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RESUMO

Os Inibidores da Bomba de Protões (IBP) são fármacos am-plamente prescritos e indubitavelmente úteis na prática clí-nica.

Pretendem suprimir a produção excessiva de ácido clorídricode forma a ser possível controlar o pH intragástrico nas 24horas. Apresentam uma superioridade terapêutica face aosantagonistas dos receptores da histamina H2 e foram intro-duzidos no mercado em 1989, tratando-se por isso de fár-macos recentes.

Estes fármacos apresentam perfis farmacocinéticos diferen-tes, selectividades diversas e potencial de interacções de-pendente da metabolização pelo sistema enzimáticocitocromo P450.

As utilizações mais frequentes e recomendadas vão desdeo tratamento de manifestações e complicações de doençaulcerosa péptica, à doença de refluxo gastresofágico, profi-laxia da úlcera de stress, dispepsia, erradicação do Helico-bacter pylori, úlcera duodenal, esofagite de refluxo,tratamento síndrome de Zollinger-Ellison, entre outros.

PALAVRAS-CHAVE: Inibidores da Bomba de Protões, Ácidoclorídrico, Perfil farmacocinético, Interacções, Eficácia com-parada, Úlceras.

ABSTRACT

The proton pump inhibitor (PPI) are widely prescribed drugsand undoubtedly useful in clinical practice.

They suppress the excessive production of acid in order tocontrol intragastric pH in 24 hours. They have a superior ef-ficacy compared with the antagonists of histamine H2 re-ceptors and were introduced in 1989, this is why weconsider them recent drugs.

These drugs have different pharmacokinetic profiles, differ-ent selectivity and potential for interactions dependent onmetabolism by Cytochrome P450 enzyme system.

The most common and recommended uses are the treat-ment of the manifestations and complications of peptic ulcerdisease, gastroesophageal reflux disease, for prophylaxis ofstress ulcers, dyspepsia, eradication of Helicobacter pylori,duodenal ulcers, esophagitis, Zollinger-Ellison syndrometreatment, among others.

KEY-WORDS: Proton pump inhibitor, Acid, Pharmacokineticprofile, Interactions, Comparative effectiveness, Ulcers.

1 Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO

CLÍNICA FARMACOLÓGICA

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕESEstado da ArteRita Oliveira, Ana Margarida Freitas, Teresa Aires Pereira . Farmacêuticas Clínicas – Serviços Farmacêuticos José de Mello Saúde

Com a colaboração de:

Ana Rita Duarte, Joana Cruto, Marta Batista . Estagiárias do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia

da Universidade de Lisboa

: :INTRODUÇÃOOs inibidores da bomba de protões (IBP), são um grupo defármacos cuja acção principal é a redução, acentuada emantida no tempo, da produção de ácido gástrico. Estaclasse de fármacos constitui a terapêutica anti-secretóriamais potente disponível na actualidade, sendo de primeiralinha em distúrbios da secreção ácida no tracto gastrintesti-nal superior devido à efectividade e segurança de todos oselementos que a constituem.

SECREÇÃO GÁSTRICA

Os fármacos não criam funções, antes modificam as já exis-tentes, e a farmacologia do tubo digestivo é um excelenteexemplo disso mesmo.

Os mecanismos reguladores da secreção e da motilidadesão modulados por vários sistemas de controlo: inervaçãoextrínseca e intrínseca, influências humorais extradigestivase hormonas produzidas pelo tubo digestivo. As hormonassão libertadas na presença de nutrientes no lúmen digestivoe desencadeiam a produção de ácido, bicarbonato e enzi-mas necessárias à digestão e absorção dos alimentos. Algu-mas destas hormonas (gastrina, colecistocinina, secretina,somatostatina, etc.) têm funções bem mais “amplas” e es-tabelecem conexão com o metabolismo intermediário (ciclode Krebs, gluconeogénese, etc.). A gastrina é produzida noantro gástrico em resposta a estímulos (alcalinização dolúmen, presença de proteínas, distensão do antro, etc.) epromove a secreção de hidrogeniões (H+) pelas células pa-rietais.

As células parietais possuem receptores para três substânciasque estimulam a produção de ácido: acetilcolina (receptores

M3), gastrina e histamina. A Figura 1 ilustra o efeito da esti-mulação destes receptores e a consequente produção de H+

que são enviados para o lúmen do estômago.

