Interações Medicamentosas

Adriana Andrade, MD, MPH, FACPJohns Hopkins University

X Conferência BrasilJohns Hopkins University em HIV/AIDS

11-13 de Abril de 2012 Rio de Janeiro, Brasil

“Um Dia da Caça Outro do Caçador”

Nós Somos os Caçadores das InteraçõesMedicamentosas

Como Minimizar as Chances de Ser Caçado….

Caso Clínico

• Paciente feminina • 35 anos de idade • Trazida ao pronto socorro • Aguardando um voo para o Brasil• Visão embaçada • Duração de 1 hora• Não tinha outros sintomas • Sem história de trauma ocular• Exame físico mostrou …….

Diagnostico?

Midríase Unilateral

O que Fazer em Seguida?

1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando

alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia

de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas

A Importância da Farmacologia Clínica

• Essa é a minha história!

• Escopolamina transdermica

• Previnir vômito e nausea

• Droga antimuscarinica

– Dilatação da pupila

• Lavar as mãos depois da aplicação da escopolamina

O que Fazer em Seguida?

1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando

alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia

de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas

O que Fazer em Seguida?

1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando

alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia

de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas

A Importância da Farmacologia Clínicae das Interações Medicamentosas

Erros nas Prescrições de Anti-retrovirais em Pacientes Hospitalizados no Ano 2000

• 86 pacientes

• Durante o período de 34 meses

• 108 erros de prescrição de medicamentos

• 5.6%→interações medicamentosas

Purdy et al., The Annals of Pharmacology, 2000.

Erros nas Prescrições de Anti-retrovirais em Pacientes Hospitalizados no Ano 2011

• 189 pacientes; 1 ano

• 60 (21.7%) erros de prescrição de medicamentos

• 33% interações medicamentosas

• 5.6% estudo prévio

Carcelero, HIV Medicine, 2011

Interações Medicamentosas: Um Problema do Passado e do Present

Snyder, The Annals of Pharmacology, 2011

Porque as Interações Medicamentosas são Communs com os Anti-retrovirais?

A maioria das Interações Medicamentosas com os Anti-retrovirais Ocorrem Devido ao Mecanismo de sua Metabolização Pelo Citocromo P450

P450

Fe3+

P450

Fe2+

P450

Fe2+O2

P450

Fe3+

NADPH

NADP

Cytochrome

P450

reductase

O2

H2O

Sistema Citocromo P450 Monooxigenase (CYP450)

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther .1994

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

Importancia da

CYP3A4 no Metabolismo

CYP3A

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

?

Quantities da CYP3A4

no Fígado

Sistema CYP450 Monooxigenase

CYP450

IPs ITRNNs

Maraviroque

Inibição

Indução

Nível Sérico

Nível Sérico

Courtesy of Joel Gallant

Três Classes de Antiretrovirais

Interações Medicamentosas

Farmacocinética – Absorção

• Antiácidos afetam a absorção do atazanavir

– Distribuição

• TMP/SMX desloca a warfarina da proteína de transporte

– Metabolismo

• Rifampicina induce o metabolismo dos IPs and ITRNNs

• RTV é um coadjuvante farmacológico

– Excreção

Farmacodinâmica

– Aditivo

• Aumento do risco de anemia com ganciclovir + AZT

– Sinergismo

• Maior efeito com a TARV comparado com monoterapia

– Antagonismo

• AZT and d4T diminui of efeito anti-retroviral

Modified from Joanne J. Orrick

Exemplos de Interações Medicamentosas Importantes:

Lições Aprendidas

Interações Medicamentosas de Fitoterápicos e Fármacos

Interações Medicamentosas de Fitoterápicos e Fármacos

Caso Clínico

• Paciente masculino

• 55 anos de idade

• Reclama de mudança na cor da pele por vários meses

• O exame físico mostrou …….

Cortlandt Forum, November 2006

O Paciente O Paciente Azul Azul …… DiagnDiagnóóstico?stico?

a.a. Andorian do Star Trek Andorian do Star Trek

b.b. Carnaval no Rio Carnaval no Rio

c.c. Efeito colateral Efeito colateral

d.d. Nada de erradoNada de errado…… o o azul azul é uma cor linda uma cor linda

Cortlandt Forum, November 2006

Argiria: Prata Coloidal Para o HIV?

Cortlandt Forum, November 2006Natural e Seguro?

Fitoterápicos: Seguros Porque São “Naturais”?

• Comfrei (Symphytum officionale )

• Reduz estresse e ansiedade

• Hepatotoxicidade, incluindo,

hepatite, cirrosi, falha hepática

• Kava (Piper methysticum )

• Reduz estresse e ansiedade

• Hepatotoxicidade, incluindo,

hepatite, cirrosi, falha hepática

E os Contaminantes Contidos em Fitoterápicos?

