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Infeces no hospedeiro imunodeprimidos Marcio Nucci (1), Wolmar Pulcheri (2) (1) Professor Adjunto, Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Medicina, Chefe do Laboratrio de Micologia, Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro (2) Professor Assistente, Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Medicina, Chefe do Servio de Hematologia, Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

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1. Introduo Nas ltimas dcadas os grandes avanos na teraputica resultaram em aumento do nmero de pacientes que sobrevivem a enfermidades que antes eram rapidamente fatais. Pacientes com insuficincia renal, cncer, anemia aplstica e doenas do colgeno tm agora uma possibilidade de vida potencialmente produtiva. Entretanto, estes indivduos apresentam alteraes importantes nos seus mecanismos de defesa naturais e, para muitos, as infeces oportunistas tornaram-se as principais causas de morbidade e mortalidade. Este captulo tem por finalidade orientar a abordagem diagnstica e teraputica nos pacientes imunodeprimidos, alm de sumarizar os pontos controversos do tratamento mdico e cirrgico. No sero discutidas as sndromes de imunodeficincia primria, que ocorrem de forma hereditria ou sem associao com fatores ambientais conhecidos. As infeces encontradas nos pacientes imunodeprimidos dependem da interao de dois fatores do hospedeiro o tipo de alterao imunolgica e a intensidade da imunodepresso e de do organismo causador da infeco a intensidade de exposio, e a sua virulncia relativa. A caracterizao clnica destes fatores facilita o reconhecimento dos possveis agentes patognicos relacionados com aquele defeito especfico e a introduo de medidas profilticas e teraputicas mais adequadas. O diagnstico precoce muitas vezes difcil porque os agentes patognicos so muitas vezes pouco comuns, e a apresentao clnica em geral atpica. Organismos ubquos tornam-se oportunistas (Aspergilllus sp., Candida sp.) ou h reativao de formas latentes (Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, Strongyloides stercoralis, herpes). Pequeno inculo de organismos pode produzir infeces graves sem os sinais e sintomas inflamatrios tpicos. Apesar destas caractersticas, as infeces surgem de forma previsvel dependendo do tipo de leso imunolgica apresentado.

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Uma forma til de estudar as infeces nestes pacientes considerar inicialmente os defeitos nos sistemas naturais de defesa que os tornam imunodeprimidos. 2. Alteraes nos mecanismos de defesa do organismo Os componentes bsicos da defesa do organismo so: a pele e membranas mucosas, a imunidade celular especfica (linfcitos B e T) e inespecfica (fagcitos) e os componentes da imunidade humoral, representados pelas imunoglobulinas e complemento. Na Tabela 1 esto listadas algumas condies associadas com imunodeficincia, com os diversos graus de comprometimento nos componentes da defesa do hospedeiro. Saber que tipo de imunodeficincia predomina em um paciente tem importncia prtica pois, como mostrado na Tabela 2, o comprometimento de cada sistema de defesa causa infeces por diferentes patgenos. O conhecimento destas associaes orienta a abordagem inicial, seja do ponto de vista de diagnstico como de terapia emprica. Entretanto, deve-se salientar que estas associaes no so absolutas. Assim, devemos analisar no s a doena de base como o tratamento a que o paciente foi submetido. Na Tabela 3 exemplificamos como o tratamento pode influenciar o status imune em pacientes com mieloma mltiplo. Na situao habitual do paciente poca do diagnstico ou quando tratado com a combinao clssica de melfalan e prednisona, a imunodeficincia predominante de produo de imunoglobulinas. Entretanto, se o paciente recebe dexametasona em dose alta, acrescentase uma profunda depresso na imunidade celular. J para a administrao de quimioterapia em infuso contnua, como no protocolo VAD (vincristina, adriblastina e dexametasona), necessria a colocao de um cateter venoso central, com conseqente ruptura na barreira cutnea. Finalmente, se o paciente submetido a um transplante de medula ssea, sofre profunda depresso em todos os componentes das defesas do organismo.

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O tipo de tratamento da doena de base tambm pode predispor o paciente a infeces especficas, que podem ser raras em outras circunstncias. Na Tabela 4 listamos algumas destas associaes. No texto que se segue estaremos discutindo os aspectos particulares de cada sistema de defesa, com as infeces resultantes da deficincia de cada um dos componentes. 3. Pele e membranas mucosas Em condies normais vrias reas do organismo so colonizadas por microorganismos. Os padres de colonizao dependem de fatores do prprio indivduo, de fatores exgenos e dos prprios germes. A pele, as membranas mucosas do orofaringe, nasofaringe, trato gastrointestinal e parte do trato genital tm sua microbiota caracterstica. Estas bactrias podem ser divididas em 2 grupos: a microbiota residente, que se multiplica e persiste por longos perodos de tempo, e uma microbiota transitria, que se estabelece por algumas horas. Estes organismos formam uma barreira contra os germes do ambiente, competindo com estes por nutrientes, e secretando toxinas que inibem seu crescimento e proliferao. A pele protege o indivduo controlando o nmero de bactrias e fungos residentes atravs de vrios mecanismos, sendo os principais a descamao das camadas queratinizadas, o dessecamento, a acidificao e a produo de substncias bacteriostticas pelas glndulas sebceas. Os estafilococos coagulase-negativo (particularmente o Staphylococcus

epidermidis) e Difterides so os principais germes residentes encontrados na pele humana. A umidade e acidificao controlam estas populaes, alm de inibir o crescimento de outros germes, como Streptococcus sp.. A competio por nutrientes entre os organismos residentes previne uma superpopulao dos membros individuais, mantendo assim o

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equilbrio ecolgico e retardando o aparecimento de novos organismos transitrios. Staphylococcus aureus um organismo pouco comum na pele humana, exceto quando lesada, como ocorre nas reas de eczema. Os germes Gram-negativos tambm so raros, mesmo em locais midos, como nas pregas inguinais e axilas. A microbiota no bacteriana da pele inclui alguns fungos como Candida sp., Pityrosporon sp. e o metazorio Demodex folliculorum. A pele e as mucosas representam a primeira linha de defesa do corpo contra o meio externo. Estas barreiras assumem uma importncia ainda maior quando as defesas secundrias esto alteradas. Sua rica vascularizao facilita a disseminao de organismos para outros locais e tambm sua contaminao a partir de infeces sistmicas. As infeces de origem cutnea que resultam de leso iatrognica da pele so responsveis por 20% a 30% das infeces em pacientes hospitalizados. Os principais mecanismos que determinam a destruio da barreira cutnea so: a) trauma produzido pela introduo de agulhas ou cateteres intravasculares; b) utilizao de curativos oclusivos com materiais impermeveis, que aumentam a hidratao da pele, alterando a composio da biota bacteriana residente; e c) o uso de agentes antimicrobianos e corticosteride tpico ou sistmico. Os cateteres vasculares representam um importante veculo de infeco. Procedimentos como a colocao adequada em sala operatria, e o cuidado dirio, so importantes elementos para reduzir a freqncia de infeces veiculadas pelos cateteres. Os germes mais freqentemente veiculados por cateteres so as bactrias Gram-positivas. O risco global de aquisio de infeco da corrente sangunea relacionada a um dispositivo intravascular de cerca de 1%, sendo que os cateteres centrais respondem por cerca de 90% das infeces intravasculares relacionadas com dispositivos. O tipo de acesso mais