Da libertação de acetilcolina ou de gastrina resulta a esti-mulação de determinadas células que vão libertar histamina.Quando há activação dos receptores sensíveis à histamina(H2) na célula parietal, ocorre estimulação da via dependentede adenosina 3,5 monofosfato cíclico (cAMP). Por outrolado, a activação dos receptores muscarínicos M3 e dos re-ceptores sensíveis à gastrina origina activação da via de-pendente do cálcio (Ca2+ ).

A estimulação de ambas as vias leva à activação da bombaadenosina trifosfato hidrogénio/potássio (ATPase), tambémdesignada como bomba de protões, que troca H+ por iõespotássio (K+) no canalículo secretório.

Os antagonistas H2 (ranitidina, cimetidina, etc.) inibem ape-nas a via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cíclico(cAMP), deixando activa a via dependente do cálcio (Ca2+).

Os IBP bloqueiam ambas as vias, cAMP e Ca2+, provocandouma supressão da secreção gástrica mais eficaz e potente(Figura 2).

MECANISMO DE ACÇÃO DOS IBP

Os IBP são bases fracas que atravessam a membrana celulare necessitam de activação em meio ácido. O seu local deacção é a célula parietal da mucosa gástrica, produtora deácido clorídrico. Estes fármacos atingem as células parietais(pH~1) na forma de pró-fármacos, acumulam-se nos cana-lículos de secreção ácida e sofrem activação dependente dosvalores de pKa de cada IBP. Criam ligações covalentes, atra-vés de pontes dissulfito, aos resíduos de cisteína da subuni-dade alfa da bomba de protões H+ / K+ ATPase, inibindodesta forma a secreção gástrica durante um período que sepode prolongar até às 36h.

Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 2

Via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cíclico (cAMP)e via dependente do cálcio(figura adaptada)

FIG

2

Célula parietal da mucosa gástrica(figura adaptada)FI

G1

Legenda: M3 – receptores muscarínicos sensíveis à acetilcolina;H2 – receptores sensíveis à histamina

A monitorização do pH intragástrico permite a análise di-recta da supressão da secreção de ácido, sendo uma me-dida amplamente utilizada para comparar terapêuticasanti-secretórias. O efeito anti-secretor dos IBP é dado pelotempo que o fármaco consegue manter o pH intragástricoabaixo de um determinado valor de pH, tido como meta te-rapêutica, por exemplo:

pH >3 na úlcera péptica e pH >4 na doença do refluxo gas-tresofágico (DRGE).

FARMACOCINÉTICAE FARMACODINÂMICA DOS IBP

A Embora estes fármacos apresentem estruturas químicassemelhantes e igual mecanismo de acção, apresentam al-gumas diferenças a nível de farmacocinética e farmacodi-nâmica, que pode afectar a sua capacidade de inibir asecreção ácida, o seu perfil de interacções e até as suas reac-ções adversas, pelo que o estudo destas variáveis é de largointeresse.

O quadro seguinte resume os principais parâmetros farma-cocinéticos dos principais IBP:


PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DOS IBP (Resumo das Características dos Medicamentos - INFARMED)

TAB

1

ParâmetrosFarmacocinéticos

Omeprazol(20mg)

Pantoprazol(40mg)

Lansoprazol(30mg)

Rabeprazol(20mg)

Esomeprazol(40mg)

Viasde administração

Oral / IV Oral / IV Oral Oral Oral / IV

tmax (h) 1-6 2-4 1,2-2,1 3-5 1-3,5

Ligaçãoas proteínas (%)

95 98 97 96 95

Biodisponibilidade(%)

25-40(↑ com doses múltiplas)

77 80-90 5250 (dose única)

70-80 (doses múltiplas)

Presençaleite materno

Sim

t1/2 (h) 0,5-1,2 0,8-2 0,9-2,1 0,6-1,4 0,8-1,3

Metabolização CYP2C19 / CYP3A4Via não enzimáticaCYP2C19 / CYP3A4

CYP2C19/ CYP3A4

Excreção Renal

fe (%) Negligenciável

Bomba de protões na célula parietal da mucosa gástrica(esquema adaptado)FI

G3 Acção do IBP na célula parietal da mucosa gástrica

(esquema adaptado) FIG

4

Legenda: tmax – tempo para concentração plasmática máxima; t1/2 – tempo de semi-vida; fe – fracção fármaco excretada na urina inalterado

POSSÍVEIS INTERFERÊNCIASNOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

INTERACÇÕES COM OUTROS FÁRMACOS


EFEITO NOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DOS IBP (Resumo das Características dos Medicamentos - INFARMED)

