológicas (Roe, 1985; Roe, 1993 citados por Moura, 2002).

A natureza das diferentes interações pode apresentar as seguintes situações (Truswell,

1975 citado por Moura, 2002):

• Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos.

• Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de algumas

substâncias.

• Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes.

• O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, diminuindo

ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico.

Interações físicoquímicas são caracterizadas por complexações entre

componentes alimentares e os fármacos.

As fisiológicas incluem as modificações induzidas por medicamentos no apetite,

digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e clearance renal.

As patofisiológicas ocorrem quando os fármacos prejudicam a absorção e/ou

inibição do processo metabólico de nutrientes.

(Toothaker & Welling, 1980; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002.)

23


• Fármacos podem afetar o estado nutricional.

Assim, é possível notar que, geralmente, os nutrientes interferem na ação dos fármacos,

porém, eles também podem interferir na ação dos nutrientes, mais especificamente na absorção,

da seguinte forma:

• Adsorção de nutrientes por resinas.

• Alterações na motilidade gástrica.

• Má digestão induzida por fármacos.

Interações na absorção

A administração de medicamentos com as refeições é feita por três razões fundamentais:

Pela possibilidade de aumento da sua absorção; pela redução do efeito irritante de alguns

fármacos sobre a mucosa gastrintestinal; e pelo uso auxiliar no cumprimento da terapia,

associando sua ingestão com uma atividade relativamente fixa, como as principais refeições (Gai,

1992; Kirk, 1995 citados por Moura, 2002).

Esses motivos, entretanto, são insuficientes para justificar esse procedimento de forma

generalizada, pois a ingestão de alimentos poderá afetar a biodisponibilidade do fármaco por meio

de interações físicoquímicas ou químicas (Gai, 1992; Roe, 1994; Thomas, 1995 citados por

Moura, 2002).

Sendo afetada a biodisponibilidade, por modificação dos processos farmacocinéticos,

ocorrerá alteração da farmacodinâmica e da terapêutica (Thomas, 1995 citado por Moura, 2002).

Assim, é de fundamental importância conhecer as substâncias ativas cuja velocidade de

absorção e/ou quantidade são alteradas, bem como aquelas que não são afetadas pela presença

de nutrientes (Toothaker & Welling, 1980 citados por Moura, 2002).

Estudos aprofundados com humanos sobre esses mecanismos têm sido realizados com a

finalidade de demonstrar mais precisamente os efeitos dos nutrientes sobre a biodisponibilidade

dos fármacos (Radulovic et al., 1995; Lavelle et al., 1996 citados por Moura, 2002).

De acordo com a maioria das pesquisas realizadas, os nutrientes diminuem a velocidade

de absorção dos fármacos, provavelmente por retardarem o esvaziamento gástrico (Souich et al., 1992 citado por Moura, 2002).

24


O retardo na absorção de certos fármacos, quando ingeridos com alimentos, nem sempre

indica redução da quantidade absorvida. Mas, provavelmente, poderá ser necessário um período

maior para alcançar sua concentração sanguínea máxima, interferindo na latência do efeito.

Entretanto, substâncias que se complexam com nutrientes estão frequentemente indisponíveis

para absorção (Gai, 1992 citado por Moura, 2002).

Interações na eliminação de fármacos

A tabela a seguir demonstra algumas das principais interações que ocorrem no processo

de biotransformação. Na sequência, o primeiro quadro e o segundo (de modo vertical) sinalizam a

soma de fármaco e nutriente, respectivamente. No último quadro, seguindo a ordem vertical, está

o relato da consequência (da interação fármacoalimento).

Há inúmeras interações fármacoalimento, porém, seguem alguns exemplos clássicos.

Além da biotransformação, o sistema renal que constitui um dos principais sistemas de

excreção de fármacos é considerado importante no processo de interação. O pH urinário sofre

variações conforme a natureza ácida ou alcalina dos alimentos ou de seus metabólitos. Assim,

dietas ricas em vegetais, leite e derivados elevam o pH urinário, acarretando um aumento na

reabsorção de fármacos básicos, como, por exemplo, as anfetaminas. No entanto, com fármacos

de caráter ácido, como barbitúricos, verificase elevação da excreção. Por outro lado, ovos, carnes

25


e pães acidificam a urina, tendo como consequência o aumento da excreção renal de anfetaminas

e outros fármacos básicos (Trovato et al., 1991; Basile, 1994 citados por Moura, 2002).

Outros exemplos de manifestações clínicas decorrentes das interações:

• colestiramina + folato, vitamina B12 = anemia.

• colchicina,etanol + lipídios = esteatorreia.

• fenobarbital,difenilidantoína + vitamina D = osteomalacia.

• isoniazida + vitamina B6 = neuropatia periférica.

• diuréticos (tiazídicos) + potássio, sódio = fraqueza muscular,confusão mental, hipotensão.

• hidróxido de alumínio + fosfato = hipofosfatemia.

• oxalatos, fitatos + cálcio = tetania.

• tetraciclinas + cálcio = pigmentação castanha nos dentes.

26


Os fármacos antiinflamatórios são amplamente utilizados e o agravante referese à automedicação, contribuindo com a exacerbação de efeitos colaterais e interações medicamentosas desvantajosas. Nesta aula serão abordadas algumas interações

medicamentosas descritas na literatura com fármacos antiinflamatórios nãoesteróides e esteróides.

AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTIINFLAMATÓRIOS

Interações com antiinflamatórios nãoesteróides

Os antiinflamatórios nãoesteróides (AINEs) inibem a síntese de prostaglandinas e

tromboxanos e, dessa forma, possíveis interações podem ocorrer com medicamentos que

dependem de níveis séricos desses mediadores químicos.

Outro fator relevante é o alto grau de ligação protéica desse grupo de fármacos, a qual

pode predispôlos a interações com outras drogas que também apresentam essa mesma

característica (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007).

Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou

quando é utilizado em combinação com outro AINE.

Interações com fármacos antihipertensivos

As classes mais comuns de antihipertensivos são os IECA (inibidores da enzima

conversora de angiotensina), tais como captopril, enalapril, fosinopril e lisinopril; os diuréticos, tais

como furosemida, ácido etacrínico e hidroclorotiazida; e os betabloqueadores, tais como

propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol. Esses medicamentos necessitam das prostaglandinas

(PGs) renais para exercerem o seu mecanismo de ação (Houston, 1991 citado por Bergamaschi,

2007).

As PGs renais modulam a vasodilatação, a filtração glomerular, a secreção tubular de

sódio/água e o sistema reninaangiotensinaaldosterona, os quais são fatores essenciais no

27


controle da pressão arterial. As PGs são ainda mais importantes em pacientes hipertensos, os

quais possuem baixa produção de renina (Dowd et al., 2001 citado por Bergamaschi, 2007).

Assim, os AINEs são considerados uma classe terapêutica importante, uma vez que são

muito prescritos, e, além disso, são utilizados como automedicação; o que destaca o papel do

farmacêutico, especialmente na identificação de interações medicamentosas.

Nas interações com antihipertensivos, AINEs podem diminuir a ação desses fármacos,

pois inibem a síntese de prostaglandinas renais.

Os betabloquedores reduzem a pressão por diversos mecanismos, incluindo o aumento

de prostaglandinas circulantes. Seu efeito pode também ser inibido pelos AINEs, devido à inibição

da síntese dessas prostaglandinas circulantes. Os AINEs podem também interferir com a ação

dos diuréticos, pois reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na

pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática, a qual controla o sistema renina

angiotensinaaldosterona (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007).

AINEs + Lítio

Foi sugerido que os AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através

da redução da taxa de filtração glomerular, devido à inibição da síntese de prostaglandinas

(Wilting et al., 2005 citado por Bergamaschi, 2007). Com esse relato de interação medicamentosa,

constatamos a necessidade de monitoramento, pois o lítio exibe toxicidade, comprometendo o

funcionamento hepático e renal.

Em indivíduos com a função renal comprometida e/ou volume intravascular diminuído, a

administração concomitante de rofecoxibe e lítio pode ocasionar uma intoxicação.

Interações com antimicrobianos

Conforme será destacado na próxima aula, os principais mecanismos de interação que

ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses fármacos

pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os

mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450.

Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos

desses fármacos (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007).

28


Todavia, um estudo realizado com voluntários sadios verificou que a administração de

100mg de diclofenaco sódico por via oral reduziu a biodisponibilidade oral de 2g de amoxicilina,

devido à redução na absorção e aumentou em 18% a excreção renal da amoxicilina (Bergamaschi

et al., 2007). Outro estudo demonstrou que a administração de piroxicam 20mg por dia, associada

à azitromicina 500mg por dia, durante sete dias, ocasionou redução na distribuição de piroxicam

na gengiva e no osso alveolar (Malizia et al., 2001 citado por Bergamaschi et al., 2007).

A documentação de interações medicamentosas de AINEs com antimicrobianos se faz

necessária, podendo ocorrer por meio da farmacovigilância e atenção farmacêutica, até porque

são duas classes terapêuticas amplamente utilizadas e o agravante relacionase com a resistência

bacteriana e/ou ineficácia terapêutica.

A tabela a seguir, resume as interações medicamentosas com antiinflamatórios não

esteróides (AINEs) destacadas nesta aula.

Antihipertensivos: IECAs, betabloqueadores AINEs diminuem a ação dos antihipertensivos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais.

Diuréticos AINEs reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial

e afetar a atividade da renina plasmática. Lítio

AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio por meio da redução da taxa de filtração glomerular. Antimicrobianos

Ocorre competição por ligação às proteínas plasmáticas e/ou inibição enzimática, aumentando os níveis plasmáticos dos antimicrobianos.

Redução da absorção e aumento de excreção (com as penicilinas).

