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Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de

radioiodo na avaliação de controle após a terapia inicial e evolução

em longo prazo em pacientes com carcinoma diferenciado de

tireoide e risco intermediário ou alto de recidiva.

Mariana de Souza Furtado

Belo Horizonte, 2012

I


Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de

radioiodo na avaliação de controle após a terapia inicial e evolução

em longo prazo em pacientes com carcinoma diferenciado de

tireoide e risco intermediário ou alto de recidiva.

Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação

do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Medicina.

Orientador: Pedro Weslley Souza do Rosário

Belo Horizonte, 2012

II


Valor da pesquisa de corpo inteiro com baixa atividade de radioiodo na

avaliação de controle após a terapia inicial e evolução em longo prazo em

pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide e risco intermediário ou alto

de recidiva.

Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação

do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Medicina.

Orientador: Pedro Weslley Souza do Rosário

Aprovada em: 04/06/2012

BANCA EXAMINADORA

Nome (orientador): Pedro Weslley Souza do Rosário

Instituição: Santa Casa de Belo Horizonte

Nome: Alberto Aloysio Larcher de Almeida

Instituição: Santa Casa de Juiz de Fora

Nome: Gustavo Cancela e Penna

Instituição: Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

IV

Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

Provedor:

Saulo Levindo Coelho

Coordenador do Programa de Pós-graduação em Medicina e Biomedicina:

Prof. Dr. José Augusto Nogueira Machado

Chefe da Clínica de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte:

Prof. Dra. Maria Regina Calsolari

Coordenador do Ambulatório de Câncer de Tireoide da Santa Casa de Belo

Horizonte:

Prof. Dr. Pedro Weslley Souza do Rosário

V

O presente trabalho foi realizado nos seguintes serviços da instituição:

Ambulatório de Câncer de Tireoide da Clínica de Endocrinologia e Metabologia da

Santa Casa de Belo Horizonte.

Serviço de Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte.

Colaboradores:

Augusto Flávio Campos Mineiro Filho

Rafaela Xavier Lacerda

VI

Ao meu marido, Fabrício, companheiro em todos os momentos e grande incentivador desse trabalho.

À minha filha, Carolina, que tão pequenininha teve que conviver com a ausência da mãe em tantos momentos preciosos.

VII

AGRADECIMENTOS

Primeiramente agradeço ao Pedro, meu orientador e professor, por me ensinar endocrinologia de forma tão

brilhante e motivadora. Agradeço toda a atenção e empenho dispendidos por você durante o meu mestrado.

Ao serviço de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte, por me acolher mais uma vez.

Ao serviço de Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte, pelas informações fornecidas.

Aos meus professores do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, pelos

ensinamentos.

Aos meus colegas da Pós-graduação, pelo agradável convívio e troca de experiências.

À minha mãe, pelo carinho e ajuda em tudo que precisei.

Ao meu pai e minha irmã, pelo carinho e apoio.

Ao meu marido, por tudo que fez por mim para que esse mestrado se tornasse possível e por cuidar com tanto

carinho da nossa filha durante a minha ausência.

VIII

RESUMO

Introdução: O objetivo do estudo foi determinar o valor da pesquisa de corpo inteiro

com baixa atividade de radioiodo (d-PCI) na avaliação de controle após a terapia

inicial em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide, de risco intermediário

ou alto, e a taxa de recidiva em longo prazo naqueles sem doença aparente

inicialmente. Métodos: Foram selecionados 318 pacientes com

carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) considerados de risco intermediário ou

alto, submetidos à tireoidectomia total seguida da ablação de remanescentes com

131I (3,7 ou 5,5 GBq, 100 ou 150 mCi), com pesquisa de corpo inteiro após a terapia

com 131I (t-PCI) sem metástases e captação em leito tireoidiano ≤ 2%; que na

avaliação de controle (8-12 meses após ablação) apresentavam tireoglobulina

durante a terapia com levotiroxina (Tg/T4) < 1 ng/ml, anticorpos antitireoglobulina

(TgAc) negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades. Todos os pacientes

foram submetidos à estimulação da Tg associada à PCI diagnóstica (d-

PCI). Pacientes sem doença aparente na avaliação de controle foram seguidos por

24 a 96 meses (média 60 meses). Resultados: Na avaliação de controle, a Tg

estimulada permaneceu < 1 ng/ml em 253 pacientes (79,5%) e converteu a valores >

1 ng/ml em 65 (20,4%). Nenhum paciente apresentou captação ectópica

(metástases) na PCI e 46 (14,4%) exibiam captação discreta (< 0,5%) em leito

tireoidiano. Adicionalmente, FDG-PET e tomografia computadorizada mostraram

metástases linfonodais em 2 pacientes com Tg após suspensão da levotiroxina > 10

ng/ml e micrometástases pulmonares em um paciente com Tg após TSH

recombinante > 5 ng/ml. Durante o seguimento de longo prazo, quatorze pacientes

(4,4%) recidivaram, sendo 5 com Tg estimulada inicial < 1 ng/ml. Nenhum caso de

morte relacionada à doença foi registrado. A d-PCI não foi preditora de recidiva,

independente dos valores de Tg estimulada. Conclusões: Concluímos que em

pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide com características histológicas

de maior risco para recorrência, mas sem doença aparente na t-PCI e

ultrassonografia cervical, que apresentam Tg basal < 1 ng/ml e TgAc negativos após

a ablação, a d-PCI pode ser dispensada. Mesmo nesses pacientes de maior risco,

quando a Tg estimulada permanece < 1 ng/ml, o risco de recidiva é baixo.

IX

Palavras chave: Pesquisa de corpo inteiro, Alto risco, Seguimento de longo prazo,

Carcinoma diferenciado de tireoide

X

ABSTRACT

Background: The objective of this study was to evaluate the value of diagnostic

whole-body scanning (DxWBS) in the control assessment after initial therapy of

patients with differentiated thyroid cancer at high or intermediate risk of recurrence,

and to determine the long-term recurrence rate for those without initially apparent

disease. Methods: A total of 318 patients with differentiated thyroid carcinoma

classified as high or intermediate risk and submitted to total thyroidectomy followed

by remnant ablation with 131I (3.7 or 5.5 GBq, 100 or 150 mCi) were selected.

Patients whose post-therapy whole-body scan (RxWBS) showed no metastases and

uptake in the thyroid bed ≤ 2%, and who presented thyroglobulin levels during L-T4

therapy (Tg/T4) < 1 ng/ml, negative anti-Tg antibodies (TgAb), and no anomalies

upon neck ultrasound were included. All patients were submitted to Tg stimulation

combined with DxWBS. Patients without apparent disease in the control assessment

were followed up for 24 to 96 months (60 months). Results: In the control

assessment, stimulated Tg continued to be < 1 ng/ml in 253 (79.5%) patients and

converted to levels > 1 ng/ml in 65 (20.4%). None of the patients presented ectopic

uptake (metastases) on DxWBS, and 46 (14.4%) showed discrete uptake (< 0.5%) in

the thyroid bed. In addition, FDG-PET and CT revealed lymph node metastases in

two patients with Tg after L-T4 withdrawal > 10 ng/ml and lung micrometastases in

one patient with post-rhTSH Tg > 5 ng/ml. Fourteen (4.4%) patients relapsed during

long-term follow-up, including five with initial stimulated Tg < 1 g/ml. There was no

case of disease-related death. DxWBS had no prognostic value for recurrence,

irrespective of stimulated Tg levels. Conclusions: DxWBS can be avoided in

patients with differentiated thyroid carcinoma and histological data indicating a high

risk of recurrence but without apparent disease upon initial RxWBS and neck

ultrasound, who present basal Tg < 1 ng/ml and negative TgAb after ablation. The

recurrence risk is low even in these higher risk patients when stimulated Tg

continues to be < 1 ng/ml.

Key-words: Diagnostic Whole-Body Scanning; High Risk; Long-term Follow-up,

Differentiated thyroid cancer.

XI

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Classificação TNM para carcinoma diferenciado de tireoide. 4

Tabela 2. Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade

Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.

6

Tabela 3. Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade

Latino Americana de Tireoide.

6

Tabela 4. Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação

Europeia de Tireoide.

6

Tabela 5. Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação

Americana de Tireoide.

7

Tabela 6. Protocolo recomendado para PCI diagnóstica com baixa

atividade de radioiodo.

12

Tabela 7. Síntese de estudos anteriores sobre o valor da PCI

diagnóstica na detecção de metástases em pacientes com

Tg/T4 < 1 ng/ml sem metástases conhecidas após a terapia

inicial.

13

Tabela 8. Recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente

na primeira avaliação.

17

Tabela 9. Características dos pacientes estudados com relação ao

sexo, idade, subtipo histológico, invasão vascular, tamanho

do tumor, invasão extratireoidiana, metástases linfonodais,

multicentricidade e classificação TNM.

