imunossupressores

GESIANE G. FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIAIMUNOSSUPRESSORES

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTONIO CARLOS – UNIPACIPATINGA

2010

GESIANE G. FERREIRA

IMUNOSSUPRESSORES

Trabalho de apresentado como exigência do Curso de graduação em Farmácia, a Universidade Presidente Antônio Carlos – UNIPAC

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – UNIPACIPATINGA

Junho de 2010

SUMÁRIO

LISTA DE QUADROS E FIGURAS.........................................................................................5

RESUMO....................................................................................................................................6

ABSTRACT................................................................................................................................7

INTRODUÇÃO..........................................................................................................................8

ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE......................................................................................8

i. Respostas imunes normais.......................................................................................................8

ii. Respostas imunes anormais....................................................................................................9

1. AGENTES CITOTÓXICOS.................................................................................................11

1.1 Antagonistas do Folato........................................................................................................11

1.1.1 Metotrexato .....................................................................................................................11

1.1.1.1 Farmacocinética............................................................................................................11

1.1.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................12

1.1.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................12

1.1.1.4 Posologia ......................................................................................................................13

1.1.1.5 Reações adversas...........................................................................................................13

1.1.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................14

1.2 Análogos da Purina ........................................................................................................... 14

1.2.1 Azatioprina ..................................................................................................................... 14

1.2.1.1 Farmacocinética........................................................................................................... 14

1.2.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................15


1.2.1.4 Posologia.......................................................................................................................16

1.2.1.5 Reações adversas.......................................................................................................... 16

1.2.1.6 Interações medicamentosas.......................................................................................... 16

1.2.1.7 Contraindicações ..........................................................................................................17

1.2.2 Análogos nucleosídicos....................................................................................................17

1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina.............................................................................................. 17

1.2.2.1.1 Farmacocinética.........................................................................................................17

1.2.2.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................17

1.2.2.1.3 Posologia ..................................................................................................................18

1.2.2.1.3.1 Fludarabina.............................................................................................................18

1.2.2.1.3.2 Cladribina................................................................................................................18

1.2.2.1.4 Reações adversas .......................................................................................................18

1.2.2.1.4.1 Fludarabina..............................................................................................................18

1.2.2.1.4.2 Cladribina................................................................................................................18

1.2.2.1.5 Interações medicamentosas .......................................................................................19

1.2.2.1.5.1 Fludarabina..............................................................................................................19

1.2.2.1.5.2 Cladribina................................................................................................................19

1.2.2.1.6 Contraindicações........................................................................................................19

1.2.2.1.6.1 Fludarabina..............................................................................................................19

1.2.2.1.6.2 Cladribina................................................................................................................20

1.3 Agentes alquilates.............................................................................................................. 20

1.3.1 Ciclofosfamida................................................................................................................ 20

1.3.1.1 Farmacocinética............................................................................................................20

1.3.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................... 20


1.3.1.4 Posologia.......................................................................................................................21

1.3.1.5 Reações adversas...........................................................................................................22

1.3.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................22

1.3.2 Clorambucil .....................................................................................................................22

2. MICOFENOLATO MOFETIL ............................................................................................23

2.1 Farmacocinética..................................................................................................................23

2.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................23

2.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................24

2.4 Posologia............................................................................................................................24

2.5 Reações adversas................................................................................................................24

2.6 Interações medicamentosas.................................................................................................24

3. LEFLUNOMIDA.................................................................................................................25


3.2 Mecanismo de ação............................................................................................................25


3.4 Posologia.............................................................................................................................25

3.5 Reações adversas.................................................................................................................26


4. CICLOSPORINA.................................................................................................................26




4.4 Posologia.............................................................................................................................28


4.6 Interações medicamentosas ............................................................................................... 28

5. TACROLIMO...................................................................................................................... 28


5.2 Mecanismo de ação............................................................................................................29


5.4 Posologia.............................................................................................................................30



6. SIROLIMO...........................................................................................................................31




6.4 Reações adversas................................................................................................................ 32


7. CORTICOSTEROIDES ..................................................................................... .................32




7.4 Posologia.............................................................................................................................34



8. TALIDOMIDA.....................................................................................................................36


8.2 Indicação terapêutica...........................................................................................................37