TAB

2

Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol

Interacçãocom Alimentos

Sim Não↓ Cmax

Atraso na absorção↓ BD

Mínimo Sim

Utilização Concomitantecom Anti-ácidos

Sem relação Não Sim --- Não

Insuficiência RenalCL ↔t1/2 ↔

CL ↔t1/2 ↔

CL ↓t1/2 ↑

CL ↓t1/2 ↑

CL ↔t1/2 ↔

Insuficiência Hepática t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑

Utilização no Idosot1/2 ↑CL↓

t1/2 ↔CL↔

t1/2 ↑CL↓

t1/2 ↑CL↓

t1/2 ↔CL↔

Utilização em Crianças Sim Sim Não(1) Não(1) Nãoapenas formulação IV

Legenda: Cmax – Concentração plasmática máxima; BD – biodisponibilidade; Cl – Clearance; t1/2 – tempo de semi-vida(1) Uso desaconselhado por não haver estudos suficientes que suportem a utilização destes IBP em crianças.

INTERACÇÕES DOS IBP COM OUTROS FÁRMACOS

TAB

3

Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol

Carbamazepina ↓ Metabolismo Desconhecido ↓ Metabolismo ----------- Desconhecido

Diazepam ↓ Metabolismo ----------- ↓ Metabolismo ----------- -----------

Digoxina ↑ Absorção Desconhecido ↑ Absorção ↑ Absorção ↑ Absorção

Cetoconazol ↓ Absorção ↓ Absorção ↓ Absorção Desconhecido ↓ Absorção

Metotrexato ↓ Excreção renal Desconhecido ↓ Excreção renal Desconhecido Desconhecido

Nifedipina ↑ Absorção Desconhecido ↑ Absorção ↑ Absorção Desconhecido

Contraceptivos orais ---------- ---------- ---------- Desconhecido Desconhecido

Fenitoína ↓ Metabolismo ---------- ↓ Metabolismo Desconhecido ----------

Teofilina ---------- ↑Metabolismo ---------- Desconhecido ----------

Varfarina ↓ Metabolismo Desconhecido ↓ Metabolismo Desconhecido ----------

IMPACTO DOS DIFERENTES POLIMORFISMOSDO CYP2C19 NA SUPRESSÃO ÁCIDA

A actividade da enzima CYP2C19 é geneticamente deter-minada, sendo os genótipos desta enzima classificados emtrês grupos: metabolizadores rápidos (MR), metabolizado-res intermédios (MI) e metabolizadores lentos (ML). A far-macocinética e farmacodinâmica dos IBP são influenciadaspor estes genótipos, sendo que, os níveis plasmáticos e opH intragástrico durante o tratamento com IBP são mais ele-vados para os ML, seguindo-se os MI e os MR. Estas altera-ções na farmacocinética, dependentes do genótipo doCYP2C19, influenciam a taxa de cura das diversas patologiasdo tracto gastrintestinal superior para as quais os IBP estãoindicados, existindo autores que defendem a adequação dadose ao genótipo de cada indivíduo.

Considerando os resultados obtidos da comparação da far-macodinâmica dos inibidores da bomba de protões, pode

concluir-se que o rabeprazol é o fármaco que apresenta umperfil farmacodinâmico mais vantajoso e promissor: o rabe-prazol é o fármaco que aparentemente apresenta a melhorinibição da secreção ácida e também a maior rapidez a de-sencadear o início desta acção inibitória, o que o torna apa-rentemente mais efectivo que os outros fármacos da suaclasse (o que era expectável dado o seu valor de pKa). O ra-beprazol é também o único IBP onde a via de metabolizaçãoprincipal não envolve as enzimas do citocromo P450, peloque os seus parâmetros farmacocinéticos serão menos sus-ceptíveis aos polimorfismos genéticos destas enzimas, o quese traduz numa menor variabilidade de resultados entre di-ferentes indivíduos, e a uma maior capacidade de prever osresultados obtidos. Este perfil farmacodinâmico apresentauma aparente vantagem clínica, podendo a sua prescrição,numa determinada situação clínica, ser vantajosa.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS


INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E DOSES RECOMENDADAS

TAB

4

Indicação terapêuticaFármacos

Omeprazol Esomeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol

Doençade RefluxoGastresofágico(DRGE)

Tratamentosintomático de

DRGE

10-20 mg/diadurante 2-4

semanas

20 mg/dia durante2-4 semanas


15-30 mg/diadurante

2-4 semanas


Tratamentoda esofagite derefluxo erosiva


semanas


semanas




Profilaxia daesofagite de refluxo

20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---

Helicobacterpylori

Erradicação deHelicobacter pylori

associaçãoantibacterianos

(claritromicina ouamoxicilina)

20 mg b.i.d.durante 7 dias



30 mg b.i.d,durante 7 dias


AINEsProfilaxia de úlcerasem doentes de risco

com AINEs20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15 mg/dia ---

Profilaxia da úlcera de stress 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---

Úlcera duodenal20-40 mg/dia

durante2-4 semanas

20-40 mg/diadurante

2-4 semanas



20-40 mg/diadurante

2-4 semanas

Úlcera gástrica20-40 mg/dia

durante4-8 semanas

20-40 mg/diadurante

4-8 semanas



20-40 mg/diadurante

4-8 semanas

Síndrome de Zollinger-EllisonDose inicial60 mg/dia

Dose inicial40 mg/b.i.d.