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comumente utilizado nos hospitais o acesso venoso perifrico; apesar do baixo risco de infeco, no deve permanecer no mesmo local por mais de 72-96 horas. Entre os tipos de acesso venoso profundo, aqueles realizados por disseco apresentam maior risco de infeco do que aqueles colocados por puno. Os cateteres venosos profundos de longa permanncia so largamente utilizados em pacientes com cncer. Nos esquemas de quimioterapia so utilizadas drogas vesicantes, muitas vezes em esquemas de infuso contnua. Um dos problemas passveis de ocorrer por efeito do tratamento a ocorrncia de infeces secundrias em leses ulceradas causadas pelo extravasamento da quimioterapia. Os germes colonizantes da pele, como o Staphylococcus aureus, so os que mais freqentemente causam estas infeces. Em geral os cateteres usados para a quimioterapia antineoplsica so de silicone, e so implantados com um tnel subcutneo, que dificulta a migrao de germes por fora do lmen do cateter at a corrente sangnea. Este o mecanismo mais comum de infeco em um cateter venoso. Alm do tnel subcutneo, a maioria dos cateteres tambm dispe de um pequeno boto de dacron de aproximadamente meio centmetro que circunda a parede externa do mesmo. Este boto estimula a fibrose, funcionando assim como uma barreira a mais, dificultando a penetrao dos germes a partir da pele em torno no orifcio de sada do cateter at a corrente sangnea. Alm deste mecanismo de infeco, os germes tambm podem ganhar a circulao atravs do lmen do cateter, seja pela manipulao indevida do cateter, ou pela contaminao das solues intravenosas. Os principais germes causadores de infeces relacionadas com cateteres so os Gram-positivos, especialmente os estafilococos coagulase-negativo. Alm disso, germes Gram-negativos (especialmente as bactrias veiculadas pela gua), fungos (especialmente Candida parapsilosis) e at

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micobactrias (as de crescimento rpido, como Mycobacterium chelonei) podem causar infeco. Os germes Gram-negativos so freqentes causadores de infeces hospitalares, e podem ser adquiridos pelas mos contaminadas, que servem de reservatrio e vetor destas bactrias. O risco de contaminao atravs desta via maior mesmo para pacientes com defesa secundria preservada. O hbito de lavar as mos entre os cuidados de um paciente e outro reduz significativamente a incidncia de infeces. As infeces por bactrias Gram-positivas como Streptococcus do grupo A e Staphylococccus aureus, tm sua origem geralmente a partir de leses cutneas. Os pacientes granulocitopnicos podem apresentar celulites por germes pouco usuais, como Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp. ou bactrias anaerbicas. Patgenos oportunistas como Cryptococcus neoformans e Candida sp., podem causar celulite com aparncia semelhante s bactrias Gram-positivas em pacientes com leucemias ou doenas que alteram a imunidade celular. recomendada uma abordagem diagnstica agressiva com bipsia da leso, culturas do material colhido e histopatologia. Leses cutneas disseminadas causadas por germes pouco virulentos podem determinar doena sistmica grave em pacientes imunodeprimidos. Os vrus mais problemticos pertencem famlia herpes (simplex e zoster) e papiloma (verruga). Entre os fungos esto Candida sp., Microsporum sp., Trichophyton sp. e Fusarium sp. Algumas categorias de organismos menos virulentos determinam infeces apenas quando uma leso cutnea permite sua disseminao, como ocorre com Aspergillus sp. e Candida sp.. As leses cutneas secundrias disseminao hematognica so geralmente causadas por Pseudomonas aeruginosa e outras bactrias Gram-negativas que determinam vrios tipos de alterao na pele, tais como: bolhas, vesculas, celulite e ectima gangrenoso.

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Esta ltima leso tem um aspecto de lcera arredondada com uma rea endurecida e necrose central circundada por eritema. O seu surgimento no curso de neutropenia e febre prolongados se deve geralmente aos fungos, especialmente Fusarium. As infeces cutneas representam uma causa freqente de morbidade e mortalidade em pacientes com linfomas T cutneos (micose fungide e linfoma/leucemia T do adulto), devido ao extenso comprometimento da pele pela enfermidade ou pelos quimioterpicos de uso tpico e radioterapia superficial. Uma das principais causas de bito em pacientes com linfomas cutneos extensos a infeco. Os principais agentes etiolgicos so Staphylococcus aureus e bacilos Gram-negativos, estes em pacientes hospitalizados. Tais infeces so de difcil tratamento, pois h quase sempre material necrtico do tumor. O sucesso do tratamento da infeco fica muito dependente do controle local do tumor. A cavidade oral densamente colonizada por organismos aerbicos e anaerbicos, principalmente nas margens da gengiva. O equilbrio ecolgico mantido relativamente constante por vrios mecanismos de inibio interbacteriana. Alm disto, a ruptura da barreira da mucosa oral provocada pelos agentes quimioterpicos (mucosite), com ou sem infeco herptica, determina a invaso de microrganismos na corrente circulatria, especialmente o Streptococcus alfa-hemoltico (viridans). A freqncia de bacteremia por Streptococcus viridans em pacientes neutropnicos aumentou consideravelmente aps a introduo de regimes de quimioterapia que causam intensa mucosite como, por exemplo, esquemas contendo citarabina em doses altas. A higiene oral fundamental em pacientes imunodeprimidos com granulocitopenia grave, principalmente durante o perodo de induo de remisso das leucemias agudas. O

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estado de conservao dos dentes pode ser um fator determinante do sucesso da terapia nesta populao. O trato gastrointestinal deve permitir o crescimento de uma microbiota residente variada, mas ao mesmo tempo deve funcionar como uma barreira mecnica contra estes mesmos germes. Os principais mecanismos de defesa do tubo digestivo so a secreo cida do estmago, a peristalse e a produo local de anticorpos (classe IgA). A acidez do estmago uma barreira eficaz contra bactrias e fungos, e portanto, a hipocloridria induzida por anticidos pode resultar em aumento na colonizao, com conseqente infeco. As bactrias que sobrevivem ao contedo gstrico so carreadas pela peristalse para o intestino delgado, onde os cidos biliares com ao antibacteriana restringem o nmero de bactrias. A prpria motilidade pode tambm inibir o crescimento dos germes. O uso de drogas constipantes, como analgsicos narcticos, ou mesmo uma dieta constipante, pode determinar estase de lquidos intestinais e aumentar o risco de infeces sistmicas a partir do tubo digestivo. A produo local de anticorpos IgA previne a aderncia de bactrias no epitlio intestinal, dificultando a penetrao dos microorganismos nos tecidos. A integridade do tubo digestivo pode ser alterada em pacientes com cncer pelo uso de quimioterpicos que interferem com o crescimento celular, provocando o aparecimento de ulceraes ou induzindo diarria. Alm das enterobactrias e da Pseudomonas sp., o Enterococcus faecalis pode invadir a circulao a partir dessas ulceraes. Em pacientes neutropnicos (leucemias, aplasia medular), a destruio da barreira mucosa pode tambm levar a infeces graves como a enterocolite neutropnica (tiflite), cujo principal agente etiolgico o Clostridium septicum.