Interações com antiinflamatórios esteróides (AIEs)

De acordo com o potencial de significância clínica, foram selecionadas, com base na

literatura, as seguintes interações medicamentosas com fármacos antiinflamatórios esteróides

(AIEs): antiácidos, agentes antidiabéticos (oral ou insulina), glicosídeos digitálicos e diuréticos.

Nessas interações relatadas, não há um destaque quanto à explicação dos prováveis

efeitos e mecanismos envolvidos, porque na literatura não há relatos detalhados.

Há também, interações com fármacos que induzem as enzimas microssomais hepáticas

(também destacado no quadro que segue), tais como: barbitúricos, fenitoína e rifampicina que são

considerados clássicos indutores enzimáticos. Além desses, há também interações relatadas

29


(com esse mesmo mecanismo, na metabolização) como: suplementos de potássio, ritodrina,

fármacos ou alimentos contendo sódio, somatropina, vacinas de vírus vivos ou outras

imunizações.

A tabela a seguir, destaca interações com AIEs que ocorrem na metabolização, com a

aplicação de dois conceitos já apresentados na aula 3.

Indução enzimática Inibição enzimática Os fármacos que induzem as enzimas hepáticas, tais como: fenobarbital, fenitoína e rifampicina, podem aumentar o clearance dos corticosteróides e podem requerer aumento da dose de corticosteróide para atingir a resposta desejada.

Fármacos como: troleandomicina e cetoconazol podem inibir o metabolismo dos corticosteróides e consequentemente diminuir o seu clearance Portanto, a dose de corticosteróide deve ser adequada para evitar toxicidade esteróide. Convulsões foram relatadas durante o uso concomitante de metilprednisolona e ciclosporina. Visto que o uso concomitante desses agentes resulta em inibição mútua do metabolismo. É possível que os efeitos adversos associados ao uso isolado de cada medicamento sejam mais propensos a ocorrerem.

AIEs e coagulação

Pode ocorrer aumento do risco de toxicidade com salicilatos na interrupção da

corticoterapia. Pacientes portadores de hipoprotrombinemia devem ter cautela quando utilizarem

concomitante: aspirina e corticosteróides.

Já com os corticosteróides e os anticoagulantes orais, o efeito é variável. Foram

observados tanto aumento, como diminuição dos efeitos dos anticoagulantes, quando

administrados concomitantemente com os corticosteróides. Portanto, os índices de coagulação

devem ser monitorados para manter o efeito anticoagulante desejado.

AIEs + estrogênio

O uso concomitante de estrogênios pode diminuir o metabolismo dos corticosteróides,

incluindo a hidrocortisona. A necessidade de corticosteróide pode ser reduzida em pacientes que

utilizam estrogênios (por exemplo: medicamentos contraceptivos) (Bulário Eletrônico da ANVISA).

30


De modo complementar, os cuidados na utilização dos contraceptivos deve sempre existir,

pois o comprometimento da eficácia destes fármacos pode levar à gravidez não planejada.

31


Esta aula tem o propósito de destacar as interações medicamentosas com antimicrobianos, mais especificamente com os antibióticos, considerando as mais relatadas pela

literatura disponível sobre o assunto. Além disso, serão apresentados prováveis mecanismos farmacocinéticos, bem como exemplos de associações medicamentosas entre antimicrobianos,

utilizadas na prática clínica.

AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS

Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa

Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos

desses fármacos. Para essas interações, especial atenção deve ser dada aos fármacos que

apresentam baixo índice terapêutico, uma vez que pequenos aumentos na sua concentração

plasmática podem causar sérios prejuízos ao indivíduo (Moore et al., 1999 citado por

Bergamaschi, 2007).

Temos como exemplo: lítio, digoxina, digitoxina, varfarina e dicumarol, podem apresentar

toxicidade relevante, quando associados aos inúmeros antimicrobianos, devido à elevação das

suas concentrações plasmáticas.

Quando falamos de interações medicamentosas na farmacocinética, mais especificamente

na distribuição e biotransformação, devemos relembrar os fatores que interferem nessas etapas

(assunto abordado nas aulas iniciais), pois além das interações documentadas e considerações

sobre fármacos que exibem toxicidade, há suscetibilidades ditas individuais, como exemplo:

polimorfismo, idade e comorbidades.

Somando a esses fatos, o profissional deve conhecer bem os mecanismos de ação dos

antimicrobianos, bem como os princípios da antibioticoterapia, para direcionar a análise das

interações medicamentosas e garantir adesão ao tratamento.

Os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos

estão relacionados com a competitividade desses pela ligação às proteínas plasmáticas

(sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a

capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450.

32


Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica

Sulfametoxazol + Trimetropim

Essa é considerada uma associação medicamentosa bastante utilizada na prática clínica,

com relação à antibioticoterapia, pois o fármaco sulfametoxazol (SMT) é um antibiótico do grupo

das sulfonamidas (conhecido como sulfas), que atua no metabolismo da bactéria inibindo a

enzima diidropteroato sintase, responsável pela catálise do ácido paraminobenzóico (PABA) em

ácido diidrofólico, a fim de garantir um efeito bacteriostático.

Tal efeito, todavia, terá a adição do fármaco trimetropim (TMP) devido à inibição da enzima

diidrofolato redutase, responsável pela catálise de ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico.

Ambos os fármacos, isoladamente garantem um efeito bacteriostático; porém, associados

ocasionam um efeito bactericida (efeito capaz de matar a bactéria). Essas terminologias:

bacteriostático e bactericida serão tratadas mais adiante.

O esquema a seguir, ilustra os mecanismos de ação associados, explicados no texto

acima.

33


Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida

Esses três são fármacos tuberculostáticos, ou seja, antibióticos empregados com

farmacoterapia de primeira escolha para combater o agente etiológico da tuberculose.

A associação dos três fármacos é considerada vantajosa uma vez que há maior

probabilidade do desenvolvimento de resistência bacteriana quando o paciente é tratado com

apenas um antibiótico.

E essa probabilidade diminui quando há associação entre tuberculostáticos, claro, sempre

avaliando se o paciente já utilizou ou não os referidos fármacos e se apresenta quadro de

tuberculose como recidiva (piora da doença) por ineficácia terapêutica, podendo ser atribuída ao

mecanismo de resistência bacteriana.

Interação medicamentosa com contraceptivos orais

Estudos clínicos demonstraram que a rifampicina diminui os níveis sanguíneos de

etinilestradiol e progesterona. A rifampicina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450

presentes no fígado, o que ocasiona em aumento do metabolismo de alguns fármacos, como os

anticoncepcionais (Shenfield, 1993 citado por Bergamaschi, 2007).

Dados da literatura demonstraram que os níveis plasmáticos de contraceptivos orais

esteróides não são modificados com a administração concomitante dos antibióticos, como:

ampicilina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, metronidazol, ofloxacina, roxitromicina e

tetraciclina (Archer e Archer, 2002 citados por Bergamaschi, 2007).

Alguns autores, no entanto, alertam que tetraciclina, metronidazol, ampicilina e eritromicina

podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral, aumentando o risco de gravidez (Meechan, 2002;

Hersh, 1999 citados por Bergamaschi, 2007).

Conforme já destacado em aulas anteriores, esse é um assunto de relevância clínica, pois

a ineficácia contraceptiva leva à concepção não planejada.

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Algumas interações relatadas com antibióticos e outras classes

terapêuticas

Antiácidos

Quinolonas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal de ciprofloxacina, norfloxacina,

ofloxacina, enoxacina.

Tetraciclinas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal.

Anticoagulantes

Aumento do efeito anticoagulante:

• Ciprofloxacina (NE).

• Cloranfenicol (NE).

• Eritromicina (NE).

• Metronidazol (P).

• Miconazol (NE).

• Sulfonamidas (NE).

• TrimetropimSulfametoxazol (P).

Diminuição do efeito anticoagulante:

Rifampicina (P): indução enzimática.

Bloqueadores de Canais de Cálcio

Rifampicina (P): Aumento do metabolismo dos bloqueadores de canais de cálcio.

Bloqueadores BetaAdrenérgicos

Diminuição do efeito betabloqueador:

• Indutor enzimático (P): Rifampicina

Aumenta metabolismo dos betabloqueadores.

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Glicosídios Digitálicos

Aumentam o efeito digitálico:

• Eritromicina (NP).

• Penicilina (NE).

• Rifampicina (NE).

Conforme apresentado na aula 3, as siglas NP, P e NE significam, respectivamente: não

previsível, previsível e não estabelecida.

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Nesta aula serão apresentadas interações medicamentosas com os fármacos anti retrovirais, destacando o provável mecanismo, efeito e conduta clínica necessária para minimizar

as consequências das interações.

AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTIRETROVIRAIS

A adesão ao tratamento é tão ou mais importante na síndrome da imunodeficiência

adquirida (Aids). O uso incorreto dos antiretrovirais está relacionado diretamente à falência

terapêutica e a reações adversas, facilitando a emergência de cepas do vírus da imunodeficiência

humana (HIV) resistentes aos medicamentos existentes.

A combinação de fármacos aumenta as possibilidades de interação medicamentosa,

comum entre os próprios fármacos antiretrovirais.

Entre os fármacos antiretrovirais, os inibidores de protease (IPs) são os que mais

apresentam interações, quer com outros antiretrovirais, quer com fármacos antidepressivos,

antimicrobianos, anticonvulsivantes e antiulcerosos (McCabe, 2007 citado por Sisca, 2008).

Veja tabelas que apresentam algumas interações medicamentosas disponível no ambiente

de estudo.