23

Tabela 10. Resultados da Tg estimulada e d-PCI em pacientes com

Tg/T4 < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia cervical

sem anormalidades 8-12 meses após a terapia inicial.

24

Tabela 11. Taxa de recidiva em longo prazo em pacientes sem doença

aparente na avaliação de controle, de acordo os valores da

Tg estimulada.

25

Tabela 12. Características dos pacientes que apresentaram recidiva com

relação ao sexo; idade; tipo histológico; classificação TNM;

resultado e modo de preparo da sTg; resultado da d-PCI;

intervalo, local e método de detecção da recidiva.

26

Tabela 13. Critérios propostos para dispensar a d-PCI na avaliação de

controle após a ablação.

28

XII

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Avaliação de controle 6 a 12 meses após a terapia inicial dos

pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide.

10

Figura 2. Seguimento de longo prazo de pacientes portadores de

carcinoma diferenciado de tireoide sem doença aparente na

avaliação de controle (ou inicial).

19

XIII

LISTA DE ABREVIATURAS

CDT Carcinoma diferenciado de tireoide

d-PCI Pesquisa de corpo inteiro diagnóstica com baixa atividade de iodo

FDG-PET Tomografia com emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose

LT4 Levotiroxina

PAAF Punção aspirativa por agulha fina

PCI Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo

rhTSH TSH recombinante humano

RNM Ressonância Nuclear Magnética

sTg Tireoglobulina estimulada

TC Tomografia computadorizada

Tg Tireoglobulina

TgAc Anticorpos antitireoglobulina

Tg/T4 Tireoglobulina dosada em uso de levotiroxina

TSH Hormônio tireotrófico

TNM T: Tamanho do tumor, N: Linfonodos regionais,

M: Metástases à distância

t-PCI Pesquisa de corpo inteiro após terapia com 131I

US Ultrassonografia

VPN Valor preditivo negativo

XIV

SUMÁRIO

Resumo ................................................................................................................... VIII

Abstract ...................................................................................................................... X

Lista de tabelas ......................................................................................................... XI

Lista de figuras ......................................................................................................... XII

Lista de abreviaturas ............................................................................................... XIII

1. Introdução ............................................................................................................. 1

1.1. Estadiamento pré-operatório .......................................................................... 1

1.2. Objetivos do tratamento ................................................................................. 2

1.3. Tratamento do carcinoma diferenciado de tireoide ........................................ 2

1.4. Estadiamento pós-operatório e estratificação de risco do paciente com

carcinoma diferenciado de tireoide .......................................................................... 3

1.5. Avaliação de controle 6 a 12 meses após o tratamento inicial ....................... 7

1.5.1. Pacientes não submetidos à radioablação com 131 I................................ 7

1.5.2. Pacientes submetidos à radioablação com 131 I ...................................... 8

1.6. Exames utilizados no seguimento ................................................................ 11

1.6.1. Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo ............................................... 11

1.6.2. Ultrassonografia ..................................................................................... 13

1.6.3. Tireoglobulina ........................................................................................ 14

1.6.4. Outros métodos de imagem .................................................................. 15

1.7. Seguimento em longo prazo nos pacientes sem doença aparente .............. 15

1.7.1. Pacientes não submetidos à ablação .................................................... 15

1.7.2. Pacientes submetidos à ablação ........................................................... 15

2. Objetivos do estudo ............................................................................................ 20

3. Pacientes e métodos .......................................................................................... 20

3.1. Critérios de inclusão ..................................................................................... 20

3.2. Avaliação inicial ............................................................................................ 20

3.3. Seguimento tardio ........................................................................................ 21

3.4. Métodos de imagem ..................................................................................... 21

3.5. Ensaios ........................................................................................................ 22

3.6. Análise estatística ........................................................................................ 22

4. Resultados .......................................................................................................... 23

XV

4.1. Avaliação de controle ................................................................................... 24

4.1.1. Tg estimulada e d-PCI ........................................................................... 24

4.1.2. Outros métodos de imagem .................................................................. 24

4.2. Seguimento em longo prazo dos pacientes sem doença aparente na

avaliação inicial ...................................................................................................... 25

4.2.1. Taxa de recidiva e mortalidade .............................................................. 25

4.2.2. Valor prognóstico da d-PCI .................................................................... 25

5. Discussão ........................................................................................................... 27

6. Conclusões ......................................................................................................... 30

Referências bibliográficas ......................................................................................... 31

1

1. INTRODUÇÃO

Os carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) são provenientes das células

foliculares, correspondem a cerca de 90% das neoplasias malignas dessa glândula e

apresentam incidência anual de 8,7 casos para cada 100.000 habitantes1,2, com

aumento progressivo nas últimas décadas. Esse aumento provavelmente se deve a

realização rotineira da ultrassonografia com maior frequência, pois tumores menores

que 1 cm são responsáveis por 49% do incremento na incidência e tumores

menores que 2 cm por 87%3. Apesar do aumento observado na incidência dos CDT,

a mortalidade se manteve inalterada3. Os microcarcinomas (tumores menores que 1

cm) são tumores encontrados incidentalmente em 7,8% das autópsias no Brasil e,

que, na maioria dos casos, não evoluem clinicamente, diferente dos tumores

maiores4.

Os carcinomas diferenciados de tireoide são subdivididos em carcinoma

papilífero e carcinoma folicular, sendo o primeiro responsável por 85% dos casos e

de melhor prognóstico. Algumas variantes do carcinoma papilífero possuem pior

prognóstico, como a variante de células altas, células colunares e esclerosante

difusa5. Outras variantes histológicas pouco diferenciadas e mais agressivas são a

insular, trabecular e variante sólida6. Os carcinomas foliculares extensamente

invasivos também apresentam pior prognóstico.

1.1. ESTADIAMENTO PRÉ-OPERATÓRIO

No carcinoma diferenciado de tireoide, os linfonodos cervicais estão

comprometidos em 20 a 50% dos casos7, sendo que a frequência de

micrometástases pode atingir 90%, dependendo da sensibilidade do método

utilizado8. No entanto, a relevância clínica das micrometástases é controversa. A

ultrassonografia (US) cervical pré-operatória identifica metástases em 20 a 30% dos

pacientes, podendo modificar a abordagem cirúrgica em 20% dos casos9; no

entanto, identifica 50% das metástases encontradas na exploração cirúrgica10,

sendo sua realização rotineira recomendada7,11. A presença das seguintes

características dos linfonodos sugere acometimento metastático: forma

arredondada, ausência ou não visualização do hilo hiperecogênico,

hipoecogenicidade, degenerações císticas, calcificações e hipervascularização

2

periférica ou mista7,12. Outros métodos de imagem e dosagem de tireoglobulina

sérica não são recomendados de rotina7. A tomografia computadorizada (TC),

ressonância nuclear magnética (RNM), esofagoscopia ou laringo-traqueoscopia

devem ser feitas apenas quando existe suspeita clínica ou ultrassonográfica de

invasão extensa de estruturas adjacentes7,11,13.

A confirmação de malignidade em linfonodos suspeitos é feita por punção

aspirativa com análise citológica e dosagem de tireoglobulina, que pode ser

realizada mesmo na presença de anticorpos antitireoglobulina (TgAc)

circulantes14,15. O estadiamento é muito importante na definição da estratégia

terapêutica e prognóstico. Os carcinomas diferenciados de tireoide são passíveis de

cura mesmo na presença de metástases e a remoção cirúrgica do tumor é essencial

para o sucesso do tratamento16.

1.2. OBJETIVOS DO TRATAMENTO

O tratamento inicial do carcinoma diferenciado de tireoide tem como objetivo

promover uma ressecção tumoral completa com morbidade mínima para o paciente;

permitir um estadiamento tumoral adequado para definição de prognóstico; otimizar

a radioablação com iodo, caso esta esteja indicada; permitir seguimento de longo

prazo adequado e minimizar riscos de recidiva7,17.

1.3. TRATAMENTO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE

Pacientes classificados como muito baixo risco, com tumores menores que 1

cm, unifocais, variante clássica, intratireodianos, na ausência de história de

irradiação cervical, podem ser tratados com lobectomia7,11,18. O tratamento do

carcinoma diferenciado de tireoide > 1 cm se baseia na ressecção cirúrgica da

glândula, através de tireoidectomia total ou quase total19, acompanhada de

ressecção dos linfonodos aparentemente comprometidos. O esvaziamento profilático

da cadeia cervical central é controverso e pode ser considerado especialmente em

tumores mais avançados7. Os pacientes classificados como de muito baixo risco não

necessitam de terapia adjuvante com 131I e supressão do TSH. Se estes

apresentarem tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4) > 1 ng/ml ou metástases

linfonodais na ultrassonografia cervical 3 a 6 meses após a tireoidectomia e não

3

tiverem recebido dose ablativa de 131I deverão recebê-la11. Os demais pacientes

deverão receber tratamento complementar com 131I e ser mantidos sob supressão

do TSH até a avaliação da terapia inicial.

