hepatite c em transplantes de Órgãos sólidos edson abdala serviço de transplantes do aparelho...

Hepatite C em Transplantes de Órgãos Sólidos

Edson Abdala

Serviço de Transplantes do Aparelho DigestivoGrupo de Infecção em Imunodeprimidos

HCFMUSP

2012

VHC - Tx

Transplantes

Fígado

Rim

Coração

Pulmão

Questões

Epidemiologia

Impacto sobre a evolução pós-tx

Medidas preventivas

Tratamento pós-tx

Transplante duplo (rim/fígado)

Doador soropositivo (VHC+)

Tx Fígado

51%

17%

10%

10%

7%2% 1%1%1%

VHC

ÁLCOO L

VHB

CRIPTOGÊNICA

AUTOIMUNE

CBP

VHB+VH C

VHB+VH D

CB 2ÁRIA

HCFMUSP – Lista de Espera

Tx Fígado

Sobrevida enxerto e paciente menor do que nas outras indicações de transplante

Recidiva

Replicação viral: 100%

Histológica: aproximadamente 70% em 1 ano

Rakela J et al. Liver Transpl 2002; 8 (10B): S3-S6

Samuel D et al. J Hepatol 2006; 45: 127-43

Terrault NA et al. Liver Transpl 2006; 12: 1192-1204

Tx Fígado

Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376

Recidiva - História Natural

Tx Fígado - Recidiva

Hepatite C aguda: ger. em 6m pós-tx; hepatite lobular com

necrose focal

Hepatite C crônica: histologia semelhante à dos não-tx; casuísticas com até 80% de incidência em 1 ano de tx

Hepatite C colestática: icterícia grave com rápida progressão para insuficiência hepática; 1 a 10%; ger. em 6m pós-tx

Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376Berenguer M et al. Liver Int 2012; 32:712-31

Dificuldades no diagnóstico diferencial

Progressão fibrose: 0,3-0,8 graus/ano (imunocompetentes: 0,1-0,2)


Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376

Biópsia

Marcadores indiretos Laboratoriais; modelos matemáticos ElastografiaGradiente pressão venosa hepática

Progressão Fibrose - Pobre correlação com aumento de enzimas


HCFMUSP – Bx Programada

43 pacientes – 2002 a 2006

80% recidiva histológica (hepatite crônica) 40% antes 6 meses

Campos SV et al Liver Transpl 2007; 13:S184

Tx FígadoFatores Associados a Progressão da Fibrose

Doador > 40 anos

Imunossupressão excessiva (pulsos de corticosteróides ou uso de anticorpos antilinfocíticos no tratamento de rejeição)

Tempo de isquemia prolongado

Lesão de preservação do enxerto

Infecção por citomegalovírus

Alta carga viral pré-transplante

Infecção por genótipo 1

Diabetes mellitus pós-transplante

Retransplante

Aumento precoce da carga viral após o transplante Mismatch HLA MELD Polimorfismo IL 28 D/R

Tx Fígado – Polimorfismo IL28

Tx Fígado

8809 pac. VHC + tx entre 2000-2007

Imunossupressão

Tx Fígado

Tratamento pré-transplante

Terapia preemptiva

Tratamento pós-transplante

Prevenção

Tx Fígado

Protocolo MS

Terapia Antiviral

Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante

Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados

Forns e col., 2003

•Série de casos•Prospectivo•30 pacientes tratados•IFN alfa 3MUI/dia + RBV, início aprox. 4m antes do tx

•RV•RVP ( ≥ 2 log)•Recidiva pós-tx•Progressão pós-tx

•9 RV, 9 RVP•26 Tx: •Pós-tx – recidiva:Todos não respondedores3/9 respondedores (33%)•RVP: menor carga viral pós-tx•21% ascite ou encefalopatia ou HDA

Limitações: estudo realizado em condições ideais de suporte de UTI e de perspectiva de TX

Everson e col., 2003

•Série de casos•Prospectivo•102 pacientes tratados•IFN alfa 3MUI 3x/sem + RBV, LADR