Como o número e as combinações disponíveis são limitados, o uso inadequado e

irregular desses antiretrovirais pode criar situações nas quais serão necessárias

combinações com mais de quatro fármacos, o que acaba por comprometer ainda mais

a adesão, e garantir crescentes interações medicamentosas (Lignani et al., 2001 citado

por Sisca et al., 2008).

Essas interações podem aumentar o número de reações adversas e com isso dificultar

a adesão à terapia antiretroviral ou até mesmo o abandono desta, sendo também

fatais ao paciente, uma vez que os próprios antiretrovirais exibem citotoxicidade

(Sisca, 2008).

37


A partir do exposto, podemos constatar que há inúmeras interações com fármacos anti

retrovirais. Com um monitoramento e acompanhamento contínuo do paciente, analisando cada

caso clínico e confrontando com exames laboratoriais, é possível verificar a eficácia terapêutica

e/ou quadros de toxicidade.

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Os fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) encontram uma ampla utilização na clínica. Tendo isso em mente, esta aula apresentará uma visão geral dos principais

grupos de fármacos, destacando seus mecanismos de ação e, principalmente, possíveis interações medicamentosas envolvendo esses fármacos.

AULA 10 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOSQUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC)

Fármacos que atuam no SNC

Antiparkinsonianos: O parkinsonismo (doença ou mal de Parkinson) é um distúrbio

neurológico progressivo do movimento muscular caracterizado por tremores, rigidez muscular,

bradicinesia (lentidão em iniciar e continuar os movimentos voluntários) e anomalias de postura e

marcha, resultante de um desequilíbrio entre as neurotransmissões dopaminérgica (pela

dopamina) e colinérgica (pela acetilcolina).

A tabela a seguir mostra os principais antiparkinsonianos, seus mecanismos de ação e

prováveis interações medicamentosas.

Fármaco Mecanismo de ação Antimuscarínicos Bloqueio da neurotransmissão colinérgica.

Amantadina Provável aumento na síntese, liberação ou recaptação de dopamina.

Bromocriptina Agonista de receptores dopaminérgicos.

Carbidopa Diminuição no metabolismo da levodopa no trato gastrintestinal e tecidos periféricos e aumento de sua disponibilidade no SNC.

Deprenil (selegilina) Diminuição no metabolismo da dopamina e aumento de seus níveis no cérebro.

Levodopa Precursor da dopamina no SNC, aumentando seus níveis.

Interações medicamentosas: A vitamina B6 (piridoxina) aumenta o metabolismo periférico

da levodopa e diminui sua eficácia. A administração concomitante de levodopa e de inibidores da

39


monoaminoxidase (fenelzina, por exemplo) pode provocar crise hipertensiva devido ao aumento

de catecolaminas. São contraindicados os fármacos antipsicóticos para pacientes com mal de

Parkinson porque inibem receptores dopaminérgicos e exarcebam os sintomas da doença.

Ansiolíticos e hipnóticos: A ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão

ou inquietude que parece originarse de uma fonte desconhecida. Embora episódios de ansiedade

moderada sejam comuns ao cotidiano e não careçam de tratamento, os sintomas de ansiedade

debilitante crônica grave podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (tranquilizantes menores).

Como todos esses fármacos provocam certa sedação, os mesmos são clinicamente úteis

como agentes duplos, ansiolíticos e hipnóticos (indutores do sono). Os principais representantes

são:

Benzodiazepínicos – Podem ser ansiolíticos (alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, bromazepam e lorazepam) ou hipnóticos (quazepam, midazolam,

estazolam, flurazepam, temazepam e triazolam); atuam se ligando a sítios específicos nos

receptores gabaérgicos e aumentando a afinidade dos mesmos pelo GABA (ácido gama

aminobutírico). O efeito é um aumento na neutransmissão gabaérgica e depressão do SNC.

Antagonistas benzodiazepínicos (flumazenil) – São antagonistas de receptores

gabaérgicos utilizados para reverter os efeitos dos benzodiazepínicos de longa duração de ação.

O principal representante é o flumazenil e está disponível apenas para administração intravenosa.

Barbituratos (aminobarbital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital e tiopental) – Acredita se que tais substâncias interferem no transporte de sódio e potássio através dos neurônios,

inibindo a atividade do SNC; também potencializam a ação do GABA.

Sedativos nãobarbitúricos – Hidrato de cloral, antihistamínicos (defenidramina e doxilamina, por exemplo) e etanol.

Outros – Zolpidem (atua em receptores para benzodiazepínicos), buspirona (atua tanto em receptores para serotonina quanto para dopamina) e hidroxizina (antihistamínico).

Interações medicamentosas: Os benzodiazepínicos potencializam os efeitos do álcool e

de outros depressores do SNC. Entretanto, são consideravelmente menos perigosos do que

outros fármacos ansiolíticos e hipnóticos (uma sobredose raramente chega a ser fatal a menos

que outros depressores sejam usados concomitantemente).

Os barbituratos induzem as enzimas microssômicas do sistema do citocromo P450 no

fígado e, dessa forma, aumentam o metabolismo hepático de muitos medicamentos, diminuindo

seus efeitos.

40


Estimulantes do SNC: Nesse grupo, há dois tipos de fármacos que atuam primariamente

estimulando o SNC – os estimulantes psicomotores e os psicotomiméticos ou alucinógenos

(tabela abaixo). Enquanto os primeiros provocam excitação e euforia, diminuem a sensação de

fadiga e aumentam a atividade motora, os últimos promovem profundas alterações nos padrões

de pensamento e comportamento. Embora os estimulantes do SNC apresentem poucos usos

clínicos, são discutidos aqui por causa de sua importância em toxicologia.

Estimulantes psicomotores Estimulantes psicotomiméticos Anfetaminas, xantinas (cafeína, teobromina e teofilina), cocaína, metilfenidato e nicotina).

Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PCP) e tetrahidrocanabinol (THC).

As anfetaminas inibem a monoaminoxidase e aumentam a liberação de catecolaminas, resultando em elevação dos níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica.

As xantinas atuam por meio de aumentos nos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e guanosina monofosfato cíclico (GMPc) devido à inibição de

fosfodiesterases. Também inibem receptores de adenosina do SNC.

A cocaína bloqueia a recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina nas terminações présinápticas. Esse bloqueio potencializa os efeitos periféricos e no SNC desses

neurotransmissores.

O metilfenidato é um derivado anfetamínico e atua basicamente da mesma forma que as anfetaminas. É utilizado no tratamento da síndrome de déficit de atenção.

A nicotina promove estímulo ganglionar em doses baixas e bloqueio, em doses altas. Também atua em receptores específicos no SNC.

O LSD é um agonista de receptores de serotonina.

O PCP, assim como a cocaína, inibe a recaptação de dopamina, serotonina e noradrenalina e é um anticolinérgico.

O THC é o principal alcalóide encontrado na maconha. Embora existam receptores para o THC no SNC, seu mecanismo de ação é desconhecido.

41


Interações medicamentosas: Em razão de seus efeitos cardiovasculares (palpitações,

arritmias, hipertensão, dor anginosa e colapso circulatório), as anfetaminas não devem ser

utilizadas em pacientes com problemas cardíacos ou que fazem uso de inibidores da

monoaminoxidase (exarcebação dos sintomas).

O haloperidol e outros neurolépticos podem bloquear a ação alucinatória do LSD.

Antidepressivos: são fármacos utilizados no tratamento das diferentes formas de

depressão. São classificados, especialmente, em quatro grupos: antidepressivos tricíclicos (ADTs)

(inibem a recaptação de noradrenalina e serotonina), inibidores seletivos da recaptação de

serotonina (ISRSs), inibidores da monoaminooxidase (iMAO) e fármacos utilizados no tratamento

da mania.

ADTs ISRSs iMAO Tratamento da mania Amitriptilina Amoxapina

Desipramina Doxepina

Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodona Paroxetina

Isocarboxazida Fenelzina

Tranilcipromina

Imipramina Sertralina Maprotilina Nortriptilina

Protriptilina Trazodona Venlafaxina

Trimipramina

Antidepressivos

Sais de lítio

Interações medicamentosas

ADTs: Aspirina e fenilbutazona aumentam os efeitos dos ADTs porque diminuem sua

ligação à albumina plasmática, aumentando sua disponibilidade no SNC; neuroléticos e alguns

esteróides diminuem o metabolismo hepático dos ADTs e aumentam seus efeitos; os ADTs

potencializam os efeitos do álcool, podendo provocar sedação tóxica e depressão respiratória

fatal; o uso concomitante de ADTs e iMAO pode provocar potencialização mútua, caracterizada

por hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma.

ISRSs: Não devem ser utilizados com os iMAO devido ao risco letal de “síndrome da

serotonina”, caracterizada por tremores, hipertensão e colapso cardiovascular. Requeremse

períodos de seis semanas para que o outro fármaco possa ser administrado.

iMAO: Seu uso concomitante com tiramina (presente em queijos maturados, fígado de

galinha, cerveja e vinho tinto) provoca liberação de grande quantidade de catecolaminas,

42


causando cefaleia, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmia cardíaca e acidente vascular

cerebral.

Neurolépticos (antipsicóticos ou tranquilizantes maiores): São empregados

primariamente no tratamento da esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados

psicóticos, como os de mania e delírio. São divididos em:

• Fenotiazínicos: clorpromazina, flufenazina, prometazina, tioridazina.

• Benzisoxazóis: risperidona.

• Dibenzodiazepínicos: clozapina.

• Butirofenonas: haloperidol.

• Tioxantenos: tiotixeno.

Interações medicamentosas: A clorpromazina, flufenazina e o haloperidol, quando

associados com drogas agonistas adrenérgicas (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, por

exemplo), podem apresentar severa hipotensão e taquicardia.

A clorpromazina, quando associada à cisaprida, pode ocasionar arritmias graves e colocar

em risco a vida do paciente.