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Durante a respirao as bactrias entram continuamente pelas vias areas at os pulmes a partir do prprio ar ou de secrees farngeas. Em indivduos normais a motilidade ciliar, a tosse e a ventilao mantm as vias respiratrias estreis abaixo das cordas vocais. Acima deste ponto a biota normal constituda principalmente de germes Gram-positivos sensveis penicilina. Nos pacientes com neoplasias, as leses superficiais provocadas pela quimioterapia, radioterapia ou pela enfermidade subjacente, determinam um acmulo de secrees na rvore traqueobrnquica que pode resultar em broncoaspiraes e pneumonias. Os principais microorganismos encontrados nestas secrees em pacientes hospitalizados so bactrias gram-negativas como Pseudomonas sp., Klebsiella sp., Serratia sp., Enterobacter sp., e Acinetobacter sp.. Estes pacientes tambm so vulnerveis a infeces fngicas, especialmente por Aspergillus sp., a partir de contaminao do ar ambiente (sistema de refrigerao, obras de reformas prximas ou mesmo na parte externa do hospital). O trato urinrio protegido contra infeces bacterianas pela sua arquitetura, pelo fluxo urinrio e pelas propriedades antibacterianas da urina, neutrfilos e anticorpos. A uretra muito importante como barreira contra os germes, como pode ser verificado pela maior incidncia de infeces em crianas do sexo feminino quando comparado com o sexo masculino. Procedimentos invasivos como cateterizao, cistoscopia ou pielografia retrgrada, podem ser a fonte de disseminao bacteriana em pacientes com mltiplos defeitos nos sistemas de defesa. Devido proximidade da uretra com o anus, as bactrias Gram-negativas do tubo digestivo so a fonte de contaminao mais freqente das vias urinrias. Muitos pacientes com neoplasias que recebem antibiticos durante o perodo de hospitalizao tornam-se colonizados por Candida sp.. 4. Defesa humoral

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As imunoglobulinas so produzidas por linfcitos B, sendo responsveis pela resposta humoral especfica contra infeces. A deficincia de imunoglobulinas est associada com maior suscetibilidade a infeces respiratrias por bactrias encapsuladas, por patgenos entricos como Salmonella e Campylobacter e protozorios como Giardia lamblia. Pacientes com leucemia linfide crnica, linfomas linfocticos e mieloma mltiplo so especialmente suscetveis a infeces por germes encapsulados devido a uma dificuldade de montar uma resposta imunolgica primria. Comumente apresentam infeces repetidas pelo mesmo organismo, pois so incapazes de desenvolver uma imunidade duradoura. Apresentam hipogamaglobulinemia, principalmente nos estgios mais avanados. A incidncia de infeces por organismos Gram-negativos tambm est aumentada, principalmente infeces no trato urinrio. Outro grupo de pacientes com uma maior incidncia de infeces graves por germes que necessitam para seu controle de uma defesa humoral preservada so os indivduos submetidos a esplenectomia. Dependendo da doena de base, o risco de infeco varia: o risco menor nos pacientes submetidos a esplenectomia por trauma, e maior nos pacientes com linfomas, submetidos a estadiamento cirrgico, prtica abandonada nos ltimos anos. O risco de infeco intermedirio em pacientes com doenas benignas, como anemias hemolticas adquiridas ou talassemias. Septicemia geralmente causada pelo Streptococcus pneumoniae ou Haemophylus influenzae, mas outros germes como Staphylococcus sp. e Neisseria meningitidis tambm podem causar infeco. Os pacientes com anemia falciforme, principalmente crianas com menos de trs anos de idade, apresentam infeces pneumoccicas freqentes (sepse e meningite), com grande morbidade e mortalidade. A esplenectomia funcional que surge entre o cinco e 8

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anos de vida resulta em dificuldade de opsonizao de bactrias por defeito na via alternativa do complemento. Este mesmo mecanismo explica em parte a maior suscetibilidade a infeces por Salmonella sp.. Os pacientes submetidos a transplante de medula ssea tm maior incidncia de infeces por germes encapsulados aps trs meses do transplante. A presena de reao do enxerto contra o hospedeiro crnica o principal fator predisponente. Um aspecto importante no tratamento dos pacientes com defesa humoral alterada, a necessidade de investigao rpida. Como o risco de septicemia grande, o tratamento deve ser iniciado empiricamente, usando um antibitico com espectro de ao com cobertura para Streptococcus pneumoniae e Haemophylus influenzae (especialmente em crianas). Assim, a opo pode ser a ampicilina, amoxacilina com ou sem o cido clavulnico, uma cefalosporina de segunda gerao, como o cefuroxime, ou uma quinolona como a levofloxacina e a gatifloxacina. O uso profiltico de penicilina benzatina mensalmente pode ser usado em pacientes que j apresentaram infeces por pneumococo. Nos pacientes com anemia falciforme a profilaxia deve ser feita com penicilina V potssica (125 mg) por via oral em duas doses dirias, ou benzatina (600 mil a 1200 mil unidades IM por ms). O tratamento deve ser iniciado poca do diagnstico, e continuado alm do terceiro ano de idade, embora no haja informaes sobre o momento em que a terapia possa ser suspensa com segurana. A vacina pneumoccica (Pneumo-vac 23) determina uma proteo contra 23 cepas diferentes de pneumococo, cobrindo cerca de 85% das infeces determinadas por este germe. Embora sua eficcia nas doenas linfoproliferativas no seja comprovada, alguns pacientes conseguem temporariamente desenvolver uma resposta primria, com diminuio de enfezes por pneumococo. Os pacientes com anemia falciforme devem receber a vacina

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pneumoccica aps o segundo ano de vida, sendo tambm recomendada a vacinao contra H. influenzae. Nos pacientes que sero submetidos a esplenectomia eletiva para tratamento de anemias hemolticas ou talassemias, a vacina pneumoccica deve ser feita duas semanas antes do procedimento. Aps a ruptura traumtica do bao, recomendado que a vacinao seja feita nos primeiros dias ps esplenectomia. Pacientes submetidos a transplante de medula ssea tambm devem receber vacina anti-pneumococo e anti-Haemophylus influenzae aps um ano do transplante. Devido aos riscos de anafilaxia com a revacinao, somente aqueles pacientes com infeces repetidas devem receber uma segunda dose num intervalo de dois anos aps a primeira. No h evidncias de que a vacinao antipneumoccica beneficie os pacientes com doena de Hodgkin que foram submetidos a esplenectomia. A preveno de infeces bacterianas com gamaglobulina venosa em doses elevadas eficaz em pacientes com agamaglobulinemia primria e na leucemia linfide crnica. Seu papel em pacientes com mieloma mltiplo ainda permanece incerto. Uma sria limitao a esta conduta o alto custo das preparaes de imunoglobulinas. importante lembrar que pacientes com hipogamaglobulinemia no devem receber vacinaes com organismos vivos mesmo quando atenuados, devido ao risco de infeco viral generalizada. Um aconselhamento cuidadoso deve ser feito aos pacientes asplnicos devido ao carter devastador das infeces por Streptococcus pneumoniae e Haemophylus influenzae: a) procurar cuidados mdicos em todo episdio febril acompanhado de calafrio; e b) sempre ter mo um antibitico apropriado, e tomar pelo menos uma dose em caso de infeco respiratria com calafrios. 5) Imunidade celular