A radioablação com 131I deve ser realizada sob estímulo do TSH com o

objetivo de se otimizar a captação de iodo pelas células tireoidianas ou tecido

tumoral. O preparo pode ser feito através da suspensão da levotiroxina por 4

semanas com o objetivo de se obter um TSH > 30 mUI/l7,11 ou através da

administração do TSH recombinante humano (rhTSH)7,11,20, especialmente útil em

pacientes com co-morbidades que podem ser agravadas pelo hipotireoidismo21,22.

Também deve ser instituída uma dieta hipoiódica associada à redução da exposição

ambiental ao iodo. Em pacientes de baixo risco a dose recomendada de 131I é de

100 mCi, podendo ser considerada a administração de 30 mCi nos pacientes com

remanescentes tireoidianos discretos ou captação em leito tireoidiano < 2%. Os

pacientes de alto risco devem receber uma atividade de 100 a 150 mCi de 131I 11.

1.4. ESTADIAMENTO PÓS-OPERATÓRIO E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DO

PACIENTE COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE

No pós-operatório, o mais recomendado é que os pacientes sejam estadiados

de acordo com a classificação TNM, conforme exposto na Tabela 111,23. Esse

sistema de estadiamento foi desenvolvido para predizer mortalidade e não risco de

recorrência7.

Os objetivos da estratificação de risco são: decisão quanto à necessidade de

terapia adjuvante (radioablação e supressão do TSH), definição do prognóstico e

forma de seguimento. Existem diversos sistemas propostos para estratificação de

risco na tentativa de separar os pacientes de baixo e alto risco de recidiva tumoral. A

precisão desses métodos é de 70 a 85%7.

Na avaliação pós-operatória, a estratificação de risco se baseia nas seguintes

variáveis: tamanho do tumor, presença de invasão tumoral em tecidos

peritireoidianos, presença de metástases linfonodais ou metástases à distância,

subtipo histológico agressivo, presença de invasão vascular7,11,18.

4

Tabela 1 – Classificação TNM para carcinoma diferenciado de tireoide.

T (tumor) N (Metástases linfonodais) M (Metástases distantes)

T1 tumor ≤ 2 cm ( T1a ≤ 1 cm T1b

entre 1-2 cm) limitado à tireóide N0 ausentes M0 ausentes

T2 tumor entre 2-4 cm limitado à

tireóide N1a metástases no nível IV M1 metástases distantes

T3 tumor > 4 cm limitado à tireoide

ou de qualquer tamanho com

invasão extratireoidiana mínima

N1b metástases cervicais

(laterais) ou em mediastino

superior

T4a tumor com invasão de

subcutâneo, laringe, traqueia,

esôfago ou laríngeo recorrente

T4b tumor com invasão de fáscia

pré-vertebral ou envolvimento de

carótida ou vasos mediastinais

Tx tumor com tamanho

desconhecido e sem invasão

extratireoidiana

Nx linfonodos não avaliados Mx metástases à distância

não avaliadas

Estágios Pacientes < 45 anos Pacientes > 45 anos

I Qualquer T, Qualquer N, M0 T1N0M0

II Qualquer T, Qualquer N, M1 T2N0M0

III T3N0M0

T1N1aM0

T2N1aM0

T3N1aM0

IVA T4aN0M0

T4aN1aM0

T1N1bM0

T2N1bM0

T3N1bM0

T4aN1bM0

IVB T4b, qualquer N, M0

IVC Qualquer T, qualquer N, M1

5

De acordo com as diretrizes de carcinoma diferenciado de tireoide da

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Sociedade Latino Americana

de Tireoide e Associação Europeia de Tireoide, são considerados de alto risco

pacientes com tumores com diâmetro de mais de 4 cm ou invasão extratireoidiana

ou metástases linfonodais ou à distancia ou com ressecção tumoral incompleta

(Tabelas 2,3,4)11,24,18.

São considerados de alto risco, de acordo com a diretriz da Associação

Americana de Tireoide, os pacientes com invasão tumoral macroscópica, ressecção

tumoral incompleta, metástases à distância e títulos muito altos de tireoglobulina

(Tg) após a tireoidectomia; e de risco intermediário aqueles com invasão

microscópica no tecido peritireoidiano, metástases em linfonodos cervicais, captação

cervical fora do leito tireoidiano e tumores com histologia agressiva ou invasão

vascular (Tabela 5)7.

A diretriz da Associação Americana de Tireoide, na verdade, define como alto

risco aqueles pacientes portadores de doença persistente, ou seja, aqueles nos

quais o tratamento inicial não foi capaz de erradicar todo o tumor ou existem

metástases aparentes. Esse conceito difere muito da classificação de risco das

demais diretrizes que definem como alto risco aqueles sem doença aparente, porém

com dados histológicos associados à maior risco de recidiva e/ou mortalidade.

Esse sistema de estratificação de risco é estático e não inclui variáveis

importantes relacionadas à resposta ao tratamento inicial, como os níveis de

tireoglobulina no momento da ablação e a tireoglobulina estimulada (sTg) 6 a 12

meses pós-ablação, que é sabidamente um dos fatores mais importantes na

definição do prognóstico25,26. Outros métodos para identificação de pacientes de

maior risco de recidiva têm sido propostos na tentativa de melhor separar os grupos

de alto e baixo risco de recorrência27.

6

Tabela 2 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Sociedade Brasileira de

Endocrinologia e Metabologia.

Risco/ Fator

prognóstico T N M Ressecção tumoral

Muito baixo

risco T1a ou T1b, único N0 M0 Completa

Baixo risco T1 multifocal ou T2 N0 M0 Completa

Alto risco T3 ou T4 N1 M1 Incompleta

Tabela 3 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com Sociedade Latino

Americana de Tireoide.

Risco/ Fator


Muito baixo

risco T1 ≤ 1 cm, único N0 M0 Completa

Baixo risco T1 > 1 cm ou multifocal ou

T2 N0 M0 Completa

Alto risco

T3 ou T4

Variantes histológicas

agressivas

N1 M1 Incompleta

Tabela 4 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação Europeia de

Tireoide.

Risco/ Fator


Muito baixo

risco T1 ≤ 1 cm, único N0 M0 Completa

Baixo risco T1 > 1 cm ou multifocal

ou T2 N0 M0 Completa

Alto risco T3 ou T4 N1 M1 Incompleta

7

Tabela 5 - Estratificação de risco do CDT, de acordo com a Associação Americana

de Tireoide.

Risco/ Fator


Baixo risco

Tumor sem invasão

vascular ou extra-

tireoidiana e variante

histológica não-agressiva

N0 M0 Completa

Risco

intermediário

Invasão microscópica ou

variantes agressivas ou

invasão vascular

N0/N1 M0

Completa ou

microscopicamente

incompleta ou t-PCI com

captação cervical ectópica

Alto risco Invasão macroscópica M1 Macroscopicamente

incompleta

1.5. AVALIAÇÃO DE CONTROLE 6 A 12 MESES APÓS O TRATAMENTO

INICIAL

Após o tratamento inicial (tireoidectomia total, seguida ou não de radioablação

com 131I) todos os pacientes deverão receber reposição de levotiroxina. A terapia

supressiva com levotiroxina está relacionada a um melhor prognóstico nos pacientes

de alto risco28,29. O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo

com a estratificação de risco. Nos pacientes de baixo risco o TSH deverá ser

mantido inicialmente entre 0,1 e 0,5 mUI/l e, nos pacientes de risco intermediário e

alto, abaixo de 0,1 mUI/l 7.

1.5.1. Pacientes não submetidos à radioablação com 131 I

Caso o tratamento inicial tenha sido a tireoidectomia isolada, está indicada a

realização de dosagem de tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4), anticorpos

antitireoglobulina (TgAc) e ultrassonografia cervical 6 meses após a

tireoidectomia7,11. A presença de níveis de Tg/T4 < 1 ng/ml na ausência de TgAc e

ultrassonografia cervical normal dispensa a estimulação da Tg e esses pacientes

8

são considerados livres de doença. Para pacientes não submetidos à ablação de

remanescentes com 131I após a tireoidectomia, a pesquisa de corpo inteiro (PCI) não

é recomendada7,11.

1.5.2. Pacientes submetidos à radioablação com 131 I

Nos pacientes submetidos à radioablação, deverá ser realizada uma pesquisa

de corpo inteiro pós-dose (t-PCI), 2 a 10 dias após a administração de 131 I

acompanhada de dosagem de Tg estimulada e TgAc no momento da ablação7,11.