O haloperidol interage com sais de lítio, podendo provocar, encefalopatias, leucocitose e

alterações de consciência.

A clorpromazina e a flufenazina, quando associadas a drogas antihipertensivas, causam

hipotensão aditiva. Esse efeito é maior quando haloperidol e metildopa são administrados juntos

(maior toxicidade).

A clorpromazina, quando associada à dipirona, pode provocar hipotermia grave.

Anticonvulsivantes: São fármacos empregados principalmente no tratamento da

epilepsia. Os principais exemplos são fenitoína, carbamazepina, primidona, ácido valpróico,

fenobarbital, etosuximida, alprazolam, clonazepam e diazepam.

Interações medicamentosas: Os anticonvulsivantes, quando associados a antipsicóticos,

podem ter seu efeito diminuído, com risco de aparecimento de crises epilética. Um outro risco

associado a essa interação é a depressão aditiva do SNC.

A associação entre fenitoína e sulfas, cloranfenicol, dicumarol ou isoniazida pode

apresentar um aumento do efeito da primeira com risco de toxicidade, tornandose necessário

ajustar a dose de fenitoína.

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Isso ocorre também com a cimetidina, mas não com a ranitidina. A carbamazepina, por sua

vez, aumenta o metabolismo hepático da fenitoína, diminuindo suas concentrações plasmáticas.

A fenitoína induz o sistema do citocromo P450 e aumenta o metabolismo de outros

agentes anticonvulsivantes, anticoagulantes, contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina,

ciclosporina, metadona e levodopa.

O metabolismo da carbamazepina é inibido por muitos fármacos (cimetidina, diltiazem,

eritromicina, isoniazida, propoxifeno) e, se a dose não for ajustada, podem surgir efeitos tóxicos.

O ácido valpróico inibe o metabolismo do fenobarbital, aumentando assim os níveis

circulantes do barbiturato.

Considerações Finais

Quando falamos do sistema nervoso central (SNC), já pensamos com cautela na utilização

de fármacos, até porque fármacos podem causar dependência, tolerância e outras alterações

comportamentais.

Por isso, na atenção farmacêutica e farmacovigilância, devemos orientar sobre a não

utilização com álcool e outras substâncias e/ou fármacos que atuam no SNC (capazes de

ocasionar reações adversas graves, até mesmo fatais).

Somado a esse fato, há utilização recreacional de substâncias, de modo abusivo e ilícito. Isso representa um problema social grave, levando a complicações no neurodesenvolvimento e

reflexo na vida adulta, como: maior probabilidade em causar dependência, devido ao consumo

precoce.

Além disso, há alterações neurológicas e psiquiátricas que merecem atenção, pois nos

idosos a metabolização, a distribuição e a excreção de fármacos são distintas, com aumento de

potenciais interações medicamentosas indesejáveis, bem como acentuação de reações adversas

graves.

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A hipertensão caracterizase por uma condição em que há aumento da pressão sanguínea associada a riscos de outras patologias cardiovasculares (insuficiência cardíaca, infarto do

miocárdio, lesões renais, acidente vascular cerebral). Uma vez que a hipertensão e as doenças associadas constituem umas das principais causas de morte no Brasil, esta aula discutirá as

principais classes de agentes antihipertensivos e suas interações medicamentosas.

AULA 11 • INTERAÇÕES COM ANTIHIPERTENSIVOS

Fármacos antihipertensivos são aqueles utilizados no tratamento dos diferentes graus de

hipertensão. Eles são divididos nas seguintes classes:

• Diuréticos: Diuréticos tiazídicos e congêneres (hidroclorotiazida, indapamida,

clortalidona), diuréticos de alça (furosemida, ácido etacrínico, bumetamida) e diuréticos

poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno).

• βbloqueadores: Atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, propanolol, timolol.

• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Benazepril, captopril,

enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril.

• Antagonistas da angiotensina II: Irbesartan, losartan, valsartan, telmisartan.

• Bloqueadores de canais de cálcio: Amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina,

nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil.

• αbloqueadores: Doxazosin, prazosin, terazosin.

• Outros: Clonidina, diazóxido, hidralazina, αmetildopa, minoxidil, nitroprussiato de sódio.

O tratamento é iniciado com qualquer um dos quatro fármacos: um diurético, um inibidor da

ECA, um βbloqueador ou um bloqueador de canais de cálcio. Se a pressão sanguínea não for

adequadamente controlada, acrescentase um segundo fármaco.

Cabe ressaltar que certos seguimentos da população respondem melhor a uma classe de

fármacos que outra. Por exemplo, os negros respondem melhor aos diuréticos e bloqueadores de

canais de cálcio, sendo os inibidores da ECA e βbloqueadores efetivos para tratar a hipertensão

no homem branco e em pacientes mais jovens.

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Já os diuréticos e inibidores da ECA são mais favoráveis em idosos que os βbloqueadores

e os antagonistas de angiotensina II.

A hipertensão também pode coexistir com outras doenças que podem ser agravadas pelos

fármacos antihipertensivos. Nesses casos, é importante escolher os fármacos antihipertensivos

para cada paciente em particular. A tabela abaixo mostra a terapêutica preferencial em pacientes

hipertensos com várias moléstias concomitantes.

Moléstia associada Fármaco comumente usado Fármaco alternativo

Angina pectoris βbloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio. Diuréticos e inibidores da ECA.

Diabetes (tipo I) Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de

Hiperlipidemia Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de

Insuficiência cardíaca Diuréticos e inibidores da ECA.

Infarto do miocárdio βbloqueadores e inibidores da ECA.

Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.

Doença renal crônica Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.

βbloqueadores e inibidores da ECA.

Asma e doença pulmonar crônica Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. Inibidores da ECA.

Interações medicamentosas: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos ou de

alça e digoxina (fármaco empregado no tratamento de insuficiência cardíaca) predispõe o paciente

à intoxicação pelo último, por causa da hipocalemia (diminuição na concentração sanguínea de

potássio) provocada pelos referidos diuréticos. Isso pode ser evitado pelo uso de diuréticos

poupadores de potássio ou por suplementação com cloreto de potássio.

O verapamil desloca a digoxina dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas e pode

aumentar os níveis de digoxina em 50 a 75%, predispondo o paciente à intoxicação e isso pode

requerer a redução na dose de digoxina.

O uso concomitante de cimetidina e propanolol aumenta os níveis plasmáticos do anti

hipertensivo, levando a maior incidência de efeitos colaterais e toxicidade.

Os antiinflamatórios nãoesteroidais (AINEs) diminuem o efeito antihipertensivo do

propanolol. Os AINEs também podem bloquear os efeitos antihipertensivos dos diuréticos, α e β

bloqueadores, e antagonistas da angiotensina II.

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De um modo geral, os antihipertensivos têm seus efeitos diminuídos quando

administrados concomitantemente com antidepressivos.

A administração de clonidina e propanolol pode aumentar a pressão arterial e ocasionar

um risco de vida para o paciente.

Observação: Vale ressaltar que os antihipertensivos são fármacos cuja dosagem deve

ser extremamente controlada e a administração de combinações desses agentes para tratamento

da hipertensão deve ser cautelosa, devido ao risco de descontrole da pressão arterial.

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Nesta aula serão apresentados os prováveis mecanismos de interação medicamentosa com os fármacos anticoagulantes, bem como as interações documentadas e efeitos. Além disso, há uma breve abordagem sobre interações com alimentos e fitoterápicos. O risco de hemorragias também

será apresentado, diante da interação de anticoagulantes com a vitamina K.

AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES

Considerações Gerais

Os fármacos antivitamina K (AVK), cumarínicos ou anticoagulantes orais, como por

exemplo a mais comumente usada varfarina (composto 4hidroxicumarina), são administrados,

por mais de sessenta anos, como profiláticas e para tratamento de fenômenos tromboembólicos,

inibindo a enzima hepática vitamina K epóxiredutase, os fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S

(Klack e Carvalho, 2006).

Entre os fármacos anticoagulantes, a varfarina vem demonstrando várias interações

medicamentosas. A varfarina tem eficácia comprovada para o uso profilático em embolias

pulmonares e sistêmicas em portadores de válvulas cardíacas artificiais, tromboses venosas,

enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e fibrilação atrial.

É um fármaco que possui grande variabilidade de dose – resposta, devido às inúmeras

interações alimentares (alimentos ricos em vitamina K), medicamentosas (antibióticos, hormônios,

antiinflamatórios nãoesteroidais), produtos naturais (chás, como erva de São João) e interações

sem mecanismos identificados.

Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações

documentadas

Os fármacos que interagem com a ação da varfarina podem tanto potencializar, como inibir

a atividade coagulante.

A tabela a seguir, relaciona interações medicamentosas documentadas com os fármacos

anticoagulantes, ou seja, fármacos que diminuem e aumentam a eficácia anticoagulante.

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Redução do efeito anticoagulante Aumento do efeito anticoagulante

Hidróxido de alumínio, azatioprina, corticosteróides, rifampicina, barbitúricos,

dicloxacilina, fenitoína, sucrafalto, ciclofosfamida mercaptopurina, vitamina K, fármacos antitireoideanos, colestiramina,

etanol (uso crônico), quinidina.

Hormônios tireoidianos, AAS antifúngicos, cimetidina, isoniazida, sulfametoxazol,

trimetropim, alopurinol, cloibrato, metronidazol, ticlopidina, amiodarona clorpropamida, omeprazol, tamoxifeno,

andrógenos, etanol (agudo), paracetamol, vitamina E, metilprednisolona,

antidepressivos tricíclicos, eritromicina, fluconazol quinolonas, inibidores seletivos

da recaptura de serotonina (ISRS).

Adaptado de: Klack & Carvalho, 2006.