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A imunidade especfica do sistema celular de defesa conferida pela interao das clulas acessrias (apresentadoras do antgeno) com os linfcitos T. A imunidade celular T protege o organismo contra uma variedade de infeces bacterianas, fngicas, virais e parasitrias. Dentre as bactrias, as que causam infeco mais comumente em pacientes com defeito na imunidade celular so aquelas intracelulares, como as micobactrias, Nocardia, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Brucella spp. e Legionella spp.. Uma variedade de fungos pode causar infeco nestes pacientes, como Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans e Candida sp.. Em relao Candida, interessante salientar as diferenas nas infeces em pacientes com defeito na imunidade celular e aqueles neutropnicos. Os pacientes com defeito nos linfcitos T apresentam candidase muco-cutnea, mas muito raramente desenvolvem candidase sistmica. Em contrapartida, nos pacientes neutropnicos a candidase se manifesta com infeco na corrente sangnea, endocardite, leses no fgado, bao, rins etc.. Isto demonstra a importncia dos neutrfilos em conter a disseminao da Candida sp. no organismo. Vrias infeces virais podem ocorrer em pacientes com defeito na imunidade celular. As mais comuns so aquelas causadas por vrus DNA latentes, como herpes, citomegalovirus e varicela-zoster. Citomegalovirus (CMV) encontrado com freqncia em crianas com leucemia, mas infeces fatais (80%) s ocorrem nos pacientes transplantados e com doena enxerto-versus-hospedeiro. A melhor abordagem neste grupo de pacientes a monitorizao freqente a partir da quarta semana ps-transplante. Para tal, o melhor mtodo a antigenemia. A antigenemia feita semanalmente. Se o paciente apresenta uma antigenemia positiva, deve receber ganciclovir por via venosa. Esta ttica tem resultado em uma melhora significativa no prognstico de pacientes transplantados.

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As bactrias que causam pneumonia na populao em geral podem produzir infeco nos pacientes com imunidade celular comprometida. O padro bacteriolgico diferente daquele encontrado em pacientes com defeito na fagocitose sendo pouco comum as infeces por P. aeruginosa. As infeces por Mycobacterium sp. so prevalentes nesta populao, principalmente em pacientes com doenas linfoproliferativas durante o perodo de tratamento com quimioterapia que inclua corticosteride. A apresentao clnica da tuberculose semelhante quela vista na populao, mas com tendncia maior disseminao e maior gravidade. A forma pneumnica da tuberculose embora incomum, tem uma alta taxa de letalidade. Todas as formas extra-pulmonares de tuberculose j foram descritas em pacientes imunodeprimidos, mas so incomuns e tm comportamento semelhante ao dos indivduos normais. No h estudos avaliando o uso de profilaxia em pacientes imunodeprimidos. Alguns recomendam o uso de isoniazida em pacientes com historia previa de tuberculose, aqueles com PPD positivo, ou aqueles com historia de contato recente com pacientes tuberculosos. No entanto, como o PPD pode ser negativo, recomendvel que se verifique cuidadosamente a radiografia de trax, procura de anormalidades compatveis com tuberculose prvia. Nocardia asteroides, uma bactria Gram-positiva, pode causar pneumonia e ocasionalmente leses no sistema nervoso central, incluindo mltiplos abscessos. Pode ser confundida com Streptococcus sp. na colorao pelo Gram, com micobactrias, pois so BAAR positivas, e com fungos, devido formao de pseudo-hifas. Outras espcies podem ser encontradas incluindo N. brasiliensis e N. caviae. O quadro clnico varia de infeces inaparentes at doena pulmonar e sistmica fulminante. Os pulmes so o stio inicial de infeco na grande maioria dos pacientes, e o local de contaminao metasttica mais freqente o crebro, com formao de abscessos.

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Alguns grupos de pacientes imunossuprimidos apresentam alto risco de pneumonia por Pneumocystis carinii, entre eles crianas com leucemia linfide aguda, linfomas noHodgkin agressivos tratados com corticosterides e receptores de transplante de medula ssea. Os sintomas mais comuns so dispnia, febre e tosse no produtiva. No exame fsico do trax so pouco freqentes os sinais de consolidao. A radiografia do trax revela infiltrado intersticial difuso bilateral, geralmente iniciando-se na regio peri-hilar. O diagnstico necessita de alto ndice de suspeio, e pode ser feito por lavado broncoalveolar. recomendado que os doentes sejam isolados pelo menos durante os trs primeiros dias de tratamento e a lavagem das mos deve obviamente ser empregada. Nestes pacientes de alto risco est indicada a profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol que pode ser feita com esquema de duas tomadas dirias ou com cursos de dois dias por semana na dose de 150 mg/m2/dia de trimetoprim para ambos os esquemas. Deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de antagonistas do folato (methotrexate), devido aos riscos de neutropenia. As reaes adversas droga so menos comuns nesta populao do que nos pacientes com a sndrome de imunodeficincia adquirida. Meningite e outros tipos de infeco do sistema nervoso central pode ser causada por Listeria monocytogenes, um bacilo Gram-positivo, determinando duas sndromes distintas: a) sem os sinais tpicos de meningite, embora o organismo possa ser isolado do lquido cefalorraquidiano; e b) os pacientes apresentam sinais mnimos como alterao de personalidade, irritabilidade, dores de cabea e febre baixa. A rigidez de nuca pode estar ausente no exame fsico e a puno lombar deve ser feita baseando-se apenas em suspeita clnica num paciente imunodeprimido. O lquor mostra pleocitose com predominncia de neutrfilos (na maioria dos casos), com aumento da protena e diminuio da glicose, embora valores normais tambm possam ser encontrados.

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Cryptococcus neoformans um fungo ubquo encontrado no solo e em vegetais frescos podendo causar meningite em indivduos normais ou imunodeprimidos. A incidncia de infeces por este fungo aumentou nos ltimos anos devido introduo de drogas imunodepressoras e ao prolongamento da sobrevida dos pacientes com leucemias e linfomas. O sintoma mais importante cefalia sem sinais de irritao menngea ou febre. O diagnstico depende de alto ndice de suspeita em pacientes com doenas linfoproliferativas ou em uso crnico de corticosterides. O organismo pode ser facilmente visualizado na preparao com tinta nanquim ou combinada com a colorao para Gram (cpsula gram negativa com o centro azul escuro) em 50 por cento dos casos. O teste de aglutinao em ltex para a deteco de antgenos da cpsula do Cryptococcus sp muito til tanto no diagnstico, como na monitorizao do tratamento. Dentre as infeces por parasitos, as que mais freqentemente esto associadas aos defeitos na imunidade celular so a girdias e a estrongiloidase disseminada. A estrongiloidase disseminada tem sido descrita em um grande nmero de situaes clnicas associadas com defeito na imunidade celular. H evidncias de que a freqncia de estrongiloidase maior em pacientes imunodeprimidos do que na populao geral. Em pacientes com doenas malignas hematolgicas a estrongiloidase teve uma freqncia muito acima da observada na populao geral do mesmo hospital. Entretanto, a sndrome disseminada parece ser rara. Esta sndrome caracterizada por dor abdominal, vmitos, diarria, febre e infiltrado pulmonar. 6) Granulocitopenia A maioria das infeces em pacientes com hemopatias malignas ocorre durante perodos de neutropenia, induzida pela doena de base e/ou pelo tratamento. O conhecimento da causa da neutropenia de extrema importncia pois pode dar uma idia da