Metástases são detectadas na t-PCI em 10 a 26% dos pacientes30,31.

1.5.2.1. Pacientes com t-PCI positiva

Nos pacientes submetidos à ablação em que a t-PCI surpreende captação

ectópica (metástases), a terapia com 131I é repetida até o desaparecimento dessa

captação ou acúmulo de uma atividade de 600 mCi de 131I, sem a necessidade de se

repetir a d-PCI entre os ciclos32.

1.5.2.2. Pacientes com t-PCI negativa

Seis meses após a ablação, os pacientes devem ser submetidos à dosagem

de tireoglobulina em uso de levotiroxina (Tg/T4), TgAc e ultrassonografia cervical7,11.

São considerados em remissão os pacientes sem doença clinicamente detectável,

com ultrassonografia cervical normal e Tg indetectável na ausência de TgAc.

1.5.2.2.1. Pacientes com t-PCI negativa e US positivo

Se forem detectados linfonodos suspeitos à ultrassonografia, o paciente deve

ser submetido à punção aspirativa com análise citológica e dosagem de

tireoglobulina no aspirado. Caso seja confirmada malignidade, o paciente deve ser

submetido a nova abordagem cirúrgica7,11.

9

1.5.2.2.2. Pacientes com t-PCI negativa, US negativo e Tg/T4 > 1 ng/ml

Quando não há doença conhecida e a Tg/T4 ou basal (sem estímulo do TSH)

encontra-se elevada, a propedêutica consiste na realização de outros métodos de

imagem, inicialmente TC de mediastino e tórax; se esta não identificar metástases, o

paciente deve ser submetido a t-PCI com 131I 100 mCi, cintilografia de corpo inteiro

com sestamibi, ou, se possível, FDG-PET11. Caso sejam detectadas metástases, as

mesmas devem ser tratadas cirurgicamente sempre que possível. Caso não seja

possível a remoção completa da lesão, nova dose terapêutica de 131I deve ser

administrada7,11.

1.5.2.2.3. Pacientes com t-PCI negativa, US negativo e Tg/T4 < 1 ng/ml

1.5.2.2.3.1. Baixo risco

Caso a ultrassonografia cervical e a Tg/T4 sejam negativas na ausência de

TgAc, deve-se obter uma Tg estimulada 9 a 12 meses após a ablação na vigência

de níveis de TSH > 30 mUI/l obtidos após a suspensão da LT4 ou após estímulo do

rhTSH7,11. Nos pacientes de baixo risco a utilização de ensaios ultrassensíveis para

a dosagem da tireoglobulina pode dispensar a estimulação7.

1.5.2.2.3.2. Alto risco

Nos pacientes de alto risco deve-se associar a pesquisa de corpo inteiro

diagnóstica com baixa atividade de radioiodo (d-PCI) à dosagem da sTg7,11,33,34 9 a

12 meses após a ablação.

1.5.2.2.4. Pacientes com TgAc positivo

Na presença de anticorpos antitireoglobulina (TgAc) a Associação Europeia

de Tireoide e a Sociedade Latino Americana de Tireoide, mas não a Associação

Americana de Tireoide, indicam a realização de d-PCI 9 a 12 meses após a

ablação7,18,24. Nessa situação, também pode ser feita a dosagem de Tg por

radioimunoensaio, que sofre menor interferência de auto-anticorpos35.

10

Uma síntese das recomendações vigentes para a avaliação de controle 6 a

12 meses após a terapia inicial dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado

de tireoide está exposta na Figura 1.

Figura 1 – Avaliação de controle 6 a 12 meses após a terapia inicial dos pacientes

com carcinoma diferenciado de tireoide.

Tireoidectomia

Pacientes não submetidos à

ablação

Seguimento com Tg/T4, TgAc e US

Pacientes submetidos à

ablação

T-PCI

T-PCI com metástases

Nova dose de 131I até desaparecimento da

captação ectópica

T-PCI negativa

Tg/T4, TgAc e US após 6 a 12

meses

US com suspeita de recidiva

locorregional

PAAF com citologia e

dosagem de Tg

Tg/T4 > 1 ng/ml e US negativo

TC, RNM, FDG-PET e nova t-PCI

Tg/T4 < 1 ng/ml,TgAc + e

US negativo

Tg estimulada e

d-PCI

Tg/T4 < 1ng/ml,TgAc - e

US negativo

Baixo risco

Tg estimulada

Alto risco

Tg estimulada e d-PCI

11

1.6. EXAMES UTILIZADOS NO SEGUIMENTO

1.6.1. Pesquisa de corpo inteiro com radioiodo

Os tumores diferenciados da tireoide preservam a capacidade de captarem

iodo e de serem estimulados pelo TSH. Por esse motivo, a pesquisa de corpo inteiro

com radioiodo é uma ferramenta útil no rastreamento de metástases nesses

pacientes. A pesquisa de corpo inteiro (PCI) visa a detecção de tecido iodocaptante

que pode corresponder a restos tireoidianos ou metástases de carcinoma

diferenciado de tireoide36. Para a obtenção das imagens é necessária a suspensão

da levotiroxina com o objetivo de se obter um TSH > 30 mUI/l ou administrar o TSH

recombinante humano (rhTSH), além de limitar a exposição ambiental ao iodo

associado à dieta pobre em iodo por um período de duas semanas7,11,37.

A PCI com radioiodo pode ser feita após a tireoidectomia e antes da primeira

dose ablativa (PCI pré-dose), com o objetivo de quantificar remanescentes

tireoidianos e detectar metástases, poucos dias após terapia com 131I (t-PCI) ou

durante o seguimento em longo prazo usando-se baixa atividade de 131I ou 123I (d-

PCI), com o objetivo de detectar recidivas36.

As vantagens desse método são a capacidade de detectar metástases

radiologicamente inaparentes, de demonstrar a habilidade do tumor de captar e,

portanto, ser tratado com 131 I e sua elevada especificidade. As desvantagens do

método são a necessidade de estímulo do TSH, necessidade de um preparo com

restrição de iodo alimentar e ambiental, sensibilidade limitada para detecção de

metástases linfonodais e risco de stunning no caso da d-PCI ou PCI pré-dose36.

Nos pacientes submetidos à radioablação com 131 I a t-PCI deve ser obtida 2 a

10 dias após a iodoterapia. A PCI diagnóstica (d-PCI) é uma ferramenta considerada

útil naqueles pacientes com pouco ou nenhum tecido tireoidiano remanescente38; no

entanto, ela possui baixa sensibilidade naqueles pacientes em que a t-PCI foi

negativa. O protocolo recomendado para a realização da d-PCI está exposto na

Tabela 6 39.

12

Tabela 6 - Protocolo recomendado para PCI diagnóstica com baixa atividade de

radioiodo.

Recomendações Suspensão da levotiroxina TSH recombinante humano

Período sem LT4 3 a 4 semanas antes Terapia com LT4 mantida

Dieta hipoiódica 7 a 14 dias antes 7 a 14 dias antes

Dosagem de Tg

e TgAc

Imediatamente antes do iodo

com TSH > 30 mUI/l

72 após a administração da segunda

ampola

Atividade 1 a 5 mCi de 131

I ou 123

I 4 mCi de 131

I ou 123

I

Obtenção da imagem

24 a 72 h após a administração

do 131

I

6 a 48 h após a administração

do 123

I

48 h após a administração do 131

I

6 a 48 h após a administração do 123

I

Devido à baixa sensibilidade e limitações técnicas do método em

determinadas situações, a d-PCI está indicada no seguimento de um grupo

selecionado de pacientes portadores de CDT33,40. Somente em pacientes de risco

alto ou intermediário ou com anticorpos antitireoglobulina e com Tg basal e

ultrassonografia negativas após a terapia inicial, a d-PCI permanece indicada,

combinada à dosagem da Tg estimulada7,24. Mesmo nestes casos, o valor da d-PCI

tem sido questionado41.

Em um estudo realizado por Cailleux e colaboradores, em 2000, foram

seguidos 256 pacientes portadores de CDT sem sinais de doença aparente após a

radioablação, 62% deles com indicadores de mal prognóstico, e a d-PCI foi negativa

em todos42.

Em outro estudo publicado por Pacini e colaboradores, no qual foram

seguidos 340 pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide com o

objetivo de se avaliar a acurácia dos exames disponíveis para detecção de recidiva

tumoral, quando foi feita a subdivisão dos pacientes em alto e baixo risco, a acurácia

da d-PCI associada à sTg foi menor que a ultrassonografia associada à sTg no

subgrupo de baixo risco; no entanto, esta foi de 100% no subgrupo de alto risco33,

sendo um dos motivos da manutenção da indicação da PCI nesse subgrupo de

pacientes.