Interações de anticoagulantes com alimentos

A tabela a seguir mostra interações de fármacos anticoagulantes com alguns alimentos,

ocasionando diminuição do efeito anticoagulante.

Fármacos Alimentos Principais mecanismos

Efeitos

Dicumarol Fenadiona Warfarina

Brócolis, couve, ervilha verde, nabo, rabanete,

repolho

Antagonismo bioquímico na síntese

dos fatores da coagulação

Diminuição da eficácia

anticoagulante

Fitoterápicos e efeitos na coagulação

Fitoterápicos com efeito anticoagulante em potencial: Alfafa, angélica, semente de

anis, arnica, aipo, boldo, camomila, castanhadaÍndia, dentedeleão, gengibre, gingko biloba,

salsa, tamarindo, salgueiro, rábano, urtiga, álamo e sálvia.

Fitoterápicos com propriedades coagulantes ou fibrinolíticas: Agrimônia, visco,

milefólio e ginseng (Bulário eletrônico da ANVISA, 2004).

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Interação de vitamina K com anticoagulante oral

Analisando o risco de hemorragias

Os fatores responsáveis pela redução da resposta da Razão Normalizada Internacional

(IRN) ao cumarínico são: edema, resistência hereditária à cumarina, hiperlipemia, hipotireoidismo

e síndrome nefrótica (Erkan et al., 2005 citado por Klack e Carvalho, 2006).

A dosagem do anticoagulante deve ser individualizada de acordo com a sensibilidade do

indivíduo ao fármaco conforme indicado pelo IRN (Bulário eletrônico da ANVISA, 2004).

O objetivo dessa intervenção medicamentosa é estabelecer a faixa terapêutica do IRN que

compreende entre 2 e 3, na grande maioria dos estudos clínicos, minimizando o risco de

hemorragias, sem elevar os riscos trombóticos (Triplett, 2006; Lourenço et al., 1998; Blann et al.,

2002; Erkan et al., 2005 citados por Klack e Carvalho, 2006).

Portadores de disfunção hepática são mais susceptíveis aos cumarínicos por terem

produção deficiente de fatores de coagulação, assim como estados hipermetabólicos que ampliam

a ação da varfarina, doenças consuptivas, insuficiência renal e aumento da ingestão de álcool

(Dutra de Oliveira e Marchini, 1998; Triplett, 1998; Tondato, 2004; Levine et al., 2004 citados por

Klack e Carvalho, 2006).

Em idosos há um aumento da disponibilidade do fármaco pela redução da concentração de

albumina sérica e redução do metabolismo hepático (Tondato, 2004; Levine et al., 2004 citados

por Klack e Carvalho, 2006), facilitando sua ação. A idade acima de 75 anos apresenta riscos

aumentados de hemorragia intracraniana (Levine et al., 2004 citado por Klack e Carvalho, 2006).

Na gestação, a exposição à varfarina deve ser evitada no primeiro trimestre (entre a 6ª e

12ª semanas) por atravessar a placenta e poder causar a embriopatia varfarínica (caracterizada

pela hipoplasia nasal e/ou a não consolidação das epífises) (Silveira, 2002 citado por Klack e

Carvalho, 2006), além de anomalias do sistema nervoso central (SNC).

Uma avaliação individualizada, portanto, é necessária para garantir que o índice

terapêutico seja cumprido, ou seja, garantir eficácia terapêutica sem expor o paciente a

hemorragias ou comprometimentos na coagulação.

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A insulina e o glucagon são dois hormônios peptídicos produzidos e secretados pelo pâncreas e desempenham um importante papel na regulação do metabolismo do organismo e contribuem para a manutenção da homeostase da glicose. Uma falta absoluta ou relativa de

insulina (diabetes) pode acarretar grave hiperglicemia. O uso de agentes hipoglicemiantes pode controlar a morbidez e reduzir a mortalidade associadas com o diabetes. Além disso, há

interações medicamentosas importantes com esses fármacos, que serão destacadas nesta aula.

AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS

Introdução

O diabetes não é uma doença única. Ao invés disso, é um grupo heterogêneo de

síndromes, todas caracterizadas por elevação da glicose sanguínea causada por deficiência

absoluta ou relativa de insulina.

Os diabéticos podem ser divididos em dois grupos, com base em sua necessidade de

insulina: aqueles que apresentam diabetes insulinodependente (ou tipo I) e os portadores do

diabetes nãoinsulinodependente (ou tipo II). Daremos ênfase ao daibetes tipo II, seu tratamento

e interações medicamentosas envolvendo os fármacos empregados.

No diabetes tipo II, o pâncreas retém sua capacidade de produzir insulina, porém em

quantidades insuficientes para manter a homeostase da glicose. O diabetes tipo II,

frequentemente, é acompanhado de resistência à insulina nos órgãosalvo, o que limita a

responsividade tanto à insulina endógena quanto à exógena.

Assim sendo, o objetivo do tratamento de pacientes que sofrem de diabetes tipo II é

manter concentrações de glicose sanguínea dentro de limites normais e prevenir o aparecimento

das complicações tardias da doença, o que é feito por meio do emprego de fármacos

hipoglicemiantes orais.

Pode ser necessário recorrer à terapia com insulina para conseguir níveis satisfatórios de

glicose sérica.

Os agentes hipoglicemiantes orais não devem ser administrados em pacientes com

diabetes tipo I e estão resumidos na tabela a seguir. Esses fármacos apresentam melhores

51


resultados em indivíduos nos quais a doença apareceu após os 40 anos e com histórico de

diabetes inferior a 5 anos.

Pacientes com doença manifestada por período longo podem requerer uma combinação

de fármaco hipoglicemiante e insulina para controlar a hiperglicemia.

Grupo de fármacos Mecanismo de ação Exemplos

Sulfoniluréias

Estímulo da liberação de insulina; redução dos níveis sanguíneos de glucagon e aumento da ligação de insulina a tecidosalvo e receptores.

Tolbutamida Gliburida Glipizida

Clorpropamida

Biguanidas

Diferem das sulfoniluréias pelo fato de não estimularem a secreção de insulina; diminuição da liberação hepática de glicose pela inibição da gliconeogênese.

Metformina (principal representante do

grupo)

Inibidor da α glicosidase

Inibição da αglicosidase na borda da escova intestinal, diminuindo, assim, a absorção de amido e dissacarídeos. Consequentemente, atenuação no aumento pósprandial da glicose sanguínea.

Acarbose

As sulfoniluréias são contraindicadas para pacientes portadores de insuficiência hepática

ou renal, que provoca acúmulo dos medicamentos no organismo com possível hipoglicemia. Isso

porque esses fármacos são metabolizados no fígado e eliminados por via urinária ou biliar.

Devido aos seus mecanismos de ação diferentes, o risco de hipoglicemia com metformina

é menor do que com os agentes derivados da sulfoniluréia. A metformina possui ainda a

importante propriedade de reduzir a hiperlipidemia, um fator de risco associado com o diabetes

tipo II.

Assim como a metformina, a acarbose não provoca hipoglicemia, porque não estimula a

liberação de insulina, nem reforça a ação do hormônio nos tecidos periféricos.

Interações medicamentosas: A figura a seguir resume algumas das interações dos

fármacos hipoglicemiantes orais com outros medicamentos.

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A clorpropamida, se utilizada concomitantemente com ingestão de álcool, pode provocar

maior hipoglicemia e hipotensão. Não deve ser utilizada em idosos, porque seus efeitos são

extremamente prolongados e possui a mais alta incidência de efeitos colaterais desse grupo de

fármacos, causando hiponatremia (diminuição nos níveis séricos de sódio) e hipoglicemia.

A metformina, quando utilizada cronicamente, pode interferir na absorção da vitamina B12.

Os corticosteróides (por exemplo, os antiinflamatórios esteróides), por induzirem a

gliconeogênese, diminuem o efeito dos hipoglicemiantes orais.

Interações medicamentosas documentadas

Principais antidiabéticos na prática clínica

Glibenclamida

• Diminuição do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e

demais fenotiazinas, colestiramina, alcalinizantes urinários, estrógenos, rifampicinas,

ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida, acetazolamida.

• Corticóides, contraceptivos orais e diuréticos tiazídicos aumentam a resistência à

insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo.

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• Aumento do efeito hipoglicemiante: IECA, androgênios, antagonistas H2, fenfluramina,

sais de magnésio, acidificantes da urina, metildopa, antifúngicos azólicos (fluconazol,

cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil e

fármacos antilipêmicos similares, fluoroquinolonas, heparina, IMAO, isoniazida,

tetraciclinas, antidepressivos tricíclicos e hormônios tireoidianos.

• Por competição pelas proteínas plasmáticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus

efeitos: fenilbutazona e derivados, anticoagulantes orais, difenilidantoínas, salicilatos,

antiinflamatórios nãoesteroidais, betabloqueadores, sulfonamidas (incluindo

sulfametoxazoltrimetoprima).

• Betabloqueadores e levodopa interferem com o mecanismo regulador da glicose. Beta

bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia.

• Probenecida, alopurinol e pirazóis inibem o metabolismo enzimático da glibenclamida.

Glibenclamida pode aumentar ou diminuir efeitos de cumarínico.

Clorpropamida

• Glicocorticóides, anfetaminas, diuréticos, hormônios tiroideanos e fenitoína aumentam a

concentração de glicose no sangue; devendo ser necessário ajustar a dosagem quando

utilizar com hipoglicemiantes orais.

• Alopurinol pode inibir a secreção tubular renal de clorpropamida.

• Esteróides anabólicos ou andrógenos podem diminuir a concentração de glicose no

sangue.

• O uso simultâneo com anticoagulantes derivados da cumarina pode ↑ concentração

plasmática de ambos os medicamentos.