PC SPES

• Promover a saúde da próstata

• Aumento de seio, perda de libido

• Adulterado com estrógeno sintético

• Ensaio clínico para patcients com cancer de próstata foi interrompido

Contaminado com Dietilbestrol, warfarina,

alprazolam

Interações com Anticom Anti--retroviraisretrovirais--FitoterápicosEffeito da Erva-de-São-João na Concentração Plasmática do Indinavir

Piscitelli et al., Lancet, 2000

• 8 pacientes HIV-

• Indinavir • AUC0-8 ↓57%;• Cmin ↓81%

• Hipericina potente indutor da CYP3A4

• Proibido com os IPs

IDV 800mg Erva-de-São-João 300 mg

Interações com Anticom Anti--retroviraisretrovirais--Fitoterápicos

•• Efeito de suplementos Efeito de suplementos àà base de alho nos nbase de alho nos nííveis veis plasmplasmááticos do saquinavir (SQV)ticos do saquinavir (SQV)N = 10 pacientes HIV negativos N = 10 pacientes HIV negativos

•• ↓↓51% 51% AUC0AUC0--88, , ↓↓49%C49%Ctroughtrough, , ↓↓54% C54% Cmaxmax

Piscitelli et al., CID, 2002

SQV 1200mg ALHO 2 CAPS

Caso Clínico

• O seu paciente decidiu parar de utilizar fitoterápicos

• Preocupado com o efeito dessas substâncias nos anti-retrovirais

• Ele gostaria de doar os seus agentes fitoterápicos a um amigo e recipiente de um tranplante cardiaco

• Ele tem um estoque grande de Erva-de-São-João

• O que você aconselharia?

Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?

• a. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João só afetam os anti-retrovirais

• b. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João não causam rejeição

• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas

• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações

RejeiRejeiçção Cardão Cardííaca Paca Póós Transplantes TransplanteCausada Pela Causada Pela Erva-de-São-João

• Fitoterápicos podem interagir podem interagir com vcom vááriosrios tipos de tipos de medicamedicaççõesões (CYP3A4)(CYP3A4)

•• Ttransplante de Ttransplante de óórgãos rgãos éé uma uma opopççãoão de tratamento para pacientes HIV positivos

• Foram constatadas interações medicamentosas com a Erva-de-São-João e várias drogas

Ruschitzka et all, Lancet, 2000

Michelle Rudek ,The Lancet Oncology, 2011

Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?

• a. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João só afetam os anti-retrovirais

• b. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João não causam rejeição

• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas

• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações

Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?

• a. Interações medicamentosas só afetam os anti-retrovirais

• b. Interações medicamentosas não causam rejeição

• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas

• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações

Tem Notícias Boas….

Concentração Plasmática do IDV (7 Dias) e do IDV + Panax quinquefolius (22 Dias)

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time (h)

Ind

ina

vir

Co

nc

en

tra

tio

n (

ng

/mL

)

D7 [IDV]

D22 [IDV]

Andrade, Brown et al , BMC Complement Altern Med. 2008

↓16% Indinavir AUC0-8

IDV 800mg Ginseng 3000mg

Mais Estes Resultados Podem Ser Genralizados Para Todos os Produtos

a Base de Ginseng?

Variação nas Bulas dos Fitoterápicos Podem Afetar Resultados de Estudos Farmacocinéticos

Straus, NEJM, 2003

Variação cerca de 130% entre o

maior e o menor valor dos

ingredientes ativos

Produtos Fitoterápicos são Complexos: Componentes Químicos Que Causam Interações Medicamentosa?

• Ginsenosides• Re• Protopanaxdiol:Proto

panaxtriol ratio (PPD:PPT)

• Polissacarídeos• Panaxans

• Peptidoglicanos

Attele et al, Bioch Pharm, 1999

E tem muito mais...

Principais Interações no Uso de Medicamentos Fitoterápicos

• Alcachofra

• Boldo

• Camomila

• Cáscara Sagrada

• Castanha-da-Índia

• Centella Asiática

• Cimicífuga

• Equinacea

• Erva-cidreira

• Erva-doce

• Eucalipto

• Valeriana

• Gengibre

• Ginkgo biloba

• Guaco

• Guaraná

• Hortelã-pimenta

• Maracujá

• Salgueiro

• Sene

• Saw Palmetto

• Tanaceto

• Uva-Ursi

Nicoletti er al INFARMA v.19, nº 1/2, 2007

Caso Clínico

• Paciente feminina

• 50 anos de idade

• HIV+

• Darunavir/r + Raltegravir + Emtricitabina

• Osteoartrite causando dor nos joelhos

• Tratada com injeções de corticóide

• Chorando, inchaço nas pernas, acúmulo de gordura, glucose elevada, fraqueza, tontura

• Costisol 1.8 (baixo)

• Exame físico mostrou …….

DiagnDiagnóóstico?stico?

SÍNDROME DE CUSHING Causa?

Interaçaõ Medicamentosa com o Ritonavir e o Corticóide

Penzak, dt al JAIDS; 2005;40:573–580Esteróides e os IPs

10 pacientes HIV-Prednisona 20 mg antes e após da administração de ritonavir Ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, do 4th ao 14th dia

↑30% AUC

Prednisolona

Inibição da

CYP3A4

Esteróides e a CYP3A4

Interação Importante

Via Oral– Hidrocortisona

Inalada– Budesonida – Fluticasona

Interação de Menor Importancia?