No entanto, em um estudo recente publicado por de Meer e colaboradores, no

qual foram acompanhados 112 pacientes portadores de DCT de alto risco, 8/112

13

pacientes tinham d-PCI positiva, em 6 deles as metástases eram cervicais e, sendo

assim, passíveis de detecção à ultrassonografia, e um caso foi falso positivo. O valor

preditivo negativo da sTg < 0,2 ng/ml foi de 100% 41.

A maior parte dos estudos desenhados para avaliar o valor da d-PCI no

seguimento do carcinoma diferenciado de tireoide foi realizada em pacientes de

baixo risco ou em grupos não selecionados (Tabela 7). Uma síntese dos estudos

que avaliaram o valor da d-PCI no seguimento de pacientes com carcinoma

diferenciado de tireoide está exposta na Tabela 720,33,42-52.

Tabela 7 – Síntese de estudos anteriores sobre o valor da PCI diagnóstica na

detecção de metástases em pacientes com Tg/T4 < 1 ng/ml, sem metástases

conhecidas após a terapia inicial.

Autores/ ano N Estratificação de

risco

US na

avaliação

inicial

PCI diagnóstica com

metástases

Castagna e col. / 2008 78 Alto e baixo Sim 1/78

Pilli e col. / 2007 62 Baixo Sim 0/62

Pacini e col. / 2006 38 Baixo Não 0/38

Barbaro e col. / 2006 93 Baixo Não 0/93

Rosário e col. / 2005 113 Baixo Sim 1/113

Torlontano e col. / 2004 328 Baixo Sim 0/328

Torlontano e col. / 2003 87 Alto e baixo Sim 0/87

Pacini e col. / 2003 294 Alto e baixo Sim 5/294

Mazzaferri e col. / 2002 102 Alto e baixo Não 0/102

Giovanni e col. / 2002 45 Baixo Não 0/45

Haugen e col. / 2002 70 Baixo Não 0/70

David e col. / 2001 29 Alto e baixo Não 0/29

Cailleux e col. / 2000 195 Alto e baixo Não 0/195

1.6.2. Ultrassonografia

A ultrassonografia cervical é um exame com alta sensibilidade na detecção de

metástases cervicais e está indicada 6 a 12 meses após a cirurgia e periodicamente

de acordo com a estratificação de risco do paciente. Linfonodos com as seguintes

características são considerados suspeitos de acometimento metastático: ≥ 5 mm

associado à presença de microcalcificações ou degeneração cística, forma

14

arredondada, ausência de hilo ecogênico e presença de hipervascularização

periférica ou mista12. Na presença dessas características em linfonodos maiores que

5 a 8 mm deve ser realizada a punção aspirativa do linfonodo para análise citológica

e dosagem de Tg no aspirado. Esse procedimento possui uma alta sensibilidade na

detecção de metástases cervicais7,12. Linfonodos menores que 5 mm devem ser

apenas seguidos com ultrassonografia7.

1.6.3. Tireoglobulina

A tireoglobulina é uma glicoproteína produzida exclusivamente no tecido

tireoidiano e usada como marcador tumoral para detecção de recidiva e/ou doença

persistente nos carcinomas diferenciados de tireoide. Habitualmente, a dosagem da

Tg é feita por ensaios imunométricos, que estão sujeitos à interferência de

autoanticorpos. É interessante que se utilize sempre o mesmo ensaio devido a

variações de resultado quando são utilizadas técnicas diferentes. Os ensaios devem

ser calibrados para o padrão internacional CRM-457 7.

Em tumores pouco diferenciados a Tg pode estar negativa mesmo na

presença de recidivas. A presença de níveis séricos de Tg estimulada < 0,5 ng/ml na

ausência de TgAc identifica 98 a 99,5% dos pacientes livres de doença no

seguimento a longo prazo43,54. A Tg deve ser dosada a cada 6 a 12 meses, sempre

acompanhada da avaliação da presença de TgAc. Com o objetivo de aumentar a

sensibilidade do teste, deve ser feita uma estimulação da Tg 9 a 12 meses após a

ablação através da suspensão da levotiroxina com o objetivo de se obter um TSH >

30 mUI/l ou administração de TSH recombinante (rhTSH). Quando são utilizados

ensaios com sensibilidade funcional de 1 ng/ml para a dosagem da tireoglobulina,

20% dos pacientes com Tg/T4 negativa possuem Tg estimulada > 2,0 ng/ml55.

Nos últimos anos ensaios ultrassensíveis com sensibilidade funcional de até

0,1 ou 0,2 ng/ml têm sido desenvolvidos para a dosagem de tireoglobulina com o

objetivo de se dispensar a necessidade de estimulação com TSH. Em um estudo

envolvendo 117 pacientes portadores de CDT de baixo risco, utilizando-se um

ensaio de Tg com sensibilidade funcional de 0,2 ng/ml, foram encontradas uma

sensibilidade de 93%, especificidade de 91% e acurácia de 91% com um valor

preditivo negativo (VPN) de 99% quando se utilizou a dosagem de tireoglobulina em

uso de levotiroxina (Tg/T4) associada à ultrassonografia cervical para a detecção de

15

metástases56. Malandrino e colaboradores encontraram resultados semelhantes na

avaliação de 425 pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide

utilizando um ensaio para dosagem de Tg de segunda geração com sensibilidade

funcional de 0,1 ng/ml. O VPN encontrado foi de 98,6%, mesmo em pacientes com

risco de recorrência intermediário ou alto57.

1.6.4. Outros métodos de imagem

Outros exames como a tomografia computadorizada de tórax e mediastino,

ressonância nuclear magnética e o FDG-PET são utilizados principalmente na

detecção de metástases naqueles pacientes com Tg estimulada > 10 ng/ml em

hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após a administração de rhTSH com d-PCI e

ultrassonografia cervical negativas11. O FDG-PET também tem se mostrado útil no

estadiamento inicial de carcinomas tireoidianos pouco diferenciados, no carcinoma

de células de Hurtle invasor ou metastático, como ferramenta de estimativa de

prognóstico em pacientes com doença metastática, na seleção de pacientes com

baixo potencial de resposta à radioiodoterapia e na avaliação de tratamento da

doença mais avançada7.

1.7. SEGUIMENTO EM LONGO PRAZO NOS PACIENTES SEM DOENÇA

APARENTE

1.7.1. Pacientes não submetidos à ablação

Os pacientes não submetidos à ablação devem ser seguidos com exame

clínico anual associado à dosagem de Tg/T4, TgAc e ultrassonografia cervical. O

TSH inicialmente deve ser mantido entre 0,1 e 0,5 mUI/l até a verificação do sucesso

terapêutico e, posteriormente, entre 0,3 e 2,0 mUI/l7.

1.7.2. Pacientes submetidos à ablação

Os pacientes submetidos à ablação deverão ser seguidos com exame clínico

anual e dosagem de Tg/T4 associada à TgAc. A ultrassonografia cervical deve ser

realizada periodicamente no grupo de alto risco7.

16

1.7.2.1. Pacientes com Tg/T4 positiva

Caso a Tg/T4 se torne > 1ng/ml durante o seguimento, devem ser realizados

métodos de imagem (inicialmente a ultrassonografia cervical, seguida de TC de

tórax e mediastino, RNM, FDG-PET e, caso negativos, alta atividade de 131I pode ser

administrada seguida da realização de uma t-PCI) com o objetivo de se localizar o

provável foco de recidiva tumoral7,11.

1.7.2.2. Pacientes com Tg/T4 negativa e sTg positiva

Os pacientes que apresentarem sTg > 1 ng/ml devem ser avaliados com

ultrassonografia cervical e tomografia de tórax e mediastino. Caso a Tg estimulada

se torne detectável, porém < 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou < 5 ng/ml

após rhTSH, sem doença aparente na avaliação inical, a conduta deve ser

expectante e uma nova estimulação deve ser feita em 1 a 2 anos11. Caso haja uma

elevação nos títulos de Tg ou a sTg apresente valores elevados, > 10 ng/ml após

suspensão da levotiroxina ou > 5 ng/ml após rhTSH, a propedêutica deve ser

ampliada (RNM, FDG-PET e, caso negativos, alta atividade de 131I pode ser

administrada seguida da realização de uma t-PCI)11. Se os títulos de Tg estiverem

em queda pode ser feito apenas o acompanhamento, e se a Tg se tornar

indetectável os pacientes passam a ser seguidos como baixo risco7,11.

1.7.2.3. Pacientes de baixo risco com Tg/T4 negativa e sTg negativa

Nos pacientes de baixo risco o TSH deverá ser mantido inicialmente entre 0,1

e 0,5 mUI/l e, posteriormente, dentro dos limites da normalidade (entre 0,3 e 2,0

mUI/l) naqueles aparentemente livres de doença.