•RV•RVS•Recidiva pós-tx

•40 RV•21 RVS•Pós-tx – recidiva:22/22 não respondedores0/9 respondedores

Limitações: tempo curto seguimento (6 meses)

Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante

Estudos Tipo de Estudo / População

Desfechos Resultados

Iacobellis e col., 2007

•Prospectivo•66 pacientes tratados (plaquetas ≥ 30.000, cr ≤2,0, sem HCC)•63 controles (pacientes que recusaram tto)•PEGIFN alfa 2b 1,0mcg/kg/sem + RBV, 24 semanas

•RV•RVS•EA

•32 RV•13 RVS – 19,7%, IC 95%, 10-29%•Mais infecção – OR 2,43, IC 95%, 1,02-5,77

Limitações: não randomizado; viés de controles

Tx Fígado

Objetivos: suprimir ou diminuir a replicação viral diminuir o risco e/ou a progressão da recidiva pós-tx

Contra-indicações absolutas: vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou ocorrência de HDA nos últimos 2 meses

Esquema terapêutico PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão: não suspender se RV e perspectiva de tx em

até 2 meses

Tratamento Pré-Tx

Tx Fígado

Prospectivo, randomizado

Terapia Preemptiva

Tx Fígado – Tratamento Fase Aguda



Castells e col., 2005 •Tratamento hepatite aguda•Série casos•24 pacientes tratados / 24 controles•PEGIFN + RBV

•RV•RVS•EA

•RV 62,5%•RVS 34,7%•1 rejeição aguda

Limitações: não randomizado; dificuldade estabelecimento diagnóstico etiológico

Tx Fígado



Selzner e col., 2009

•Série casos•Retrospectivo•Hepatite crônica•166 pacientes36 IFN + RBV136 PEGIFN + RBV

•RVS•Evolução histológica•Sobrevida

•RVS 50%•Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto)•Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001

Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme

Tratamento Fase Crônica

Tx Fígado – Tratamento Fase crônicaEstudo Tipo de Estudo /

PopulaçãoDesfechos Resultados

Selzner e col., 2009

•Série casos•Retrospectivo•Hepatite crônica•166 pacientes36 IFN + RBV136 PEGIFN + RBV

•RVS•Evolução histológica•Sobrevida

•RVS 50%•Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto)•Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001

Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme

Estudo Tipo de Estudo / População


Gordon e col, 2012

•Série casos•Retrospectivo•125 pacientes PEGIFN + RBV

•RVS •RVS 28.8%

Não informa grau fibrose

Tx Fígado – Benefícios Tratamento



Berenguer e col., 2008

•Retrospectivo•89 pacientes tratados (IFN ou PEGIFN)•75 controles pacientes não tratados

•Sobrevida•Progressão para cirrose•Descompensação clínica

•Sobrevida 7a:74% vs 62% (p 0,04)•Progressão para cirrose NS•Descompensação clínica 5a: 33% vs 16% (p 0,04)

Limitações: viés controles

Selvan e col., 2010

•Revisão sistemática Cochrane•Apenas ensaios clínicos randomizados

•Benefícios do tratamento•Comparação esquemas terapêuticos

•425 pacientes, 12 estudos•Sem diferença em: mortalidade, rejeição, eventos adversos sérios e re-tx•Conclusão: não há evidência para recomendar terapia antiviral

Limitações: drogas e esquemas terapêuticos muito variáveis

Tx Fígado - TratamentoHCFMUSP

Tempo pós-tx (mediana) 47,2

CSA/FK 9/16

Micofenolato (S/N) 3/22

Genótipo (1/não 1) 15/10

Tratamento prévio (S/N) 16/9

PCR pré-tratamento (UI/ml – mediana)

850000

Fibrose (mediana) 2

APP (mediana) 3

IMC (mediana) 25

Uso eritropoetina (%) 80

Uso filgastrina (%) 76

Complicação infecciosa (%) 40

Tempo tratamento (semanas, mediana)