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durao prevista da neutropenia, e individualizar a conduta: regra geral, quanto maior a durao da neutropenia, maiores so os riscos de complicaes potencialmente fatais como infeces por fungos e por bactrias multi-resistentes. Na Tabela 5 esto listados alguns esquemas quimioterpicos com as duraes habituais de neutropenia e outros defeitos na imunidade presentes. No paciente neutropnico, a freqncia de infeces aumenta quando o nmero absoluto de neutrfilos cai abaixo de 1000/mm3, sendo maior ainda com nmero inferior a 100/mm3. Alm disso, quanto maior o tempo de durao da neutropenia, maior o risco de infeco. Um outro fator que determina um maior ou menor risco de infeco em pacientes neutropnicos a velocidade com que o nmero de neutrfilos cai. Quanto mais rpido a neutropenia se desenvolve, maior o risco de infeco. Assim, pacientes com neutropenia crnica (ex. hipoplasia medular), tm um risco menor de infeco que pacientes com queda abrupta do nmero de granulcitos (ex. efeito da quimioterapia). O paciente neutropnico tem particularidades na abordagem diagnstica e teraputica por dois motivos bsicos: os sinais e sintomas de infeco so discretos, muitas vezes inexistentes e as infeces podem ser fatais. Assim, uma prtica freqente nestes pacientes a instituio de terapia emprica. Entretanto, para se instituir terapia emprica, necessrio conhecer os principais patgenos que acometem estes indivduos, e os locais mais freqentes de infeco. As principais portas de entrada para infeces nos pacientes neutropnicos so pele, trato respiratrio superior e trato gastrintestinal. Os germes mais comumente isolados variam em cada instituio, e tm mudado nos ltimos anos. Na maioria dos centros dos pases do Hemisfrio Norte, as bactrias Gram-positivas respondem por quase 80% das hemoculturas positivas, e destas, o Staphylococcus coagulase-negativo e o Streptococcus

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alfa-hemoltico so responsveis pela maioria dos episdios. Entretanto, em grande parte dos centros do Brasil, as bactrias Gram-negativas ainda so muito freqentes. Os patgenos responsveis pelas infeces tambm variam de acordo com o momento da neutropenia. Numa primeira febre, predominam as bactrias, enquanto nas superinfeces, que ocorrem num perodo mais tardio (aps cinco a sete dias de antibioticoterapia), os fungos predominam. O prognstico destas infeces tambm difere, sendo pior nas superinfeces. 6.1 Terapia emprica no paciente neutropnico A conduta mais importante na avaliao inicial do paciente neutropnico que desenvolve febre consiste na instituio imediata (em menos de uma hora) de um esquema antibitico emprico. Este conceito baseia-se em trs observaes epidemiolgicas importantes: a escassez de sinais e sintomas de infeco, a correlao entre o grau de neutropenia e o desenvolvimento de infeco e a gravidade e a rapidez com que estas infeces podem ser fatais (20% nas primeiras 12 horas, 50% em dois dias). Assim, cada centro deve ter a sua definio de febre e neutropenia, e instituir terapia emprica. Em geral febre definida como um pico de temperatura axilar igual ou superior a 38o C e neutropenia como uma contagem de granulcitos menor que 500/mm3. Entretanto, contagem entre 500 e 1000/mm3 (ou mesmo acima de 1000/mm3) mas com expectativa de queda abaixo de 500/mm3 nas 24-48 horas subseqentes devem ser consideradas neutropenia. a) Avaliao inicial No paciente neutropnico febril, a histria deve ser focada em aspectos epidemiolgicos, como hospitalizao prvia (aumenta o risco de infeco), episdios prvios de febre e neutropenia (algumas infeces necessitam de profilaxia secundria,

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como por exemplo, aspergilose), colonizao prvia por germes resistentes, quimioterapia usada (determinados esquemas de quimioterapia aumentam o risco de infeces especficas - ex. citarabina em doses altas predispe a bacteremia por Streptococcus alfa hemoltico), e exposio a patgenos (indivduos com viroses respiratrias, tuberculose, varicela). No exame fsico deve-se valorizar sempre 3 sinais: febre, dor e eritema. Na Tabela 6 listamos os critrios diagnsticos de diversas infeces no paciente neutropnico. Aps o exame fsico, devem-se colher dois sets de hemoculturas, com intervalo de 5 a 10 minutos. Um set significa a colheita de 10 a 20 ml sangue de um stio, seja perifrico ou de cateter. Um dos stios de colheita deve ser uma veia perifrica, mas caso o paciente tenha acesso venoso difcil, pode-se colher s do cateter. Um novo set de hemoculturas deve ser colhido se surgir nova febre durante o episdio de neutropenia. b) Estratgias de antimicrobianos b1) O esquema inicial. O objetivo da terapia antibitica emprica evitar o bito nas primeiras 48-72 horas, at que os resultados das culturas estejam disponveis. Com exceo de alguns casos de bacteremia por Streptococcus alfa-hemoltico, as bactrias Gram-negativas so aquelas que podem causar morte precoce. Assim, o esquema emprico deve ser voltado para a cobertura a estes germes. Embora antibiticos sem atividade contra a Pseudomonas aeruginosa possam ser usados, deve-se ter certeza de que este germe raro na instituio. Caso contrrio, mais prudente iniciar com um antibitico com cobertura para Pseudomonas aeruginosa. Pode-se iniciar com uma combinao de um betalactmico com um aminoglicosdeo, mas a tendncia atual iniciar com apenas um antibitico. Os betalactmicos mais usados na terapia emprica de pacientes neutropnicos so: ceftazidima, cefepima, imipenem, meropenem, piperacilina-tazobactam a ticarcilinaclavulanato. Na Tabela 7 esto listados os principais antibiticos usados em monoterapia.