Os pacientes que apresentarem Tg estimulada negativa e ultrassonografia

cervical normal podem ser seguidos com exame clínico, dosagem de Tg/T4 e TgAc

anualmente7,11,58-60. Eventualmente, pode ser incluída a ultrassonografia no

seguimento11. O risco de recidiva nesse grupo de pacientes é menor que 1% em 10

anos42,60 (Tabela 8).

17

1.7.2.4. Pacientes de alto risco com Tg/T4 negativa e sTg negativa

Os pacientes classificados como alto risco deverão ser mantidos com

reposição de levotiroxina com o objetivo de se manter o TSH < 0,1 mUI/l no primeiro

ano e entre 0,1 e 0,5 mUI/l por 5 anos naqueles aparentemente livres de doença7,11.

Os pacientes aparentemente livres de doença (Tg, US e d-PCI negativos) deverão

ser seguidos anualmente com exame clínico, dosagem de Tg/T4, TgAc nos

primeiros 5 anos, associada à ultrassonografia cervical periodicamente. Após esse

período o seguimento passa a ser igual ao dos pacientes de baixo risco7,11. O risco

de recidiva nesse grupo de pacientes é de cerca de 3% em 10 anos10,34 (Tabela 8).

Tabela 8 - Recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente na primeira

avaliação.

Autor/ ano N Estratificação

de risco

Tempo de

seguimento

(meses)

Recidiva de acordo o valor

da Tg estimulada na

avaliação de controle

Rosário e col. / 2006 77 Alto Média: 60

meses sTg < 1 ng/ml 1/77 (1,2%)

Kim e col. / 2005 268 Baixo Média: 40

meses

sTg < 2 ng/ml 2/125 (1,6%)

sTg 2-10 ng/ml 6/79 (7,5%)

sTg > 10 ng/ml 27/64 (42%)

Torlontano e col. / 2004 456 Baixo 72 a 108

meses

sTg < 1 ng/ml 7/335 (2%)

sTg 1-10 ng/ml 18/96 (18%)

sTg > 10 ng/ml 13/25 (52%)

Pacini e col. / 2003 294 Alto e baixo Média: 21,5

meses

sTg < 1 ng/ml 4/250 (1,6%)

sTg > 1 ng/ml 23/44 (52%)

Mazzaferri e col. / 2002 102 Alto e baixo Média: 50

meses

sTg < 2 ng/ml 0/87 (0%)

sTg > 2 ng/ml 11/20 (55%)

Cailleux e col. / 2000 256 Alto e baixo

Média: 60

meses

sTg < 1 ng/ml 2/210 (0,9%)

sTg 1-10 ng/ml 1/31(3%)

sTg > 10 ng/ml 5/15 (33%)

18

1.7.2.5. Pacientes com TgAc positivo

Na presença de TgAc o seguimento anual deve ser feito com exame clínico,

Tg/T4, TgAc e ultrassonografia cervical. Na presença de aumento dos títulos de

TgAc ou conversão da Tg para níveis detectáveis deve-se pensar em recidiva e

complementar a investigação com outros métodos de imagem (inicialmente a

ultrassonografia cervical, seguida de TC de tórax e mediastino, RNM, FDG-PET e,

caso negativos, alta atividade de 131I pode ser administrada seguida da realização de

uma t-PCI)11,24.

Os pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide devem ser

acompanhados por toda a vida devido ao risco de recidiva tumoral, mesmo após

longos períodos.

Uma síntese das recomendações vigentes para o seguimento de longo prazo

de pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireoide sem doença aparente

na avaliação de controle após o tratamento inicial está exposta na Figura 2.

19

Figura 2 – Seguimento de longo prazo de pacientes portadores de carcinoma

diferenciado de tireoide sem doença aparente na avaliação de controle (ou inicial).

Pacientes aparentemente livres

de doença

Pacientes submetidos à

ablação

Tg/T4 positiva

US/TC/ RNM/ FDG-PET

Se negativo, dose terapêutica de 131I (100 a 200 mCi) e

t-PCI

Tg estimulada > 1 ng/ml

sTg > 10 ng/ml em hipotireoidismo ou > 5

ng/ml após rhTSH

sTg positiva < 10 ng/ml em

hipotireoidismo ou < 5 ng/ml após rhTSH

Tc de tórax e mediastino

Negativa

Acompanhamento com sTg a cada 1 a 2

anos

Elevação dos títulos da sTg

sTg em queda

Acompanhar

Positiva

Tratar

Tg/T4 negativa e

Tg estimulada < 1 ng/ml

Baixo risco

Tg/T4 e TgAc anualmente

TSH entre 0,3 e 2,0 mUI/l

Alto risco

US, Tg/T4 e TgAc anual

TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/l por 5 anos

Pacientes não submetidos à

ablação

Tg/T4 , TgAc, US anualmente

TSH entre 0,3 e 2,0 mUI/l

20

2. OBJETIVOS DO ESTUDO

O objetivo deste estudo foi determinar o valor da PCI diagnóstica na avaliação

de controle após a terapia inicial em pacientes com carcinoma diferenciado de

tireoide, de risco intermediário ou alto de recorrência, e a taxa de recidiva em longo

prazo naqueles sem doença aparente inicialmente.

3. PACIENTES E MÉTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo dos pacientes portadores de carcinoma

de tireoide atendidos na Santa Casa de Belo Horizonte e cadastrados em um banco

de dados no período entre os anos 2000 e 2008. O trabalho foi aprovado pelo

Comitê de Ética e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte.

3.1. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Foram selecionados 318 pacientes com carcinoma bem-diferenciado de

tireoide (papilífero ou folicular); submetidos à tireoidectomia total, com dissecção de

linfonodos cervicais em casos suspeitos de acometimento metastático (na

ultrassonografia pré-operatória ou avaliação per-operatória); com ressecção tumoral

aparentemente completa; seguida da ablação de remanescentes com 131I (3,7 ou 5,5

GBq, 100 ou 150 mCi), com pesquisa de corpo inteiro pós-ablação sem

metástases e captação em leito tireoidiano ≤ 2% 38. Foram incluídos pacientes

considerados de alto risco pela Sociedade Latino Americana de Tireoide24 e

Associação Europeia de Tireoide18 e de risco intermediário pela Associação

Americana de Tireoide7, que na avaliação de controle (8-12 meses após a ablação)

apresentavam tireoglobulina durante a terapia com levotiroxina < 1 ng/ml, anticorpos

antitireoglobulina negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades.

3.2. AVALIAÇÃO INICIAL

Todos os pacientes foram submetidos à estimulação da Tg associada à d-PCI e

ultrassonografia cervical 8 a 12 meses após a ablação. Nos pacientes com Tg

estimulada < 1 ng/ml e d-PCI negativa, nenhum método de imagem adicional foi

21

realizado; naqueles com Tg entre 1 e 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou

entre 1 e 5 ng/ml após rhTSH, a tomografia computadorizada de tórax e mediastino

foi realizada; e quando a Tg foi > 10 ng/ml em hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após

rhTSH, também a tomografia com emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose

(FDG-PET) foi obtida.

3.3. SEGUIMENTO TARDIO

Pacientes sem doença aparente na avaliação de controle foram seguidos com

dosagem da Tg/T4, TgAc e ultrassonografia cervical anualmente. Métodos de

imagens adicionais à ultrassonografia [inicialmente tomografia computadorizada

(TC) de tórax e mediastino; se negativo, FDG-PET; e quando esses não revelaram

metástases, uma dose empírica de 100 mCi de 131I seguida da realização da t-PCI]

foram realizados quando a Tg/T4 passou de indetectável para detectável ou quando

os anticorpos antitireoglobulina tornaram-se positivos. Pacientes sem doença

aparente que inicialmente apresentavam Tg estimulada > 1 ng/ml foram submetidos

a nova estimulação da Tg a cada 2 anos26 quando persistiram com Tg/T4 < 1 ng/ml

e ultrassonografia negativa até a Tg estimulada tornar-se < 1 ng/ml. Métodos de

imagem adicionais foram realizados quando houve aumento nos títulos da Tg

estimulada26.

Pacientes sem doença aparente e que apresentaram Tg estimulada < 1 ng/ml

foram mantidos com TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/l e aqueles, com Tg elevada, mantidos

com TSH < 0,1 mUI/l enquanto persistiram com este marcador alterado.

Nos pacientes perdidos (n = 4) ou que morreram de causa não relacionada ao

câncer de tireoide (n = 10), foi considerada a última avaliação disponível.

Doença aparente foi definida baseada nos resultados dos métodos de

imagem, cito- ou histologia e/ou captação ectópica inequívoca (excluído falso

positivo) na PCI ou FDG-PET.