9 CONCLUSÃO.......................................................................................................................38

10 BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................39

LISTA DE QUADROS E FIGURAS

Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune..................10

Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.........36

Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão....................37

RESUMO

Os imunossupressores são utilizados para suprimir a rejeição de órgão e tecidos

transplantados, como rins, medula óssea, coração, fígado, etc.. Também são utilizados para

suprimir doenças do tipo enxerto-versus-hospedeiro em transplante de medula óssea. Para

tratamentos de afecções com um componente autoimune em sua patogênese, incluindo

púrpura trombocitopênica idiopática, algumas formas de anemia hemolítica e de

glomerulonefrite, miastenia grave, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase e

colite ulcerativa e inclusive para o tratamento sistêmico gravidez ectópica.

De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas

celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células

inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos.

Palavras chave: Imunossupressores, Tratamento, Doenças autoimune.

ABSTRACT

Immunosuppressants drugs are used to suppress rejection response of organs and tissue

transplants such as kidneys, bone marrow, heart, liver, etc. These drugs are also used to

suppress diseases like graft-versus-host disease for the bone marrow transplantation. Also for

treatment of disorders with an autoimmune component in its pathogenesis, including

idiopathic thrombocytopenic purpura, some type of hemolytic anemia and glomerulonephritis,

myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis and

ulcerative colitis and moreover, for the systemic treatment ectopic pregnancy.

Generally, the immunosuppressive drugs inhibit the cellular or humoral immune

responses, the while anti-inflammatory drugs suppress the function of nonspecific

inflammatory cells such as macrophages, neutrophils, basophils and mast cells.

Keywords: Immunosuppressive drugs, Treatment, Autoimmune diseases.

INTRODUÇÃO

Os agentes que suprimem o sistema imune desempenham um importante papel na

retenção de enxertos de órgãos ou tecidos e no tratamento de certas doenças que surgem em

conseqüência de distúrbios da resposta imune. Embora os detalhes dos mecanismos de ação

de vários desses agentes ainda são estejam esclarecidos totalmente, é preciso ter um

conhecimento dos elementos fundamentais do sistema imune para entender seus mecanismos

e efeitos. (KATZUNG, 2003)

Os agentes que alteram seletivamente o equilíbrio de vários componentes do sistema

imune também estão adquirindo importância no tratamento de certas doenças, como o câncer,

a AIDS e as doenças autoimunes ou inflamatórias. Um número crescente de outras doenças,

por exemplo, infecções, doenças cardiovasculares (KATZUNG, 2003), gravidez ectópica

(ELITO JUNIOR,1998), também podem ser tornar candidatos à manipulação imunológica.

(KATZUNG, 2003)

A maioria destes fármacos atua durante a fase de indução da resposta imunológica,

reduzindo a proliferação de linfócitos, embora outros também inibam aspectos da fase efetora.

(RANG, 2007)

De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas

celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células

inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos. Na

prática, a distinção entre agentes imunossupressores e agentes antiinflamatórios nem sempre é

evidente, devido às intensas interações entre a resposta imunológica e a inflamação e visto

que ambos os tipos de fármaco podem afetar mais de um tipo de células. (PARSLOW, 2004)

ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE

i. Respostas imunes normais

O sistema imune destina-se a proteger o hospedeiro contra patógenos invasores e a

eliminá-los, enquanto reconhece os antígenos “próprios” aos quais é tolerante. A proteção

contra infecções e doenças é proporcionada por dois componentes principais: o sistema imune

inato e o sistema imune adaptativo ou adquirido.

O sistema imune inato constitui a primeira linha de defesa contra uma agressão

antigênica. É formado por componentes físicos como a pele; agentes bioquímicos como a

lisozima, e agentes celulares como os macrófagos e neutrófilos.

O sistema imune adaptativo é mobilizado por sinais emitidos pela resposta inata quando

esta última é inadequada para vencer a infecção.