• AINES, cloranfenicol, IMAO podem potencializar o efeito hipoglicemiante de

clorpropamida.

• Cetoconazol e miconazol em uso simultâneo com clorpropamida levam à hipoglicemia

severa.

Metformina

• Cimetidina aumenta a concentração plasmática de metformina. Certos agentes

hiperglicemiantes (corticosteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais,

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simpaticomiméticos, hormônio da tireóide, fenitoína, isoniazida, antagonistas do cálcio)

diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinação com

sulfoniluréias ou terapia com insulina.

• Potencializa a ação hipoglicemiante de insulina ou sulfoniluréias.

• Furosemida aumenta os níveis plasmáticos de metformina por alterar sua depuração

renal.

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Identificaramse fármacos que diminuem a fertilidade por uma série de mecanismos diferentes e que podem ser utilizados como contraceptivos, isto é, para evitar a gravidez. O propósito desta aula é ressaltar as interações medicamentosas que podem comprometer a

eficácia terapêutica dos anticoncepcionais administrados por via oral.

AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS

Hormônios esteróides

Compreendem os hormônios sexuais (androgênios, progestágenos e estrogênios) e

aqueles produzidos pelo córtex das glândulas suprarenais. Daremos atenção especial aos

estrogênios e progestágenos por serem aqueles empregados na contracepção. O esquema a

seguir lista os principais representantes dessas duas classes de hormônios.

Classes principais de contraceptivos

Terapia combinada: Consiste em uma combinação de um estrógeno (normammente,

etinilestradiol ou mestranol) com um progestágeno. Contém uma dose baixa constante de

estrógeno administrada durante 21 dias, com dose concomitante baixa, porém crescente, de

progestágeno em três períodos de sete dias sucessivos (“regime trifásico”). Os comprimidos são

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tomados durante 21 dias e, em seguida, há período de abstinência de sete dias, para indução da

menstruação.

Comprimidos de progestágenos: Contêm apenas progestágeno, geralmente

noretindrona ou norgestrel (“minipílulas”) e são tomados diariamente de modo ininterrupto. São

menos eficazes que a terapia combinada e provocam menstruações irregulares mais

frequentemente.

Implantes com progestágenos: Baseiamse no uso de cápsulas subepidérmicas de

levonorgestrel, colocadas na parte superior do braço. O progestágeno é liberado lentamente e

confere proteção contraceptiva por cerca de cinco anos. Após o implante, o método de

contracepção já não depende mais da paciente, o que talvez explique o baixo índice de falha

desse método. Pode provocar sangramentos irregulares e enxaqueca.

Contracepção póscoito: Emprega estrógenos em altas doses (por exemplo, etinil

estradiol ou dietilestilbestrol) administrados dentro de 72 horas após o coito e mantido durante

cinco dias adicionais, duas vezes por dia (“pílula do dia seguinte”). Outra possibilidade são duas

doses de etinilestradiol + norgestrel dadas dentro de 72 horas após o coito, seguidas por outras

duas doses, doze horas mais tarde. Tem sido usada uma dose única de mifepristona.

Mecanismo de ação

O estrógeno ativa o mecanismo de retroalimentação negativa sobre a liberação hipofisária

de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículoestimulante), diminuindo suas

concentrações e evitando, dessa forma, a ovulação (liberação do ovócito para fecundação). O

progestágeno estimula o sangramento normal ao término do ciclo menstrual.

Interações medicamentosas

Quando os contraceptivos são ingeridos, o estrógeno e o progestógeno são absorvidos do

trato gastrintestinal para a corrente circulatória, sendo conduzidos até o fígado, em que são

metabolizados em conjugados sulfatados e glucuronídios, os quais não têm atividade

contraceptiva.

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Esses metabólitos são excretados na bile, que se esvazia no trato gastrintestinal. Uma

parte desses metabólitos é hidrolisada pelas enzimas das bactérias intestinais, liberando o

estrógeno ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes.

O estrógeno liberado pode então ser reabsorvido, estabelecendose o ciclo êntero

hepático, que aumenta o nível plasmático de estrógeno circulante (figura a seguir).

O uso de antimicrobianos destrói as bactérias da flora intestinal responsáveis pela hidrólise

dos conjugados estrogênicos. Desse modo, o ciclo ênterohepático do estrógeno é diminuído, com

uma consequente redução dos níveis plasmáticos de estrógeno ativo. Outro mecanismo pelo qual

os antimicrobianos parecem reduzir os níveis plasmáticos hormonais é a indução das enzimas

microssomais do citocromo P450 no fígado, acelerando o metabolismo dos contraceptivos.

Desse modo, a reciclagem diminuída de estrógeno, juntamente com o metabolismo

hepático aumentado, favorece a queda das concentrações hormonais, o que pode comprometer o

efeito contraceptivo e resultar em gravidez.

Os contraceptivos orais também podem ter seus efeitos reduzidos quando utilizados

concomitantemente com barbitúricos e difenilhidantoína, os quais também induzem a atividade do

sistema do citocromo P450 e aceleram o metabolismo dos anticoncepcionais.

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Propriedades que promovem a interação com fármacos

• Metabolismo passível de ser induzido.

• Circulação ênterohepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora

intestinal.

Interações documentadas e previsibilidade

• Ampicilina (AP): interrupção da circulação ênterohepática de estrogênio; redução na

eficácia contraceptiva.

• Corticosteróides (P): ↓ metabolismo dos corticosteróides, resultando no ↑ do seu efeito.

• Diazepam (NE): ↓ metabolismo do diazepam.

• Fenitoína (NE): ↑ metabolismo do estrogênio.

• Griseofulvina (NE): possível inibição da eficácia dos contraceptivos, mecanismo

desconhecido.

• Rifampicina (AP): ↑ metabolismo do estrogênio.

• Barbitúricos: ↑ metabolismo do estrogênio.

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A glândula tireóide é a fonte de dois hormônios fundamentalmente diferentes: a tiroxina ou tetraiodotironina (T4) e a triiodotironina (T3), a forma mais ativa. Esses dois hormônios são vitais

para o desenvolvimento e crescimento normal do nosso organismo e desempenham um importante papel no metabolismo energético. Esta aula abordará os fármacos empregados no

tratamento dos distúrbios da glândula tireóide e suas interações mais relevantes.

AULA 15 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOS UTILIZADOS PARA DISTÚRBIOS DA TIREÓIDE

Hipotireoidismo: Corresponde a uma deficiência da glândula tireóide que resulta na

secreção inadequada de seus hormônios. É caracterizada por bradicardia, pequena resistência ao

frio e retardo físico ou mental.

O hipotireoidismo é tratado com levotiroxina (T4). O fármaco é administrado uma vez ao dia

em função de sua meiavida longa.

Interações Medicamentosas

A levotiroxina é metabolizada pelo sistema do citocromo P450. Fármacos tais como a

fenitoína, rifampina, fenobarbital etc., que induzem as enzimas P450, acelerando a

biotransformação do hormônio (figura a seguir).

60


A colestiramina se complexa com a levotiroxina e impede a sua absorção a partir do trato

gastrintestinal, reduzindo sua biodisponibilidade. Os antiácidos também diminuem a absorção da

levotiroxina.

A levotiroxina pode aumentar os níveis sanguíneos da digoxina, predispondo o paciente a

uma intoxicação digitálica.

A levotiroxina pode reduzir os efeitos dos hipoglicemiantes orais e da insulina.

A levotiroxina potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais; o mecanismo parece ser

um aumento do catabolismo dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.

Pacientes em uso de terapia anticoagulante necessitam de monitorização cuidadosa no

início da administração de levotiroxina.

Os estrogênios tendem a aumentar os níveis da globulina fixadora de levotiroxina (TBG),

com consequente diminuição da levotiroxina livre. Assim, em pacientes em uso de levotiroxina,

pode haver necessidade de aumento da dose de hormônio tireoidiano se for iniciada a

administração medicamentos contendo estrogênios (contraceptivos).

A levotiroxina pode causar hiperglicemia e levar à perda do controle glicêmico em

pacientes em uso de hipoglicemiantes.

Salicilatos, fenclofenaco e fenitoína podem reduzir a ligação da levotiroxina às proteínas

plasmáticas, aumentando sua concentração livre e exarcebando seus efeitos.

Amiodarona e propanolol podem inibir a desiodação da levotiroxina a triiodotironina, a

forma mais ativa. Essa interação pode limitar os efeitos da levotiroxina.

A interação entre levotiroxina e cetamina pode aumentar o risco de hipertensão e

taquicardia supraventricular.

Hipertireoidismo: Corresponde a uma hiperfunção da glândula tireóide e consequente

excesso na secreção de seus hormônios. É caracterizado por taquicardia, arritmias cardíacas,

perda de peso, nervosismo, tremor e excesso de produção calórica.

O objetivo da terapia é diminuir a síntese e/ou a liberação de hormônios. Isso pode ser

conseguido removendo parte ou toda a glândula tireóide, inibindo a síntese hormonal ou

bloqueando a liberação dos hormônios a partir da glândula.

61


Entre os fármacos empregados no tratamento de pacientes com hipertireoidismo estão as

tioamidas propiltiouracil, metimazol e carbimazol, e o iodeto. As tioamidas inibem a síntese dos hormônios tireoidianos enquanto o iodeto bloqueia a liberação dos mesmos a partir da glândula.

Interações Medicamentosas

As tioamidas diminuem os efeitos dos anticoagulantes.

As tioamidas diminuem o metabolismo da teofilina, sendo necessário um ajuste na

dosagem, para evitar intoxicação do paciente.

O carbimazol é metabolizado a metimazol (sua forma ativa), no fígado. O metimazol inibe

enzimas do citocromo P450, inclusive a isoforma responsável pelo metabolismo da eritromicina.