48

Redução doses (%) 72

Descontinuação prematura tratamento (%)

28

RV 72%

RVS 48%

Gotardo DRM et al. Liver Transpl 2007; 13:S152

Tx Fígado - Tratamento individualizado



Lee e col., 2010 •Série de casos•Prospectivo•25 pacientes•Tto PEGIFN + RBV•Tempo de tto flexível e individualizado

•RVS•EA

•RVS 64%•3 óbitos por infecção

Limitações: número de casos, sem controles

Takada e col., 2011 •Série de casos•Prospectivo•34 pacientes•Tto PEGIFN+ RBV por 12 meses após negativação PCR

•RVS •RVS 50%

Limitações:número de casos, sem controles

Tx Fígado - Terapia Manutenção



Testino G e col, 2011

•Retrospectivo•32 pacientes tratados PEGIFN 2a + RBV•Manutenção em NR

•Impacto estágio fibrose em NR em terapia manutanção

•6 pac. em terapia de manutenção – melhora escore fibrose em 1 e estável em 5

Limitações: sem controles, resumo acessível

Ued Y e col., 2010

•Retrospectivo•40 pacientes tratados PEGIFN + RBV•17 não-RVS – manutenção•12 não-RVS – sem manutenção•Seguimento 2 anos

•Atividade inflamatória e fibrose

•Fibrose estável ou melhora em 13/17 não-RVS-manutenção•Fibrose piora em 12/12 não-RVS-não manutenção

Limitações: retrospectivo, número de casos

Tx Fígado

Indicações: Hepatite crônica com F≥ 1 ou APPl ≥ 3 Hepatite colestática fibrosante

Contra-indicações absolutas: Plaquetas < 30.000 Vigência de rejeição Se cirrótico - vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou

ocorrência de HDA nos últimos 2 meses Esquema terapêutico

PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão:

NR: queda menor de 2 log na 24ª semana ou PCR qualitativo positivo na 48ª semana R: após 48 semanas de PCR negativo

Tratamento Fase Crônica

Tx Fígado – Terapia com DAA

Publicações + Abstracts Congressos (AASLD 2012) – 204 pacientes Maioria ainda sem avaliação de RVS Aumento incidência eventos adversos – anemia, infecções bacterianas Interação importante com inibidor calcineurina, principalmente

tacrolimus

Coilly A et al. Antimicrob Agents Chemother 2012. Boceprevir, 5 pacientes, média 14 sem tratamento/seguimento Todos anemia, 3 com ribavirina, nenhuma transfusão sangue

Werner CR et al. Liver Transpl 2012. Telaprevir, 9 pacientes, 12 semtratamento/seguimento 6 pacienetes: ribavirina e transfusão sangue

Tx Rim

Prevalência e incidência variáveis em pacientes em hemodiálise, porém mais alta do que na população geral

Carbone M et al. Int J Nephrol 2011

Tx Rim Turquia 1811 tx / 100 VHC+

Ruhi Ç et al. Turk J Gastroenterol 2011; 22:165-70

Tx Rim RESITRA – 1302 receptores / 105 VHC+

López-Medrano F et al. Transplantation 2011; 92:543-9

Maior risco para (Análise multivariada):

Infecção corrente sanguínea (p=0,02) Rejeição celular aguda (p=0,045) Retransplante (p=0,017)

Sem diferença mortalidade

Tx Rim

VHC – Pós-tx:

Maior viremia Progressão fibrose – estudos contraditórios Relação com imunossupressão – aparentemente progressão

mais rápida com imunossupressão acentuada (uso anticorpos)

Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55:474-82

Tx Rim

Limitações

Pré-TxDificuldade uso RBV risco anemia grave Pacientes com cirrose : risco associado ao tratamento + risco de

descompensação pós-tx tx duplo?