Este mecanismo possui características singulares como a capacidade de responder a uma

variedade de antígenos e maneira específica e de diferenciar entre antígenos estranhos e auto-

antígenos do hospedeiro. Também, respondem de uma maneira organizada a um antígeno ao

qual foi previamente exposto ao iniciar uma intensa resposta de memória. Essa resposta

adaptativa resulta na produção de anticorpos, que são os efetores da imunidade humoral, e na

ativação dos linfócitos T, que são efetores da imunidade celular. O repertório de

especificidades antigênicas das células T é geneticamente determinado e origina-se do

rearranjo do gene do receptor destas células. (KATZUNG, 2003)

ii. Respostas imunes anormais

Existem situações clínicas em que uma resposta inapropriada leva à ocorrência de lesão

tecidual extensa, denominada hipersensibilidade, à reatividade contra auto-antígeno, chamada

autoimunidade, ou pode levar ainda ao comprometimento da reatividade, a imunodeficiência.

A hipersensibilidade pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo

necessário para que os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do hospedeiro

ao antígeno sensibilizante.

Hipersensibilidade imediata é geralmente mediada por anticorpos, com aparecimento dos

sintomas dentro de alguns minutos a poucas horas após exposição do paciente ao antígeno.

Hipersensibilidade tardia é mediada por células, e as respostas manifestam-se em até 3

dias após a exposição ao antígeno sensibilizante. Induz uma resposta inflamatória local e

provoca lesão tecidual extensa, caracterizada pelo influxo de células inflamatórias antígeno-

inespecíficas, particularmente macrófagos e neutrófilos. Essas células são recrutadas sob a

influência de citocinas produzidas por células T.

A autoimunidade surge quando o corpo desenvolve uma resposta imune dirigida contra

ele próprio, devido a uma incapacidade de distinguir os tecidos e células, próprios dos

antígenos estranhos ou não-prórpios. Esse fenômeno decorre da ativação de linfócitos T e B

auto-reativos que geram respostas imunes celulares ou humorais dirigidas contra auto-

antígenos. As conseqüências patológicas dessa reatividade consistem no desenvolvimento de

doença auto-imune. (KATZUNG, 2003)

Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p: Figura 56.7, p. 840.

1 AGENTES CITOTÓXICOS

Os agentes citotóxicos têm a propriedade de matar as células. Esses fármacos foram

introduzidos na prática clínica para o tratamento das doenças neoplásicas, a partir daí, foram

então reconhecidas as suas capacidades imunossupressoras, levando ao seu uso no tratamento

de doenças imunologicamente mediadas e da rejeição de transplantes. A decisão quanto ao

uso desses fármacos não deve ser tomada levianamente, visto que cada uma dessas drogas

está associada a um risco de grave toxicidade, incluindo suscetibilidade à infecção e

desenvolvimento de neoplasia. (PARSLOW, 2004)

1.1 Antagonistas do Folato

1.1.1 Metotrexato

Nome cormecial: Metotrexato (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O metotrexato tem atividade citotóxica e imunossupressora. (RANG, 2007) É o fármaco

modificador de doenças (PARSLOW, 2004) de primeira escolha (RANG, 2007) no

tratamento da artrite reumatóide e também utilizado em uma variedade de outras doenças

imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004). Seu início de ação é mais rápido que de

outros ARMDs (Antireumático modificador da doença), porém, o tratamento deve ser

monitorado atentamente, em razão de discrasias sanguíneas, que podem ser fatais, e cirrose

hepática. (RANG, 2007)

O metotrexato em baixas doses semanalmente parece ter efeitos tanto antiinflamatórios

quanto imunossupressores. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.1 Farmacocinética

Quando utilizado no tratamento da doença inflamatória, o metotrexato é administrado na

forma de pulso semanal, habitualmente por via oral. As doses empregadas são baixas em

comparação com os esquemas quimioterápicos utilizados para as doenças neoplásicas.

(PARSLOW, 2004)

Após a sua administração oral, a maior parte do fármaco é eliminada pelos rins, e por

isso deve ser utilizado com muita cautela na presença de insuficiência renal. O metotrexato é

também convertido no interior das células, em forma de poliglutamato, que são retidos por

intervalos prolongados e atuam como potentes inibidores da diidrofolato redutase e da

AICAR-transformilase. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.2 Mecanismo de ação

O metotrexato, um análogo do folato, afeta as vias que dependem do folato. O aspecto

mais notável é a sua capacidade de inibir a enzima diidrofolato redutase, impedindo a redução

dos folatos oxidados a tetraidrofolato. Diversas vias de síntese importantes necessitam de

folatos totalmente reduzidos como cofatores, incluindo a via de síntese do timidilato, que é

necessário para a síntese de DNA. Em conseqüência, a inibição da diidrofolato redutase

bloqueia as células em proliferação na fase S do ciclo celular, levando à sua morte.