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H duas situaes em que a monoterapia no recomendvel: se o paciente tiver mucosite grave ou sintomas de abscesso perianal (dor perianal), deve-se acrescentar metronidazol (500 mg IV de 6/6 horas), a no ser que imipenem ou meropenem foi o antibitico escolhido. Se o paciente estiver hipotenso ou apresentar sinais de infeco de cateter, deve-se acrescentar um glicopeptdeo (vancomicina 500 mg IV de 6/6 horas ou teicoplanina 7 mg/kg/dia IV). b2) Modificaes no esquema emprico. Aps o incio do esquema emprico, o paciente deve ser avaliado diariamente. Entretanto, modificar o esquema precocemente s porque o paciente permanece febril pouco produtivo. Em geral, a febre tende a desaparecer aps quatro dias nos pacientes sem documentao de infeco e mais tarde se houver documentao (cinco dias em bacteremias e mais de seis em infeces clinicamente documentadas). Em geral, aps trs a quatro dias de antibiticos, colhe-se novo set de hemoculturas, avalia-se o resultado das culturas obtidas no primeiro dia e decide-se se alguma modificao no esquema necessria. Na Tabela 8 listamos as principais modificaes no esquema emprico. Pacientes que persistem febris aps uma semana de antibiticos e tm expectativa de durao longa de neutropenia tm alto risco de desenvolver infeces fngicas. Nesse caso, deve-se usar um antifngico empiricamente. At pouco tempo, a droga de escolha era a anfotericina B (0,5 mg/kg/dia IV). Entretanto, estudos randomizados publicados nos ltimos anos mostram que outras opes so menos txicas e/ou mais eficazes. Se o risco de infeco por fungos filamentosos rara (expectativa de neutropenia profunda < 14 dias), o fluconazol (400 mg/dia) uma excelente opo. Caso contrrio, uma preparao lipdica de anfotericina B (em lipossoma ou em complexo lipdico) menos txica e possivelmente mais eficaz que a anfotericina B em desoxicolato. A principal limitao destas preparaes

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o alto custo. Outra opo o uso de voriconazol, um agente azlico com excelente atividade contra vrios fungos incluindo Candida e Aspergillus. Ao final do episdio de febre e neutropenia o episdio classificado em uma das seguintes categorias: infeco clinicamente documentada, infeco microbiologicamente documentada com bacteremia, infeco microbiologicamente documentada sem bacteremia e febre de origem obscura, se no houve nenhuma documentao. Em geral, as infeces documentadas tm pior prognstico. b3) Suspenso do esquema antimicrobiano. A suspenso do esquema antimicrobiano depende de dois fatores: se houve recuperao medular e se houve documentao de infeco. Se no houve documentao, o esquema suspenso quando a contagem de neutrfilos ultrapassar 500/mm3, mesmo que o paciente continue febril. Nesta situao, como o paciente tem granulcitos, seguro suspender os antimicrobianos, e investigar a causa da febre (as causas mais freqentes de febre persistente ou recorrente aps recuperao medular so infeco fngica e infeco relacionada a cateteres). Se o paciente continua neutropnico e febril, deve-se manter ou modificar o esquema (Tabela 8). Se o paciente continua neutropnico e afebril, pode-se suspender o esquema se o paciente est afebril h cinco a sete dias, desde que esteja bem, sem evidncias de infeco ou mucosite. Neste caso, deve-se monitorizar o paciente, e o esquema antimicrobiano deve ser reiniciado prontamente caso apresente nova febre. Outra conduta manter o esquema at que a contagem de neutrfilos ultrapasse 500/mm3. Esta ttica mais segura, mas pode aumentar o risco de toxicidade por drogas e superinfeco bacteriana e fngica. Se houve documentao de infeco, o esquema deve ser mantido pelo menos pelo tempo necessrio para o tratamento da infeco documentada (por exemplo, 14 dias para bacteremias por Staphylococcus aureus e 10 dias para bacteremias por enterobactrias). No

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caso de infeco fngica documentada, o tratamento deve se prolongar at a resoluo de sinais e sintomas da infeco. O mesmo se aplica para as infeces clinicamente documentadas. b4) Situaes especiais. Recentemente tem-se investigado a eficcia e segurana de se administrar antibiticos por via oral a pacientes de baixo risco. So considerados pacientes de baixo risco aqueles que no apresentam co-morbidades (mucosite, infeco documentada, insuficincia de rgos), tm bom estado geral, e tm expectativa de durao de neutropenia curta. No h indicadores precisos de durao curta de neutropenia, mas pacientes com neutrfilos >100/mm3, monocitose, plaquetas >75.000/mm3, neoplasia em remisso, ou que tenha passado mais de 10 dias do incio da quimioterapia, so aqueles que tendem a apresentar neutropenia de durao curta. Nessa situao seguro administrar uma combinao de uma quinolona com uma penicilina. Ciprofloxacina (750 mg duas vezes ao dia) com amoxacilina/clavulanato (625 mg trs vezes ao dia) o regime mais testado. O tratamento ambulatorial de febre e neutropenia com estes antibiticos possvel, embora a sua segurana ainda no esteja definida. 6.2 Infeces fngicas no paciente neutropnico a) Candidase a1) Candidemia. As espcies de Candida so responsveis pela maioria das infeces fngicas em pacientes neutropnicos. Enquanto anteriormente a Candida albicans era a espcie mais freqente, atualmente as espcies no-albicans so to ou mais freqentes, especialmente a Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata e Candida krusei. Estas duas tm seu aumento atribudo ao menos parcialmente ao uso profiltico de fluconazol. a2) Candidase disseminada aguda. A candidemia pode ser a nica manifestao

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da infeco, ou estar associada a infeco em rgos como os rins, fgado, bao, etc.. Na candidase disseminada aguda pode haver candidemia persistente, hipotenso e falncia mltipla de rgos. Em torno de 8 a 10% dos casos o paciente apresenta leses cutneas papulares ou nodulares. A bipsia de uma das leses pode ser muito til para o diagnstico. a3) Candidase disseminada crnica. Esta sndrome, tambm chamada candidase hepatoesplnica crnica, se manifesta por febre persistente a despeito de recuperao medular, elevao na fosfatase alcalina e leses no fgado, bao, e em alguns casos, os rins. Estas leses, identificadas por ultra-sonografia ou tomografia computadorizada, aparecem quando o nmero de neutrfilos se normaliza. A doena tem um curso crnico e de difcil tratamento. Recentemente foi demonstrado que pacientes que tenham apresentado candidase disseminada crnica durante tratamento quimioterpico podem ser submetidas a transplante de medula ssea sem problemas. b) Aspergilose invasiva A aspergilose invasiva a segunda infeco fngica mais comum em pacientes neutropnicos, e a principal causa de bito por infeco em pacientes submetidos a transplante de medula ssea. Alm disso, a causa mais freqente de pneumonia nosocomial em unidades de transplante de medula ssea. Aspergillus fumigatus e Aspergillus flavus so as espcies mais freqentemente envolvidas nestas infeces. A aspergilose adquirida atravs da inalao de esporos de fungos, presentes no ambiente, e vrios surtos de infeco nosocomial foram descritos. Recentemente foi descrito outro reservatrio hospitalar de Aspergillus a gua. A aspergilose pulmonar invasiva a forma mais freqente de aspergilose em pacientes transplantados, seguido da sinusite. Raramente a hemocultura positiva. b1) Aspergilose pulmonar invasiva. A manifestao mais precoce febre no