Via Oral

– Prednisona

– Dexametasona

Inalada

– Beclometasona

– Flunisolida

– Triamcinolona

Observação: Informação Baseada em Interações Teóricas

Interações Medicamentosas Inesperadas: Qual é o Mecanismo?

↓25-40% nos níveis séricos do atazanavir após a adição de tenofovir quando combinado com e sem of ritonavir

Taburet AM, et al. Antimicrob Agents Chemother .2004Kaul S et al. ICAAC 2003.

Tenofovir não é metabolizado pela CYP3A4

Interações Medicamentosas Além da CYP450

• Tenofovir + lopinavir/r →tenofovir ↑AUC 32%1

• Tenofovir ↑AUC 55%

com atazanavir/r 400-100 mg, e 31% com atazanavir/r 300-100 mg2

• Tenofovir ↑AUC 22% e ↓Ctrough 37% com o darunavir/r 300-100 mg duas vezes ao dia3

1Kearney BP. AIDS. 2006; 2Agrawala S et al. 8th IWCPHT. 2005; 3Prezista [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec, Inc 2006; 4Kiser JJ et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2008

Tenofovir + lopinavir/r →↓17% clearance renal do tenofovir comparado com a TARV com o tenofovir sem IPs4

Interações Medicamentosas Com Drogas Novas

Courtesy of Mark Sulkowski

Courtesy of Mark Sulkowski

Courtesy of Mark Sulkowski

Nem Todas as Interações Medicamentosas São Iguais

Lipid-Lowering Agents and PIs:Drug-Drug Interactions

*AUC ↑↑↑with DRV

FibratesFluvastatin

Pravastatin*Ezetimibe

Fish oil

Use cautiously

Statin + fibrateAtorvastatin

Rosuvastatin

Niacin

LovastatinSimvastatin

Contraindicated

Low interactionpotential

Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445-

3450. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644. Telzir [package insert];

2003. Gerber JG, et al. CROI 2004. Abstract 603. Reyataz [package insert]; 2005. Aptivus [package insert]; 2005.

Prezista [package insert]; 2006.

Courtesy of Joseph Cofrancesco

Estatinas e os IPs: Inibição da CYP3A4

56 pacientes HIV-Estatinas 40 mg daily, SQV/r, RTV

Fichtenbaum CJ egt al. AIDS. 2002

Simvastatina e Atorvastatina são Metabolizadas pela CYP3A4

Estatinas e Efavirenz: Indução da CYP3A4

Simvastatina e Atorvastatina são Metabolizadas pela CYP3A4

Gerger JG. JAIDS. 2005, Courtesy of John G. Gerber

52 pacientes HIV –

SIM and ATOR 40 mg, PRA 10 mg and EFV 600 mg

Nelfinavir Diminui a Concentração Sérica da Pravastatine Sem o Ritonavir

Pravastatina não émetabolizado pela CYP3A4 Indução de outras vias metabolicas

↓50% Pravastatin AUC

Pravastatin e Polimorfismo: OATP

↑21-96% Pravastatin AUC

Interações Medicamentosas com Anti-retrovirais e Rifampicina

Important Drug Interactions with Rifampin

• NRTIs (AZT, 3TC, TDF, etc.)– No significant interactions

• NNRTIs (EFV, NVP)– RIF decreases NVP exposure 40-50%, EFV 20-35% (but effects

highly variable)

• Protease inhibitors (LPV/r, DRV/r, ATV/r, etc.)– RIF decreases exposure >80%, in most cases– Increasing the PI dose can lead to hepatotoxicity

• CCR5 Inhibitors (Maraviroc)– RIF reduces maraviroc exposure by 63%

• Integrase inhibitors (RAL)– RIF reduces raltegravir exposure by 40-60%

Slide Courtesy of Kelly Dooley, JHU

Interações Medicamentosas Não São Tão

Simples Como Esperávamos

Is rifapentine as potent an inducer of

metabolizing enzymes as rifampin?

TBTC Study 29B: Dooley et al. (2012) CPT, in press

*Midazolam is a CYP3A4 probe drug

Slide Courtesy of Kelly Dooley, JHU

H2 Blockers

Methadone

Proton Pump Inhibitors

“Azoles”Benzodiazepines

Anti Depressants Other ARV Drugs

Sidenafil

Antineoplastics

Phenytoin

Carbamazepine

Phenobarbital Recreational Drugs

Calcium channel Blockers

Immune Suppressors

Antiarrhythmics

Ergot Alkaloid

Food

Tadlalafil

Drug-Drug Interactions: Stepwise Approach

• Take a medication history

• Check pocket reference

• Consult pharmacists/drug info specialists– DHHS Guidelines (http//aidsinfo.nih.gov)

– Johns Hopkins HIV Guide (http://www.hopkins-hivguide.org/)

– Clinical Care Options

– University of Liverpool (http://www.hiv-druginteractions.org/)

– Medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp

– HIV In Site (http://www.hivinsite.com/arvdb?page=ar-00-02)

– AIDSmeds.com (http://www.aidsmeds.com/cmm/)

– Micromedex