(PARSLOW, 2004)

A inibição da diidrofolato redutase é responsável por grande parte da atividade

antineoplásica do metotrexato e por muitos dos seus efeitos colaterais. Porém, ainda ao está

estabelecido se a inibição da diidrofolato redutase constitui o fator responsável pela eficácia

do metotrexato na artrite reumatóide e em outras doenças inflamatórias. (PARSLOW, 2004)

Nas baixas doses utilizadas para o tratamento de doenças imunologicamente mediadas, o

metotrexato não parece produzir uma redução das células T e B, como seria de esperar se seus

efeitos citotóxicos fossem críticos. Em baixas doses, seus alvos importantes não foram

definidos com precisão, porém um possível candidato seria a enzima (AICAR)-

transformilase. A inibição da AICAR-transformilase leva ao acúmulo de AICAR que, por sua

vez, estimula a liberação extracelular de adenosina. A adenosina exerce diversos efeitos

antiinflamatórios e imunomoduladores, que podem contribuir para os efeitos terapêuticos do

metotrexato. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.3 Indicações terapêuticas

O metotrexato é utilizado no tratamento de uma ampla variedade de condições

inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, psoríase, espondiloartropatias, polimiosite, lúpus

eritematoso sistêmicos, esclerose múltipla, doença de Crohn, vasculite e doença do enxerto-

versus-hospedeiro. O metotrexato é mais extensamente usado em artrite reumatóide. Cerca de

70% dos pacientes com artrite reumatóide apresentam uma resposta clínica ao medicamento,

todavia, as remissões completas são raras, e até mesmo pacientes com respostas clínicas

significativas frequentemente exibem alguma inflamação articular residual. As respostas

podem persistir por vários anos, porém a doença invariavelmente sofre recidiva com a

interrupção do tratamento. (PARSLOW, 2004)

O tratamento sistêmico com metotrexato é uma conduta consagrada, podendo ser

indicado como primeira opção de tratamento para a gravidez ectópica íntegra (ARRUDA,

2008) e tornou-se conduta alternativa para tradicional atitude cirúrgica. (ELITO JUNIOR,

1998) Os principais critérios para indicação do metotrexato são estabilidade hemodinâmica,

β-hCG <5.000 mUI/mL, massa anexial <3,5 cm e ausência de embrião vivo. (ARRUDA,

2008)

1.1.1.4 Posologia

O metotrexato é indicado inicialmente por via oral, na dose mínima de 10 mg/sem e

máxima de 25 mg/semana. A elevação de AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior do

valor normal, por pelo menos três vezes, justifica a suspensão temporária do metotrexato,

podendo-se reinstituir com a normalização dos valores encontrados. O metotrexato é seguro a

longo prazo. (PEREIRA, 2009)

Para o tratamento da gravidez ectópica, a dose única de 50 mg/m2 intramuscular é a

preferencial por ser mais fácil, mais prática e com menores efeitos colaterais. (ARRUDA,

2008)

1.1.1.5 Reações adversas

A toxicidade constitui uma importante limitação para o uso do metotrexato em baixas

doses semanais. Nos estudos iniciais de artrite reumatóide, até 60% dos pacientes relataram

efeitos colaterais atribuíveis ao fármaco. Os efeitos tóxicos mais comuns resultaram da

inibição da diidrofolato redutase e consequente morte das células em proliferação: mucosite

(que se manifesta na forma de ulceração oral, dispepsia e diarréia) e supressão da medula

óssea (resultando em citopenias). O folato oral reduz significativamente a incidência de

mucosite e de citopenia, porém não diminui a eficácia do metotrexano na artrite reumatóide.