3.4. MÉTODOS DE IMAGEM

A ultrassonografia foi realizada com um transdutor linear multifrequência de

10-MHz. Todas as lesões suspeitas foram avaliadas por biópsia por agulha fina

22

guiada por ultrassonografia12. Tomografia de tórax e mediastino foi realizada com

secções sequenciais de 5-10 mm.

A pesquisa de corpo inteiro foi realizada com dose traçadora de 131I (185

MBq, 5 mCi - d-PCI) ou terapêutica (3,7 ou 5,5 GBq, 100 ou 150 mCi - t-PCI) após a

suspensão da levotiroxina por 4 semanas ou estimulação com TSH recombinante

humano. Os pacientes receberam instruções a respeito da necessidade de restringir

a exposição ambiental ao iodo e a seguirem uma dieta pobre em iodo por 10 dias

antes da administração da dose de 131I. Foram obtidas imagens anterior e posterior

de corpo inteiro 3 (d-PCI) ou 7 (t-PCI) dias após a administração do radioiodo, e os

resultados foram analisados por três profissionais experientes da medicina nuclear.

FDG-PET foi realizada após a suspensão da levotiroxina por 4 semanas ou

estimulação com rhTSH.

Os exames de imagem foram realizados nos serviços de Radiologia e

Medicina Nuclear da Santa Casa de Belo Horizonte.

3.5. ENSAIOS

A tireoglobulina foi dosada por ensaio imunoradiométrico (ELSA-hTG; CIS Bio

International, França), com uma sensibilidade funcional de 1 ng/ml. No caso de

suspensão da levotiroxina, a Tg foi dosada imediatamente antes da administração

do 131I, e nos pacientes preparados com rhTSH esta foi dosada 72 horas após

administração da segunda ampola. A presença de anticorpos antitireoglobulina

(TgAc) foi determinada por ensaio quimioluminescente [Nichols Institute Diagnostics

(limite de detecção de 1 UI/ml e valor de referência de até 2 UI/ml) ou Immulite 2000

(limite de detecção de 20 UI/ml e valor de referência de 40 UI/ml)].

3.6. ANÁLISE ESTATÍSTICA

As médias entre os grupos foram comparadas pelo teste t de Student ou pelo

teste não-paramétrico Mann-Whitney U. Os testes de Fisher ou χ2 foram utilizados

para a detecção de diferenças na proporção de casos. Um valor de p < 0,05 ou

menos foi considerado estatisticamente significativo.

23

4. RESULTADOS

As características dos pacientes estudados estão apresentadas na Tabela

9. Para a realização da d-PCI e obtenção da Tg estimulada na avaliação de controle,

duzentos e dezoito pacientes foram preparados com suspensão da levotiroxina e

cem com administração do TSH recombinante humano; semelhantes em relação a

sexo, idade, histologia e estadiamento tumoral.

Tabela 9 – Características dos pacientes estudados com relação ao sexo, idade,

subtipo histológico, invasão vascular, tamanho do tumor, invasão extratireoidiana,

metástases linfonodais, multicentricidade e classificação TNM.

Sexo 212 mulheres e 106 homens

Idade 9 a 80 anos

(média: 49,6 anos)

Tipo histológico Papilífero (n = 280 (88%)]

Folicular [n = 38 (12%)]

Subtipo histológico agressivo (células altas,

células colunares, papilar esclerosante difuso,

células de Hürthle, folicular invasivo)

28 (8,8%)

Invasão vascular 12 (3,7%)

Tamanho do tumor 0,5 a 7 cm (média: 2,9 cm)

> 4 cm: 67 (21%)

Invasão extratireoidiana 168 (52,8%)

Metástases linfonodais 220 (69,1%)

Multicentricidade 102 (32%)

TNM

T1N1M0: 32

T2N1M0: 88

T3N0M0: 90

T3N1M0: 96

T4N0M0: 8

T4N1M0: 4

24

4.1. AVALIAÇÃO DE CONTROLE

4.1.1. Tg estimulada e d-PCI

A Tg estimulada permaneceu < 1 ng/ml em 253 pacientes (79,5%) e

converteu a valores > 1 ng/ml em 65 (20,4%). Nenhum paciente apresentou

captação ectópica (metástases) na d-PCI. A frequência de captação discreta (<

0,5%) em leito tireoidiano, de acordo com os valores de Tg estimulada, é

apresentada na Tabela 10.

Tabela 10 - Resultados da Tg estimulada e d-PCI em pacientes com Tg/T4 < 1

ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia cervical sem anormalidades 8-12 meses

após a terapia inicial.

Tg obtida após suspensão da LT4

d-PCI < 1 ng/ml entre 1 e 10 ng/ml > 10 ng/ml Todos

Negativa 146 31 6 183

Captação em leito tireoidiano * 25 8 2 35

Captação ectópica 0 0 0 0

171 39 8 218

Tg obtida após rhTSH

d-PCI < 1 ng/ml entre 1 e 5 ng/ml > 5 ng/ml Todos

Negativa 74 13 2 89

Captação em leito tireoidiano * 8 3 0 11

Captação ectópica 0 0 0 0

82 16 2 100

* Captação < 0,5% em todos os pacientes.

4.1.2. Outros métodos de imagem

Tomografia computadorizada de tórax e mediastino, realizada em 39

pacientes com Tg entre 1 e 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina e em 16 com

Tg entre 1 e 5 ng/ml após rhTSH, não revelou metástases. FDG-PET e TC

mostraram metástases linfonodais (cervicais posteriores em 1 e mediastinais em

outro) em 2/8 pacientes com Tg após suspensão da levotiroxina > 10 ng/ml e

25

micrometástases pulmonares em um dos dois pacientes com Tg pós rhTSH > 5

ng/ml.

4.2. SEGUIMENTO EM LONGO PRAZO DOS PACIENTES SEM DOENÇA

APARENTE NA AVALIAÇÃO INICIAL

4.2.1. Taxa de recidiva e mortalidade

Após seguimento de 24 a 96 meses (média de 60 meses), as taxas de

recidiva de acordo com o valor da Tg estimulada inicial são apresentadas na Tabela

11. Nenhum caso de morte relacionada à doença foi registrado.

Tabela 11 - Taxa de recidiva em longo prazo em pacientes sem doença aparente na

avaliação de controle, de acordo os valores da Tg estimulada.

Preparo Tg < 1 ng/ml

Tg entre 1 e 5 ng/ml após

rhTSH ou entre 1 e 10

ng/ml após suspensão da

levotiroxina

Tg > 5 ng/ml após rhTSH

ou > 10 ng/ml após

suspensão da

levotiroxina

Suspensão da

levotiroxina

(n = 216)

3/171 (1,75%) 4/39 (10,2%) 2/6

rhTSH (n = 99) 2/82 (2,4%) 2/16 (12,5%) 1/1

Todos (n = 315) 5/253 (2%) 6/55 (10,9%) 3/7 (42,8%)

4.2.2. Valor prognóstico da d-PCI

Nos pacientes com Tg estimulada < 1 ng/ml, recidivas foram detectadas em

4/220 com d-PCI negativa (1,8%) versus 1/33 com captação em leito tireoidiano

(3%). Já nos 55 pacientes com Tg > 1 ng/mL, mas < 10 ng/ml após suspensão da

levotiroxina ou < 5 ng/ml após rhTSH, recidivas foram detectadas em 5/44 com d-

PCI negativa (11,3%) versus 1/11 (9%) com captação em leito

tireoidiano. Finalmente, nos 7 pacientes com sTg elevada, recidivas foram

detectadas em 2/5 com d-PCI negativa (40%) e 1/2 com captação em leito

26

tireoidiano (50%). As características dos pacientes que apresentaram recidiva estão

expostas na Tabela 12.

Tabela 12 – Características dos pacientes que apresentaram recidiva com relação

ao sexo; idade; tipo histológico; classificação TNM; resultado e modo de preparo da

sTg; resultado da d-PCI; intervalo, local e método de detecção da recidiva.