Isso pode resultar em níveis sanguíneos de eritromocina maiores do que o normal e na maior

incidência de efeitos colaterais.

O carbimazol é bastante hepatotóxico e deve ser evitado seu uso concomitante com outros

fármacos hepatotóxicos. Por exemplo, a associação bupropiona e carbimazol é extremamente

tóxica para o fígado.

O carbimazol e seu metabólito metimazol aumentam o metabolismo hepático da

prednisolona e outros corticosteróides, o que requer que doses maiores desses fármacos sejam

utilizadas nas associações com as tioamidas.

O carbimazol reduz as concentrações séricas de digoxina.

O metimazol, quando administrado concomitantemente com clozapina, pode provocar

diminuição na contagem de leucócitos (leucopenia).

62


Nesta aula serão apresentadas as considerações gerais e alterações na farmacocinética de idosos, que colaboram com as interações medicamentosas, especialmente por diferenças no

tempo de meiavida dos fármacos.

AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS

Considerações gerais

Diferentes estudos de avaliação do uso de medicamentos constataram que, além da

utilização de um grande número de especialidades farmacêuticas entre os idosos, há prevalência

do uso de determinados grupos de medicamentos, como: analgésicos, antiinflamatórios e

psicotrópicos.

O envelhecimento humano provoca modificações no corpo como consequência de

mudanças durante o processo evolutivo: alterações cardiovasculares, metabólicas, respiratórias,

na pele, no sistema digestório, ósseo, neurológico, genitourinário e muscular.

Ressaltase a importância de uma avaliação adequada no momento da prescrição, pois

tais associações só tendem a aumentar a incidência de efeitos adversos. A prescrição é um dos

fatores capazes de interferir na qualidade e na quantidade do consumo de medicamentos.

O profissional responsável pela prescrição deve possuir e usar uma série de informações

(dose, custos, via de administração, efeitos adversos e eficácia) no momento de prescrever.

Os idosos chegam a constituir 50% dos multiusuários. É comum encontrar em suas

prescrições dosagens e indicações inadequadas, interações medicamentosas,

associações e redundância quanto ao uso de fármacos pertencentes a uma mesma

classe terapêutica e medicamentos sem valor terapêutico. Tais fatores podem gerar

reações adversas aos medicamentos (RAM), algumas delas graves e fatais (MOSEGUI

et al., 1999).

63


Consideráveis alterações no organismo do idoso

De todos os parâmetros farmacológicos, talvez a distribuição e a metabolização sejam os

mais afetados pelo envelhecimento do organismo.

Duas outras condições que frequentemente se apresentam no idoso podem contribuir para

uma distribuição irregular dos medicamentos:

Nesse contexto, algumas categorias de medicamentos passaram a ser consideradas

impróprias para o idoso, seja por falta de eficácia terapêutica ou por um risco aumentado de

efeitos adversos que supera seus benefícios quando comparadas com outras categorias de

medicamentos, devendo ter seu uso evitado.

“A biodisponibilidade de fármacos hidrossolúveis administradas por via oral, por

exemplo, pode estar aumentada, haja vista que o idoso possui menor teor de água no

organismo, o que acarreta redução em seu volume de distribuição” (BEYTH; SHORR,

2002 apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI, 2005).

“Além disso, o fluxo sanguíneo hepático costuma estar diminuído, por vezes reduzido

quase à metade,com conseqüente redução do metabolismo de primeira passagem dos

fármacos” (FONSECA; CARMOS, 2000; BEYTH; SHORR, 2002; THORN BURG, 1997

apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI, 2005).

“Fármacos lipossolúveis, como o diazepam, por exemplo, apresentam maior volume de

distribuição no idoso, pois a proporção de tecido adiposo nesses indivíduos é maior”

(BEERS et al., 1991).

a) a concentração plasmática de albumina tende a ser menor, o que faz com que a

ligação dos fármacos a essas proteínas também esteja reduzida, resultando maior

fração livre do fármaco no plasma e maior volume de distribuição.

b) a eliminação renal pode estar prejudicada, prolongando a meiavida plasmática dos

fármacos e aumentando a probabilidade de causar efeitos tóxicos (BEYTH; SHORR,

2002; THORN BURG, 1997; BEERS et al.,1991 apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI,

2005).

64


Analisando as interações medicamentosas em idosos

Diante das exposições colocadas anteriormente, notase a importância de evitar interações

medicamentosas em idosos, de modo paradoxal com o avanço de comorbidades e doenças

crônicas em idosos, uma vez que esses indivíduos comumente utilizam inúmeros fármacos

diariamente.

65


Diante da necessidade de ajustes de dosagens, assim como a carência de estudos farmacológicos na população infantil, esta aula tem como objetivo apresentar criticamente

situações relacionadas a interações medicamentosas em crianças.

AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS

Introdução

As crianças apresentam características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que se

modificam ao longo do seu desenvolvimento, tornandoas especialmente vulneráveis quanto à

utilização de medicamentos.

Por motivos legais, éticos e econômicos, elas não são incluídas em ensaios clínicos para

desenvolvimento de novos medicamentos, sendo chamadas de “órfãos terapêuticos”. Assim, os

medicamentos passam a ser usados em crianças de forma empírica e, muitas vezes,

questionável.

Na maioria dos países, os antibióticos (A), analgésicos/antitérmicos (B) e medicamentos

com ação no aparelho respiratório (C) constituem os três grupos de fármacos mais utilizados em

crianças.

Só para termos uma ideia, em um estudo em cinco enfermarias pediátricas na cidade de

Brasília, dos doze medicamentos mais prescritos, dez pertenciam aos grupos mencionados acima.

Eram eles:

66


Medicamento Grupo Prevalência de prescrição (%) Dipirona B 88,3 Fenoterol C 30,7

Penicilina G potássica A 25 Brometo de ipratrópio C 24,4

Ceftriaxona A 12,7 Cloreto de sódio nasal C 10,8

Hidrocortisona C 10,5 Furosemida Diurético 9,9 Gentamicia A 6,3 Oxacilina A 6,3 Prednisona C 6,3 Fenitoína Anticonvulsivante 6

Se considerarmos apenas os medicamentos dessa lista ou grupos a que pertencem,

possíveis interações entre eles são:

Efeitos clínicos

Agonistas beta adrenérgicos (fenoterol, salbutamol, terbutalina)

Corticosteróides (prednisona,

hidrocortisona) e diuréticos (furosemida)

Hipocalemia e risco de sérias arritmias cardíacas em

asmáticos

Brometo de ipratrópio Agonistas beta adrenérgicos Risco de glaucoma

Cefalosporinas (exceção: Furosemida Risco de nefrotoxicidade Hidrocortisona Furosemida Hipocalemia

Gentamicina Ceftriaxona Risco de nefrotoxicidade pela gentamicina

Gentamicina Furosemida Risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade

Fenitoína Oxacilina Risco de crises epilépticas

Fenitoína Furosemida Redução no efeito diurético

Fenitoína Corticosteróides Redução nas concentrações

plasmáticas dos corticosteróides

Dupla de medicamentos

Além da dipirona, o paracetamol (acetoaminofeno) é um dos analgésicos/antitérmicos mais

prescritos para crianças e pode apresentar interações medicamentosas de relevância clínica

nesse grupo. Algumas dessas interações são representadas na tabela a seguir.

67


Fármaco Efeito clínico Metoclopramida e domperidona (antieméticos)

Aumento na taxa de absorção do paracetamol e

analgesia mais rápida

Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona)

Aumento no metabolismo do paracetamol e risco de

hepatotoxicidade.

Difenidramina Retardo na absorção do paracetamol

Eritromicina Aumento na absorção do

paracetamol

Medicamento

68


Ao analisar a relação risco/benefício, medicamentos são utilizados durante a gestação. No entanto, interações medicamentosas podem comprometer a eficácia e/ou exibir efeitos colaterais também ao bebê. Assim, nesta aula, serão apresentados subsídios à prática profissional, diante

de interações medicamentosas existentes no cotidiano.

AULA 18 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM GESTANTES

Introdução

Mais de 90% das mulheres grávidas fazem uso de algum medicamento durante a gravidez.

Os medicamentos, a menos que sejam absolutamente necessários, não devem ser administrados

durante esse período, porque podem apresentar riscos tanto para a gestante como para o bebê.

Para a maior parte dos fármacos, existem poucos estudos sobre o uso de medicamentos

durante a gravidez e, assim como as crianças, as mulheres podem apresentar características

farmacocinéticas e farmacodinâmicas que tornam tanto ela quanto a criança em desenvolvimento

especialmente vulneráveis aos medicamentos.

Medicamentos mais utilizados por gestantes

Em um estudo realizado em seis cidades brasileiras, verificouse que:

Tabela 1 Medicamentos mais utilizados por grupo

Grupo Percentagem (%) Vitaminas + antianêmicos 33,5 Fármacos que atuam no

aparelho digestório 31,3

Analgésicos/antiinflamatórios 22,2

Antianêmicos 19,8 Antimicrobianos 11,1

69


Em outro estudo, os fármacos que mais apareceram em prescrições para gestantes,

foram:

Tabela 2 Fármacos mais utilizados por gestante

Grupo Fármaco Dipirona

Paracetamol Indometacina

Diclofenaco sódico Triancinolona Hidrocortisona Amoxicilina Ampicilina

Benzilpenicilina benzatina Cefalexina Tetraciclina

Nitrofurantoína Nistatina

Cetoconazol Tinidazol Isoconazol Terconazol Metronidazol Espiramicina Vitamina A Vitamina C Vitamina B6 Ácido fólico

Sulfato ferroso Cimetidina

Hidróxido de alumínio Metoclopramida Dimenidrato Bromoprida Hioscina Bisacodil

Analgésicos

Antiinflamatórios

Antimicrobianos

Vitaminas

Antianêmicos

Medicamentos que atuam no aparelho digestório

Uma vez que, em muitos casos, mais de um medicamento é utilizado ao mesmo tempo

pela gestante, e isso a predispõe a interações medicamentosas. Por sua vez, uma interação pode,

70


por exemplo, resultar em concentrações sanguíneas maiores de um fármaco e expor tanto a

gestante quanto o bebê a doses tóxicas (no caso de fármacos que atravessam a barreira

placentária).