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responsiva a antibiticos. Manifestaes clnicas de tosse, escarro e infiltrados pulmonares consumam no estar presentes no incio da doena. Os sinais mais precoces ocorrem quando o paciente ainda est neutropnico, e consistem em dor torcica tipo pleurtica e tosse seca. Nesta poca, a tomografia computadorizada de trax pode mostrar o sinal do halo, que bastante caracterstico e quase diagnstico. Trata-se de um halo acinzentado que envolve o ndulo, e corresponde a uma rea de edema e hemorragia. medida que a doena evolui, a freqncia do aparecimento do sinal do halo vai diminuindo. Portanto, a realizao de tomografia computadorizada precoce, rotineira e seriada aumenta a chance de se fazer o diagnstico, e pode tem um impacto favorvel na sobrevida. b2) Sinusite. A sinusite por Aspergillus no difere da sinusite por outros fungos, como Mucor e Fusarium sp.. As principais manifestaes so febre persistente, rinorria, epistaxe e eritema na asa do nariz. O Aspergillus flavus a espcie mais freqente. b3) Outras formas. Alguns pacientes apresentam disseminao da aspergilose de um stio primrio, por exemplo, os pulmes, para o crebro. A manifestao clnica mais freqente o aparecimento de sinais neurolgicos motores focais. As leses cutneas so raras, mas quando aparecem tomam a forma de ndulos subcutneos, que freqentemente evoluem com necrose central. c) Outras infeces Alm de Candida e Aspergillus, uma srie de outros fungos podem causar infeces em pacientes neutropnicos. Fungos que anteriormente eram considerados contaminantes de laboratrio hoje so causa importante de infeco sistmica, em geral com alta mortalidade. o caso do Fusarium sp.. A infeco sistmica por Fusarium caracteriza-se por febre e o aparecimento precoce de ndulos cutneos dolorosos (em 50 a 70% dos casos). Pneumonia e sinusite so tambm freqentes, e as manifestaes clnicas so

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indistintas das infeces causadas por Aspergillus. As infeces pelos agentes da mucormicose no so muito freqentes em pacientes neutropnicos. A sinusite (forma rinocerebral) a manifestao clnica mais comum. Outra infeco que merece destaque aquela causada por Trichosporon sp.. As manifestaes clnicas so muito parecidas s das infeces sistmicas causadas por Candida. 6.3 - Profilaxia de infeces no paciente neutropnico a) Profilaxia antibacteriana Diferente da terapia antibitica emprica, onde o antibitico admimistrado quando o paciente neutropnico desenvolve febre, na profilaxia o antibitico administrado enquanto o paciente est afebril. Os objetivos tambm so diferentes: na terapia antibitica emprica o objetivo impedir o bito precoce associado a bacteremia, geralmente por Gram-negativos; na profilaxia, o objetivo impedir que o paciente desenvolva febre, ou uma infeco bacteriana. Nos ltimos 15 anos tanto o sulfametoxazol-trimetoprim quanto as quinolonas foram testadas em estudos controlados. Embora tenha havido reduo na freqncia de infeces documentadas, especialmente bacteremias por Gram-negativos, com os dois agentes houve o surgimento de infeces por bactrias resistentes. Como no houve nenhum impacto na sobrevida, o uso destes agentes na profilaxia antibacteriana tem sido abandonado, e no recomendado atualmente. Alm do uso de antibiticos, medidas gerais tm sido empregadas para prevenir infeces bacterianas. A maioria destas medidas no foram estudas de forma prospectiva para avaliar sua real eficcia. Nesta categoria esto os bochechos com solues anti-sptica e dieta com baixo contedo microbiano. Por outro lado, prticas de isolamento, como o isolamento reverso, no se mostraram superiores, comparado com orientaes para a lavagem de mos. Assim, o uso de mscaras, capotes e luvas, embora de prtica muito

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freqente em unidades de hematologia e transplante de medula ssea, no trazem benefcios reais. b) Profilaxia antifngica Diferente das infeces bacterianas, onde a mortalidade baixa graas terapia antibitica emprica, as infeces fngicas tm mortalidade alta. Na candidase sistmica a mortalidade chega a 60%, e na aspergilose at 80% dos pacientes morrem. Embora a reduo na freqncia de infeces fngicas invasivas que ocorre com a terapia antifngica emprica tenha impacto em reduzir a mortalidade, estas infeces ainda ocorrem, mesmo durante a terapia antifngica emprica. Assim, medidas profilticas so necessrias. Entretanto, embora um nmero razovel de estudos tenha sido desenvolvido, poucas recomendaes podem ser feitas. A profilaxia antifngica com polinicos orais (nistatina ou anfotericina B) no tem nenhum impacto em reduzir o risco de infeces sistmicas. O mesmo se aplica ao uso de doses baixas de anfotericina B venosa, ou administrao de anfotericina B em spray nasal. A profilaxia antifngica est recomendada para as seguintes situaes: transplante alognico de medula ssea fluconazol oral ou venoso, em doses de 400 mg uma vez ao dia ou mais ou itraconazol soluo oral na dose de 2,5 mg/kg duas vezes ao dia; transplante de autlogo de clulas progenitoras do sangue perifrico considera-se que se o paciente recebe G-CSF aps o transplante, o risco de infeco fngica muito pequeno, no havendo necessidade de profilaxia. Entretanto, se no for usado o GCSF, a profilaxia est indicada com as mesmas drogas e dosagens anteriores; induo de remisso de leucemia mielide aguda fluconazol oral ou venoso e itraconazol soluo oral ou em cpsulas (200 mg/dia) so eficazes. Deve-se salientar que o nico agente que potencialmente pode prevenir aspergilose invasiva o itraconazol em soluo oral. Novos

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azlicos esto em desenvolvimento (voriconazol e posaconazol), e podero se mostrar eficazes na preveno de infeces fngicas em pacientes neutropnicos. Outra medida que pode prevenir aspergilose invasiva a instalao de quartos com filtros de alta eficincia (HEPA), preferencialmente com presso positiva no quarto, para evitar a entrada de ar quando a porta do quarto aberta. O problema desta medida que ela no previne todos os casos de aspergilose, uma vez que, especialmente no transplante alognico, uma considervel proporo de casos ocorre aps a alta do paciente. c) Profilaxia antiviral A infeco viral mais freqente no perodo de neutropenia a estomatite causada pelo vrus Herpes simplex. A reativao aps induo de remisso de leucemia mielide aguda e aps transplante de medula ssea bastante freqente, justificando o uso profiltico de aciclovir, na dose de 250 mg/m2 de 8/8 horas ou 125 mg/m2 de 6/6 horas. d) Uso de citocinas Os agentes disponveis atualmente so o G-CSF (fator estimulador de colnias de granulcitos) e o GM-CSF (fator estimulador de colnias de granulcitos e moncitos). Estes agentes agem no s abreviando o perodo de neutropenia mas tambm aumentando a ao microbicida das clulas existentes. Nos ltimos anos foram publicados vrios trabalhos estudando a utilidade destes agentes. Pode-se us-los para profilaxia primria (uso antes da ocorrncia de neutropenia em pacientes que receberam quimioterapia) ou secundria (uso em pacientes que tenham experimentado episdios prvios de neutropenia com esquema de quimioterapia similar). Na profilaxia primria est indicado nas seguintes situaes: paciente que vai desenvolver neutropenia aps receber quimioterapia que tem habitualmente potencial de causar febre e neutropenia em pelo menos 40% dos ciclos; pacientes que j estejam neutropnicos por infiltrao neoplsica da medula ssea, ou que

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tenham recebido radioterapia em reas com grande quantidade de medula ssea (por exemplo, na pelve); pacientes com situaes que potencialmente podem aumentar o risco de infeco (feridas abertas, infeco ativa, etc.).