Dose inicial80 mg/dia



INFECÇÃO POR HELICOBACTER PYLORI

Sabemos que a teoria “sem ácido, não há úlcera” só é vá-lida se tivermos em conta a componente infecciosa de al-gumas patologias gastroduodenais. A identificação dabactéria Helicobacter pylori (HP) foi determinante para o es-tudo destas doenças e conduziu a profundas alterações notratamento das mesmas. O HP é uma bactéria gram nega-tiva que reside entre a camada mucosa e as células epite-liais superficiais do estômago. A capacidade de adaptação aeste meio ácido envolve mecanismos que pressupõem a pre-sença de urease que ao produzir amónia origina neutraliza-ção do ácido e permite a sobrevivência da bactéria.

O mecanismo pelo qual o HP leva à lesão gástrica envolveadesão às células epiteliais, produção de enzimas e citoqui-nas, alterações da resposta inflamatória que levam a umareacção imunitária humoral e celular, maior produção degastrina e alterações da secreção gástrica. O HP é respon-

sável pela maioria das úlceras gástricas e duodenais e porgastrite crónica. Existe evidência que o HP aumenta o riscode cancro gástrico e de linfoma gástrico TLAM (tecido lin-fóide associado a mucosas).

A erradicação do HP em casos de dispepsia e DRGE é con-troversa, pois não se verifica alívio dos sintomas quando talprocedimento farmacoterapêutico é adoptado. O objectivoda erradicação é a total eliminação da bactéria à custa da as-sociação IBP e antibióticos. Uma vez conseguida, a taxa dereinfecção é diminuta e traz benefícios para o doente e paraa saúde pública. A associação de dois antibacterianos au-menta a taxa de cura e reduz a possibilidade de haver se-lecção de estirpes resistentes.


Helicobacter pylori

FIG

5

Urease do Helicobacter pylori(esquema adaptado)FIG

6

Processo inflamatório provocado pelo HP(esquema adaptado) FI

G7

Lesões causadas pelo Helicobacter pylori(esquema adaptado) FI

G8

Os principais antimicrobianos utilizados são a amoxicilina,claritromicina, metronidazol e tetraciclina, associados aosIBP em esquemas triplos. A escolha do tratamento dependeda prevalência local de resistências e deve aconselhar-se osdoentes a abolirem outros comportamentos que aumentamo risco de úlcera ou dispepsia, como a toma de AINEs, ta-baco ou stress.

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES ECLOPIDOGREL

Foram emitidos alertas de farmacovigilância pela AgênciaEuropeia de Medicamentos (EMEA) e pelo Instituto Nacionalda Farmácia e do Medicamento (INFARMED) no sentido deevitar o uso concomitante de IBP e clopidogrel.

Perante dados publicados recentemente, provenientes deestudos clínicos, pensa-se haver uma redução do efeito an-tiagregante plaquetar e consequente aumento do risco deeventos trombóticos, devido à redução da biotransforma-ção do clopidogrel em metabolito activo pelo citocromoP450.

Estes dados parecem ser mais robustos para o omeprazoldo que para os outros IBP, no entanto, deve-se considerarque podem existir outros mecanismos explicativos desta in-teracção e que tal pode suceder com outros fármacos destaclasse.

Assim, recomenda-se aos clínicos, uma avaliação da relaçãobenefício/risco da toma de IBP em doentes medicados comclopidogrel.

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕESE RISCO DE FRACTURAS

Os investigadores do Kaiser Permanent Center for Health,analisaram 33 752 indivíduos que estavam a tomar anti-ulce-rosos e verificaram que no grupo dos que tomavam IBP hámais de dois anos, havia um maior risco de fractura na anca.Por outro lado, no grupo dos doentes que tomavam os inibi-dores dos receptores da histamina H2, esse risco era menor.