Pós-TxRisco rejeição – 50 a 60%

Terapia Antiviral

Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55:474-82Morales JM, Aguado JM. Curr Opin Organ Transplant, 2012; 17:609-15

Tx Rim

32 pacientes, PEGIFN 2a

12 - 600mg RBV/sem + EPO se necessário 20 – 1000mg/sem RBV + EPO preventiva

RVS global 50% Sem diferenças entre os dois grupos quanto a: RVS, EA

Tratamento Pré-Tx

Deltenre P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:454-61

Tx Coração EUA / SRTR – 20867 receptores / 443 VHC+

Lee I et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30:1266-74

Tx Coração

Estudo retrospectivo, 385 pacientes / 20 VHC+

Lin MH et al. Transplant Proc 2012; 44:890-3

Tx Coração

3 pacientes, PEGIFN 2b + RBV

2 tratamento completo RVS 1 redução doses por EA NR

Sem eventos cardíacos ou rejeição

Durante-mangoni E et al. Transplant Proc 2011; 43:299-303

Tratamento Pós-Tx

Tx Pulmão EUA – Inquérito + Avaliação Sobrevida (9259 receptores VHC- / 170 VHC+)

10/29 centros (34,5%) não transplantam receptores VHC+ Dos 19 que consideram o tx, apenas 5 realizam se viremia positiva

Fong TL et al. Transplantation 2011; 91:1293-6

Porém maioria não-virêmica

Tx Pulmão IFN + RBV

Doucette KE et al. Transplantation 2007; 83:1652-5

Tratamento Pré-Tx

Tx Duplo Rim/Fígado

Pacientes doença renal terminal + cirrose VHC compensada: tx

rim isolado ou tx duplo?

Estudo retrospectivo, 37 pacientes – 9 cirróticos, 28 não-cirróticos

Sobrevida 1a: 89,9% x 96,3%1 (NS) Sobrevida 3a: 77,9% x 89,9% (NS)

Fong TL et al. Transplantation 2012; 94:411-6

Doador VHC+

Transplante de Fígado

Dados UNOS, 63.149 Tx receptores VHC+ / 1.244 doadores VHC+

Burr At et al. World J Surg 2011; 35:1590-5

P=0,57 P=0,78

Doador VHC+ Transplante de Rim

USRDS, 1996-2000, 39.956 Tx receptores VHC+, 1.244 doadores VHC+

Abbott KC et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2908-18

P 0,001

Doador VHC+ Transplante de Rim

UNOS e USRDS, 1995-2000Comparação entre renais crônicos VHC+ e transplantados VHC+

Risco de óbito por 100 pacientes:11,63 lista de espera2,84 transplantados DHCV-5,76 transplantados DHCV+

Abbott KC. Am J Transplant 2004; 4:2032-7

Doador VHC+ Transplante de Pulmão

3 Tx doadores VHC+, receptores muito gravesOs 3 receptores VHC+ e PCR+ pós-tx, 1 com hepatite colestática e óbito

Transplante de Coração

261 Tx doadores VHC+ - maior mortalidade 1a, 2a e 5a (p<0,001), maior mortalidade por doença hepática

Transplantation 2005; 80:320-5

Gasink LB etal. JAMA 2006; 296:1900-1

Doador VHC+

VHC Tx - Resumo Tx Fígado

Menor sobrevida enxerto e hospedeiro associada a recidiva/progressão da doença

Prevenção: diminuir riscos progressão fibrose (evitar pulsos de corticóide e anticorpos), tratamento pré-tx

Tratamento: fase crônica precoce, hepatite colestática Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos, se histologia doador normal

Tx Rim Menor sobrevida enxerto, menor sobrevida hospedeiro longo prazo causas? Prevenção/Intervenção: tratamento pré-tx Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos

Tx Coração (poucos dados) Menor sobrevida enxerto e hospedeiro; Intervenção: provavelmente tratamento

pré-tx Tx Pulmão (poucos dados)

Sobrevida?; Intervenção: tratamento pré-tx Perspectiva

Inibidores protease / polimerase

[email protected]@usp.br

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