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Tabela 1: Condies que comprometem os mecanismos de defesa

Pele e mucosas Leucemia Linfoma Mieloma mltiplo Tumor slido Uso de corticosterides Quimioterapia Anemia falciforme Diabetes Insuficincia renal crnica Queimadura Uso de cateteres Desnutrio Alcoolismo Recm-nato prematuro Pacientes em UTI, ps-operatrio ++ +++ +++ + + +/++ +++ + ++ ++ + ++ -

Opsonizao + + +++ + -

Imunidade celular + +++ + ++ +++

Fagocitose +++ + + + +

+ +++ -

+++ + + +

+++ + +

+/+ +++

+++ + ++

+ + + +

-

+

+

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Tabela 2: Relao entre o tipo de imunodeficincia e infeco

Pele e mucosas Bactrias gram-positivas Bactrias gram-negativas Bactrias encapsuladas Candidase muco-cutnea Candidase sistmica Aspergilose Vrus Pneumocistose +++ + + + + + -

Opsonizao + + +++ + -

Imunidade celular Fagocitose + + + +++ + +++ +++ +++ +++ + + +++ +++ ++ -

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Tabela 3: Efeito do tratamento no risco de infeco em mieloma mltiplo Tratamento Pele e mucosas Opsonizao Imunidade celular Nenhum Melfalan + prednisona VAD Dexametasona Transplante autlogo ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +/+++ +++ +++ +/+/+ +/+++ Fagocitose

VAD - Vincristina + Adriblastina + Dexametasona

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Tabela 4: Infeces associadas a terapias especficas Doena Tratamento Infeco Listeriose Pneumocistose

Leucemia linfoctica crnica Fludarabina Linfoma no-Hodgkin Leucemia aguda Cncer Leucemia mielide aguda ProMACE-CytaBOM

Citarabina em dose alta Sepse por Streptococcus viridans Interleucina 2 ICE Bacteremia por gram-positivos Tiflite, infeco fngica

ICE - Idarrubicina + Citarabina + Etoposide

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Tabela 5: Esquemas de quimioterapia e durao de neutropenia Doena Tratamento Durao da neutropenia (dias) LMA LMA Induo 7/3 Intensificao com citarabina em dose alta LLA Induo de remisso 15 a 40 Corticide; neutropenia no muito intensa LNH agressivo LNH agressivo LNH baixo grau LNH peditrico DH Mieloma Vrias ABVD VAD Transplante alognico 2a5 2a5 20 a 30 Corticide Corticide, ciclosporina, mucosite, cateter, GVHD Vrias Transplante autlogo 5 a 15 Mucosite, cateter Vrios esquemas 2a7 Corticide, mucosite, cateter Esquemas de segunda linha COP 0a5 Corticide 5 a 15 Corticide, mucosite CHOP 2a7 Corticide 20 a 30 10 a 15 Mucosite, cateter Mucosite, cateter Fatores de risco adicionais

LMA - leucemia mielide aguda; 7/3 - citarabina (7 dias) + daunoblastina (3 dias); LLA leuemia linfide aguda; LNH - linfoma no-Hodgkin; CHOP - ciclofosfamida, adriblastina,

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vincristina e prednisona; COP - ciclofosfamida, vincristina, prednisona; DH - doena de Hodgkin; ABVD - adriblastina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina; VAD - vincristina, adriblastina, dexametasona; GVHD - doena do enxerto contra o hospedeiro

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Tabela 6: Manifestaes clnicas de infeces em pacientes neutropnicos Infeco Periodontite Manifestaes clnicas Placas dentrias, eritema na gengiva adjacente, dor mastigao, edema facial Amigdalite/faringite Odinofagia, adenopatia satlite dolorosa, eritema, com ou sem exsudao esbranquiada Mucosite Eritema com ou sem ulcerao na mucosa oral, lceras esbranquiadas ou eritematosas, dor; odinofagia. Distino de infeco concomitante por herpes simplex s possvel com cultura Gengivite necrotizante Eritema, edema, dor na gengiva, halitose Sinusite Cefalia, dor facial, secreo nasal mucide, epistaxe unilateral, crosta hemtica, eritema na asa do nariz, ulcerao no palato. Rx pouco til. TC mandatrio (edema, opacificao, destruio ssea). No perodo inicial da febre e neutropenia: bactrias (P. aeruginosa, germes encapsulados); aps alguns dias de febre e neutropenia: fungos (Aspergillus, Mucor, Fusarium). Otite Celulite Ectima gangrenoso Flebite Infeco no local de sada de cateter Dor com ou sem secreo Eritema, dor, edema, reas mal-delimitadas Ppula eritematosa com necrose central Eritema e dor em local de puno venosa Eritema, dor, com ou sem secreo

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Infeco no tnel do cateter Infeco em "port" Infeco fngica metasttica na pele Pneumonia

Dor com ou sem eritema no tnel

Dor com ou sem eritema em local de "port" Eritema, ndulo, necrose central, mialgias. Patgenos: Fusarium sp., Candida sp., Trichosporon beigelii Perodo inicial: bactrias - febre, tosse, dispnia, estertores, infiltrados inespecficos. Todos estes sinais podem estar ausentes. TC - infiltrado. Aps alguns dias de febre + neutropenia: fungos (Aspergillus, Mucor, Fusarium). Febre, tosse, dor torcica. Rx normal. TC sinal do "halo" (precoce, especfico), sinal do "crescente de ar" (tardio), infiltrados sub-pleurais (imagem triangular com base voltada para a pleura).

Esofagite

Odinofagia, dor retroesternal (Candida sp., herpes, bactrias Grampositivas)

Tiflite (enterocolite do Febre e dor abdominal (difusa, flanco ou fossa ilaca direita), sinais neutropnico) de irritao peritoneal, diarria (ou no). Espessamento de alas (ultra-sonografia) Abscesso perianal Febre e dor evacuao. Pode ou no haver endurao na regio perianal. Toque retal contra-indicado

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Tabela 7: Antibiticos Usados em Monoterapia Emprica em Pacientes Neutropnicos

Antibitico Ceftazidima Cefepima Cefpiroma Piperacilina/tazobactam Ticarcilina/clavulanato Imipenem Meropenem Ciprofloxacina Levofloxacina Trovafloxacina Ofloxacina

Gram + + + + + + + + +

Gram + + + + + + + + + + +

Anaerbio + + + + + -

Dose (adulto) 2 g de 8/8h 2 g de 8/8h 2 g de 12/12h 3,37 g de 6/6h 3,1 g de 4/4 ou 6/6h 500 mg de 6/6h 1g de 8/8h 400 mg de 12/12h 500 mg/dia 300 mg/dia 400 mg de 12/12h

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Tabela 8: Modificaes no esquema emprico Modificao Trocar betalactmico Situao Infeco documentada por germe resistente; choque; tiflite; piora clnica Associar glicopeptdeo Choque; infeco em cateter; infeco documentada por germe resistente; Gram-positivo na hemocultura ainda sem antibiograma Anti-anaerbico Antifngico Mucosite grave; gengivite necrotizante; dor perianal Febre persistente e sem causa, aps 5 a 7 dias de antibitico; infiltrado pulmonar localizado; sinusite; leses cutneas nodulares Aminoglicosdeo Infeco documentada por Gram-negativo e o paciente continua com febre

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