Paciente Sexo Idade Tipo

histológico TNM

sTg (preparo)

d-PCI

Tempo até a

recidiva (meses)

Local de recidiva tumoral

Método de

detecção da

recidiva

1 Feminino 38 Papilífero T2N1 < 1 ng/ml (rhTSH)

Negativa 48 Cervical US

2 Feminino 61 Papilífero T3N1 < 1 ng/ml (rhTSH)


3 Feminino 34 Papilífero T3N1 < 1 ng/ml

(sem LT4)


4 Masculino 52 Papilífero T3N1 < 1 ng/ml

(sem LT4)


5 Feminino 74 Papilífero T2N1 < 1 ng/ml

(sem LT4)

Leito tireoidiano

70 Cervical US

6 Masculino 75 Papilífero T3N0 2,4 ng/ml (rhTSH)


7 Feminino 63 Papilífero T4N1 3,2 ng/ml

(sem LT4)

Leito tireoidiano

28 Cervical US

8 Feminino 49 Papilífero T3N1 4,1 ng/ml (rhTSH)

Negativa 30 Pulmão t-PCI


(sem LT4)



(sem LT4)


11 Masculino 60 Papilífero T3N1 9,1 ng/ml

(sem LT4)

Negativa 22 Mediastino TC

12* Masculino 71 Folicular T4N0 8,5 ng/ml (rhTSH)

Negativa 10 Pulmão TC

13 Feminino 51 Folicular T3N0 11 ng/ml (rhTSH)

Negativa 20 Pulmão TC

14 Masculino 66 Papilífero T3N1 12 ng/ml

(sem LT4)

Leito tireoidiano

22 Cervical US

15* Feminino 46 Papilífero T3N1 18 ng/ml

(sem LT4)

Negativa 9 Mediastino FDG-PET

16* Feminino 56 Papilífero T2N1 20 ng/ml

(sem LT4)

Negativa 12 Cervical posterior

FDG-PET

17 Feminino 48 Papilífero T2N1 31 ng/ml

(sem LT4)

Negativa 36 Óssea FDG-PET

*Recidiva detectada na avaliação de controle em 8 a 12 meses

27

5. DISCUSSÃO

No presente estudo foram avaliados pacientes considerados de alto risco pela

Sociedade Latino Americana de Tireoide24 e Associação Europeia de Tireoide18 e de

risco intermediário pela Associação Americana de Tireoide7. Esta última considera

como “alto risco” pacientes com doença persistente ou aparente após a

tireoidectomia [i.e. ressecção tumoral incompleta e/ou metástases distantes7]. Nosso

alvo foi a avaliação de pacientes sem metástases conhecidas (na t-PCI) ou

aparentes na ultrassonografia cervical, método de imagem que atualmente é

recomendado de rotina na avaliação de controle7,24,18, mas com maior risco de

recidiva. É possível que a inclusão de pacientes com doença conhecida na t-PCI e

previamente tratados para metástases com 131I possa ter contribuído para o maior

valor da d-PCI demonstrado em estudos prévios33,40. Além disso, muitas das

metástases detectadas na d-PCI seriam vistas na ultrassonografia, cuja realização

não era rotineira há alguns anos atrás.

Outro fato relevante é que grandes remanescentes tireoidianos, com intensa

captação cervical, podem obscurecer a visualização de metástases linfonodais na t-

PCI planar e, posteriormente, estas serem vistas na d-PCI38. Com uma discreta

captação em leito tireoidiano, que pode ser obtida em todos os pacientes

submetidos à tireoidectomia total por um cirurgião experiente42, isso não ocorreria38.

A inclusão desses casos inadequadamente operados também pode contribuir para

superestimar o valor da d-PCI em pacientes em que a t-PCI inicial não revelou

metástases38. Como rápida (< 1 ano) progressão, especialmente não acompanhada

de aumento da Tg basal, é excepcional no carcinoma bem-diferenciado de tireoide,

o mais provável é que as eventuais metástases detectadas na d-PCI na avaliação de

controle já existissem no momento da ablação. Assim, é difícil explicar que uma

atividade de 5 mCi revele doença que 100 mCi não mostrou, sob as mesmas

condições (em relação à dieta hipoiódica e estímulo do TSH).

A discussão do eventual papel da d-PCI é restrita aos pacientes com Tg basal

(sem estímulo do TSH) negativa. A estimulação da Tg não é necessária em

pacientes com valores basais elevados, então o preparo (suspensão da levotiroxina

ou administração do rhTSH) seria realizado apenas para obtenção da d-PCI nesses

casos. Além disso, metástases vistas na d-PCI também são na t-PCI, mas quando a

primeira é negativa, a doença pode ser detectada nesta última61. Assim, o mais

28

apropriado é que pacientes com Tg basal elevada sejam investigados com outros

métodos de imagem (ultrassonografia, TC, RM, FDG-PET) e eventualmente

recebam diretamente uma alta atividade de 131I seguida da t-PCI (ao invés de d-

PCI). Um recente estudo mostrou que quando a Tg estimulada é negativa, a d-PCI

não acrescenta informações em pacientes de maior risco, propondo que ela fosse

dispensada nesses casos41. Esta informação não nos parece apropriada, pois na

prática clínica a d-PCI é obtida concomitante à Tg estimulada, e não

sequencialmente. Por isso selecionamos pacientes com Tg basal negativa e

mostrando que, mesmo nos pacientes em que a Tg converteu a valores > 1 ng/ml, a

d-PCI não agregou informação, podemos agora propor Tg estimulada sem a d-PCI

na avaliação de controle de pacientes de maior risco de recidiva.

Este conjunto de fatores parece ser a melhor explicação para o resultado

encontrado por nós (PCI sem captação ectópica em todos os 318 pacientes) e pode

ser usado como critério para dispensar este método de imagem na avaliação de

controle após a ablação mesmo em paciente de maior risco de recidiva (Tabela 13).

Tabela 13 - Critérios propostos para dispensar a d-PCI na avaliação de controle

após a ablação.

t-PCI sem captação ectópica e discreta captação em leito tireoidiano (≤ 2%)

Tireoglobulina durante a terapia com levotiroxina (Tg/T4) < 1 ng/ml

e anticorpos anti-Tg (TgAc) negativos

Exame clínico e ultrassonografia cervical sem anormalidades

Neste estudo vimos que, mesmo em pacientes de maior risco para recidiva, o

encontro de discreta captação em leito tireoidiano não teve significado prognóstico, e

não justifica tratamento adicional com 131I, concordante com o que foi mostrado

previamente em estudos com pacientes não selecionados com Tg estimulada < 1

ng/ml na avaliação de controle33,42. Também nos pacientes com Tg estimulada > 1

ng/ml, a captação isolada em leito tireoidiano não teve qualquer valor prognóstico de

recidiva nesta série.

Após a avaliação de controle, pacientes sem doença aparente foram

acompanhados em média por 5 anos. Embora recidivas tardias possam ocorrer, é

29

sabido que 2/3 delas ocorrem nestes primeiros anos após a terapia inicial17,62,63. O

subgrupo com Tg estimulada < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia sem

anormalidades apresentou uma taxa de recidiva de apenas 2%. Esta foi semelhante

à reportada em estudos anteriores com pacientes não selecionados ou de baixo

risco33,34,42,47,50,53, conforme demonstrado na Tabela 8, confirmando que após a

avaliação inicial mostrar remissão completa (incluindo Tg estimulada e métodos de

imagem negativos), os dados histológicos têm menor impacto na evolução27,64.

Baseado nisso, é razoável que mesmo pacientes inicialmente classificados como de

maior risco de recidiva sejam acompanhados com uma propedêutica menos

extensa, embora regular.

A despeito das características histológicas de maior risco de recidiva,

somente a minoria dos nossos pacientes com Tg estimulada > 1 ng/ml e

ultrassonografia negativa após a terapia inicial apresentaram ou evoluíram com

metástases, concordante com estudos anteriores26,27,42,47. Entre estes, pacientes

com Tg estimulada > 10 ng/ml após suspensão da levotiroxina ou > 5 ng/ml após

rhTSH tiveram maior risco de apresentarem ou evoluírem com metástases quando

comparados àqueles com valores inferiores de Tg (60% versus 10%), confirmando

os resultados de outras séries26,27,42,47. Por esta razão, estes pacientes devem ter a

propedêutica ampliada com outros métodos de imagem (TC, FDG-PET e t-PCI),

mantidos sob supressão do TSH e merecem um acompanhamento mais próximo.

30

6. CONCLUSÕES

Concluímos que, em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide e

dados histológicos de maior risco para recorrência, sem doença aparente na t-PCI

inicial e que apresentam Tg basal < 1 ng/ml, TgAc negativos e ultrassonografia

cervical sem anormalidades após a ablação, a d-PCI pode ser dispensada. Mesmo

nesses pacientes, quando a Tg estimulada permanece < 1 ng/ml, o risco de recidiva

é baixo. Em oposição, quando a Tg eleva-se significativamente, > 10 ng/ml após a

suspensão da LT4 ou > 5 ng/ml após rhTSH, métodos de imagem adicionais são

recomendados e a taxa de recorrência em longo prazo é alta. No futuro, é possível

que o uso de ensaios ultrassensíveis possa dispensar a estimulação da Tg65,66,

porém estudos direcionados a este grupo (risco intermediário ou alto) ainda são

necessários.

31

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instituto de ensino e pesquisa da santa casa de belo … - mariana de...vii agradecimentos...

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