Embora muitas interações sejam possíveis entre os fármacos listados acima, nem todas

são de relevância clínica. Aquelas de maior significado clínico são dadas na tabela abaixo (para

outras interações, consultar aulas anteriores).

Diclofenaco Triancinolona Risco de ulceração e

sangramento gastrintestinal

Fluconazol Toxicidade pulmonar e hepática

Metoclopramida Menor absorção da nitrofurantoína

Metoclopramida Aspirina Aumento na taxa de absorção da aspirina

Nitrofurontoína

Fármacos teratogênicos

Determinados fármacos podem atravessar a placenta e provocar defeitos congênitos no

ser humano. Entre os mais importantes temos:

a) Antineoplásicos.

b) Fármacos para o tratamento da pele: isotretinoína e etretinato. Como são bastante

lipossolúveis, ficam armazenados no tecido adiposo. Assim, ao suspender o uso, a

mulher deve esperar um determinado tempo para engravidar.

c) Hormônios androgênicos.

d) Meclizina (efeito observado até agora em animais).

e) Anticonvulsivantes.

f) Drogas para tireóide (iodo, propiltiouracil e metimazol).

g) Ansiolíticos (nos três primeiros meses de gestação) e lítio.

h) Estreptomicina/canamicina (ototoxicidade) e ciprofloxacino.

i) Varfarina.

71


j) Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos.

72


Pacientes hospitalizados, especialmente em unidades de terapia intensiva (UTI), apresentam condições fisiológicas alteradas e, ao mesmo tempo, são submetidos à terapia

farmacológica para diversas doenças. Nesta aula, serão apresentadas algumas situações típicas de interações medicamentosas em UTI, possibilitando uma análise crítica das mencionadas

situações.

AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA (UTI)

Introdução

Nos pacientes em UTI, a infusão contínua de medicamentos vasoativos e a administração

intermitente de outros (antibióticos, analgésicos, ansiolíticos, antieméticos) são comuns e

necessárias.

Em contrapartida, são situações potenciais para a ocorrência de interações adversas,

especialmente quando cuidados em relação à compatibilidade entre os medicamentos e os

intervalos de administração entre eles não são considerados.

Principais interações medicamentosas em UTI

Veja tabela com as interações medicamentosas mais frequentes, disponível no

ambiente de estudo.

73


Nesta aula, será abordada a perspectiva dos estudos de interações medicamentosas, correlacionando com a importância do farmacêutico nessa prática profissional.

AULA 20 • CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Perspectivas clínicas

Nos últimos vinte anos surgiram os inibidores seletivos da recaptação de serotonina

(ISRSs), agentes antifúngicos azólicos e antirretrovirais (tratamento da AIDS), muitos dos quais

inibem ou induzem o sistema do citocromo P450 e interferem no metabolismo da maior parte dos

fármacos empregados clinicamente.

Com isso, a interação farmacocinética se tornou uma questão clínica de crescente

interesse. E, hoje, um dos principais objetivos no desenvolvimento de novos fármacos é gerar

informação científica sobre tais interações.

A seguir temos uma tabela com os principais fármacos representativos que possuem

efeitos significantes sobre a atividade das diversas isoformas do citocromo P450 e de interesse

clínico.

Uma interação farmacocinética é clinicamente importante quando:

a) Um fármaco provoca uma grande alteração na cinética ou nos níveis plasmáticos do

outro, ou seja, quando ele é um poderoso inibidor ou indutor do citocromo P450.

b) O índice terapêutico do fármaco, que sofre tais alterações, é baixo (fenitoína, varfarina,

digoxina etc.).

As propriedades cinéticas de um fármaco também influenciam o potencial das

consequências clínicas de uma interação. Por exemplo, a inibição do citocromo P450 (por

cetoconazol) pode aumentar consideravelmente a biodisponibilidade de um fármaco que sofre

metabolismo de primeira passagem (triazolam).

Estudos envolvendo farmacocinética e farmacodinâmica são feitos a fim de prever as

consequências clínicas das interações medicamentosas. O nível de complexidade de tais estudos

74


depende da natureza farmacodinâmica da droga sob estudo bem como do tipo de medida

necessário. São realizados estudos tanto in vitro quanto in vivo (duplocego, randomizados).

As questões científicas clínicas das interações farmacocinéticas estão se tornando cada

vez mais complexas ao passo que a polifarmácia se torna cada vez mais comum e, assim, mais

drogas que interferem na atividade enzimática do citocromo P450 são introduzidas na clínica.

Uma abordagem multidisciplinar, com a participação de indivíduos de diversas áreas como

a Farmacologia, Bioquímica e Terapêutica, é necessária. Aqui vale ressaltar a participação que o

profissional farmacêutico pode ter.

Estudo in vitro: por exemplo, na fase préclínica de desenvolvimento de um novo fármaco para verificar a contribuição do citocromo P450 e de outras enzimas na eliminação metabólica da

droga e que vias metabólicas específicas poderiam ser inibidas pelo composto em investigação.

Tais estudos são importantes na previsão de interações medicamentosas e para saber se

polimorfismos genéticos poderão afetar o metabolismo do fármaco.

Veja tabela disponível no ambiente de estudo.

Estudos in vivo servem para confirmar e elucidar resultados obtidos in vitro, e para avaliar a extensão de potenciais interações verificadas em estudos anteriores. Para a realização desses

estudos são necessárias várias etapas, desde o desenho do estudo até a forma como os dados

obtidos serão analisados estatisticamente, passando pela seleção da população, das drogas que

serão estudadas, via de administração e doses.

Fármacos retirados do mercado por causa de interações medicamentosas (alguns

exemplos apenas): terfenadina, mibefradil, astemizol e cisaprida.

Perspectivas toxicológicas

Um dos principais problemas que a indústria farmacêutica enfrenta é a perda de

compostos candidatos a fármacos devido a efeitos adversos e tóxicos. A maior parte desses

efeitos ocorre em uma pequena percentagem de pacientes (efeitos idiossincráticos) e muitos

deles são provocados por metabólitos reativos formados a partir do fármaco.

75


As reações entre esses metabólitos e macromoléculas teciduais podem levar a efeitos

tóxicos diretos ou intrínsecos e/ou causar toxicidade pela formação de haptenos que

desencadeiam efeitos imunotóxicos.

Em alguns casos, um novo fármaco pode ser o precipitador ou perpetrador de toxicidade

de outro fármaco, alterando seu metabolismo, ou o novo fármaco pode ser objeto de alterações

metabólicas provocadas por um fármaco já no mercado. Em muitos exemplos, o fármaco alvo

dessas alterações possui um baixo índice terapêutico.

Nessa parte, vamos destacar interações medicamentosas metabólicas que têm levado ou

podem levar a sérias consequências toxicológicas nos humanos.

Veja tabela onde são considerados os efeitos do fármaco 2 sobre o fármaco 1

disponível no ambiente de estudo.

Perspectivas de mercado

As interações medicamentosas podem ter um impacto significante sobre o mercado de

medicamentos, o qual é influenciado por uma série de fatores. Entre os mais importantes desses

fatores estão a eficácia e a segurança de um dado fármaco.

Esses dois fatores são da mais importante consideração no processo pelo qual um

fármaco recebe aprovação de agências reguladoras para permitir sua entrada no mercado.

A eficácia e segurança também são importantes para fármacos mesmo depois que eles

entram no mercado, junto aos fatores adicionais, como conveniência de dosagem, via de

administração e custo, quando mais de um medicamento está disponível para tratar a mesma

doença.

Desde 1964, cerca de sessenta fármacos foram retirados do mercado nos Estados Unidos,

porque eram ineficazes ou inseguros. A maior parte dos compostos retirados por questões de

segurança tinha toxicidade atribuível a eles mesmos. Apenas dois desses fármacos (terfenadina e

mibefradil) foram retirados devido à alta incidência de efeitos associados a interações

medicamentosas.

Ao passo que a expectativa de vida nos países industrializados aumenta, em parte por

causa dos avanços na medicina, a necessidade de tratar múltiplas doenças simultaneamente

76


aumenta a probabilidade de que muitas pessoas venham a fazer uso concomitante de vários

medicamentos.

Consequentemente, existe um risco aumentado de interações medicamentosas. Uma vez

que, em muitos casos, tais interações são inevitáveis, elas devem ser avaliadas à luz da classe

terapêutica (para a escolha apropriada de agentes que interfiram menos um com o outro) e da

relação risco/benefício.

Ao mesmo tempo, isso impõe a necessidade de buscar substâncias cada vez mais

específicas no seu mecanismo de ação e com melhor perfil toxicológico. Aliás, essa é uma

imposição do próprio mercado farmacêutico, que segue a mesma dinâmica que os demais

mercados: a substituição de “mercadorias" por outras que melhor atendam às necessidades do

consumidor.

Foi assim, por exemplo, que se deu a substituição da terfenadina pela fexofenadina.

Nesse sentido, o profissional farmacêutico é essencial pelo senso crítico e conhecimento

técnico, colaborando na identificação de reações adversas, decorrentes ou não de interações

medicamentosas, visando à utilização racional e segura dos medicamentos.

77


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interaÇÕes medicamentosas

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