O estudo revelou também, que o risco aumentava de acordocom o número de comprimidos que os doentes tomavam pordia, ou seja, risco de 12% se menos de um comprimido pordia, 30% de risco de fractura se tomavam um comprimido e41% de risco se mais do que um comprimido por dia.

Pensa-se que este risco está relacionado com o facto dos IBPreduzirem em 60% a capacidade de absorção do cálcio, ne-cessária para o metabolismo e equilíbrio ósseo.

: :CONCLUSÃOA introdução na década de setenta dos inibidores dos re-ceptores da histamina H2, mais concretamente da cimeti-dina, revolucionou o tratamento das doenças ulcerosasgastroduodenais e em geral nas doenças relacionadas coma produção de ácido. A ranitidina, outro antagonista dos re-ceptores H2, com efeito mais prolongado e apresentandoum perfil de interacções medicamentosas mais favorável, foiintroduzido mais tarde, sendo ainda, extremamente utilizadaactualmente, uma vez que possui associado ao seu efeitoterapêutico uma excelente relação custo/benefício.

Com a aparição dos IBP, consegue-se inibir de uma formamais eficaz e pronunciada a secreção gástrica das células pa-rietais, independentemente do estímulo responsável pela hi-perprodução de ácido clorídrico, bloqueando a bombaadenosina trifosfato hidrogénio/potássio (ATPase). Com estegrupo de fármacos conseguimos uma maior eficácia commenor incidência de efeitos adversos.

Mesmo na população pediátrica, os estudos sobre a utiliza-ção de IBP para o tratamento de patologias relacionadascom secreção gástrica e erradicação de Helicobacter pylori,sugerem que são fármacos seguros e eficazes a curto prazo.

O uso prolongado dos IBP poderá condicionar um aumentomoderado da gastrinémia. Antes de se iniciar o tratamentodeve excluir-se a presença de neoplasia gástrica.

A escolha entre as várias opções disponíveis de IBP deverá terem conta, não só o custo, mas também o perfil farmacoci-nético do fármaco, o seu potencial de interacções, as for-mas farmacêuticas disponíveis, as indicações terapêuticasaprovadas, a necessidade de ajuste posológico nas insufi-ciências hepáticas e renais, entre muitos outros aspectos.

Poder-se-ia resumir, dizendo que os IBP são a mais poderosaarma disponível para suprimir a secreção gástrica, no en-tanto, só deverão tomar estes fármacos doentes que pos-sam beneficiar das vantagens terapêuticas dos mesmos eaos quais deve ser prescrita a dose mínima eficaz.


IBP Claritromicina + Amoxicilina

IBP Claritromicina + Metronidazol

IBP Amoxicilina + Metronidazol

ESQUEMAS RECOMENDADOS PARA ERRADICAÇÃODO HELICOBACTER PYLORITA

B5


BIBLIOGRAFIA

1. Suerbaum S et al. N Engl J Med, 2002; 347: 1175-86.

2. Smith-Scott C - Upper Gastrointestinal Disorders. Em: Koda-Kim-

ble M, Young L, eds, Applied Therapeutics. The Clinical Use of

Drugs, 7th ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

3. Berardi R. Peptic Ulcer Disease. Em: Dipiro J et al, eds, Pharma-

cotherapy. A Pathophysiologic Approach, 5th ed., New York, Mc-

Graw-Hill, 2002.

4. Robinson M et al. Clinical Pharmacology of Proton Pump In-

hibitors. What the Practising Physician needs to know. Drugs

2003; 63:2739-2754.

5. Gisbert J, Calvet X, et al. Grupo Conferencia Española de Con-

senso sobre Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Con-

ferencia Española de Consenso. Med Clin(Barc)

2005;125(8):301-16.

6. Stedman C et al. Review article: Comparison of the Pharmacoki-

netics, Acid Suppression and Efficacy of Proton Pump Inhibitors.

Aliment Pharmacol Ther, Oxford, v.14, p.963-978, 2000.

7. Pinho R, Romãozinho JM. Profilaxia de Úlceras de Stress numa

Unidade de Cuidados Intensivos - Estado da Arte. J Port Gas-

trenterol 2008;15:204-212.

8. Resumo das Características dos Medicamentos dos Inibidores da

Bomba de Protões Disponíveis em Portugal. 2009 INFARMED.

9. Goodman & Gilman´s. The Parmacological Basis of Therapeu-

tics.11th Ed. 2006.

10. Russell J, Harris N. Pathology and Therapeutics for Pharmacists.

3th edition. Pharmaceutical Press, 2000.

inibidoresdabombadeprotÕes estado da arte · são libertadas na presença de nutrientes no lúmen...

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