Entretanto, os suplementos de folatos, que hoje em dia são comumente utilizados, não

protegem contra a toxicidade pulmonar induzida pelo metotrexato, que constitui uma reação

de hipersensibilidade, nem contra a hepatotoxicidade. Esta última está correlacionada com a

dose cumulativa e, após vários anos de terapia, pode causar fibrose hepática, resultando em

cirrose em uma pequena percentagem dos pacientes. (PARSLOW, 2004)

O metotrexato é teratogênico e, por isso, não deve ser utilizado durante a gravidez ou na

ausência de contracepção adequada. (PARSLOW, 2004)

Apesar de serem raras, podem ocorrer infecções oportunistas com o uso de baixas doses

semanais de metrotexato. Além disso, vários estudos relataram o desenvolvimento de

linfomas B de baixo grau, que regrediram com a suspensão do tratamento. (PARSLOW,

2004)

1.1.1.6 Interações medicamentosas

Recomenda-se combinação do metotrexato com drogas antirreumáticas modificadoras da

doença (DMARDs), embora haja risco de maior toxicidade.

Devem-se solicitar hemograma, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C da

hepatite e raio X de tórax. (PEREIRA, 2009)

O uso de álcool, > 100 g/semana, deve ser evitado. (PEREIRA, 2009)

1.2 Análogos da Purina

1.2.1 Azatioprina

Nome comercial: Imunen®, Imuran®, Imussuprex® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O derivado do imidazol da 6-MP (6-mercaptopurina) é o análogo da purina atualmente

utilizado para imunossupressão. (PARSLOW, 2004) Ela interfere com a síntese de purinas e é

citotóxica. (RANG, 2007) Podem bloquear a imunidade celular, bem como as respostas

primárias e secundárias dos anticorpos séricos. (KATZUNG, 2003)


A azatioprina é administrada via oral (PARSLOW, 2004) e bem absorvida pelo trato

gastrintestinal. Primariamente é metabolizada à mercaptopurina.

http://webcache.googleusercontent.com/bula/7705/imussuprex.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/2806/imuran.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/2801/imunen.htm

A xantina oxidase cliva grande parte do material ativo, formando ácido 6-tioúrico antes

de sua excreção na urina. (KATZUNG, 2003)

Após a administração de azatioprina, verifica-se também a excreção renal de pequenas

quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina, podendo ocorrer um aumento de até

duas vezes na toxicidade em pacientes anéfricos ou anúricos (KATZUNG, 2003), o que exige

muita cautela para estes casos. (PARSLOW, 2004)


É uma “pró-droga” que é convertida em 6-MP ativa in vivo (PARSLOW, 2004), inibe a

proliferação clonal durante a fase de indução da resposta imunológica por ação citotóxica

sobre as células em divisão. (RANG, 2007) A 6-MP, um agente específico da fase S do ciclo

celular, inibe a síntese de DNA (PARSLOW, 2004; RANG, 2007) e seus derivados também

podem incorporar-se ao DNA, porém o significado desse processo ainda não foi esclarecido.

A administração de azatioprina pode causar linfocitopenia de células T e células B e pode

inibir a imunidade tanto celular quanto humoral. A azatioprina bloqueia as respostas

imunológicas primárias mais eficazmente do que as respostas secundárias. (PARSLOW,

2004)


A azatioprina tem sido utilizada durante várias décadas como base para a prevenção da

rejeição de enxerto após transplante renal e de outros órgãos. Mesmo que a disponibilidade de

formas alternativas de imunossupressão tenha reduzido seu uso, ainda assim, a azatioprina

continua sendo amplamente prescrita para evitar a rejeição de transplantes, frequentemente

em associação com prednisona e ciclosporina. Porém, raramente constitui o fármaco de

primeira escolha para o tratamento da artrite reumatóide. Todavia, desempenha um

importante papel no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunologicamente

mediadas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, doença intestinal inflamatória,

esclerose múltipla e penfigóide bolhoso (PARSLOW, 2004), esclerose múltipla, doença de

Crohn e na manutenção de aloenxertos renais e também podem ser de grande valia no

transplante de outros tecidos, bem como em anemias hemolíticas autoimunes. (KATZUNG,

2003) Nesses casos, a azatioprina frequentemente facilita a redução da dose de corticosteróide

necessária para controlar a atividade da doença, sendo, por este motivo, considerada como

agente “poupador de esteróides”. (PARSLOW, 2004)

1.2.1.4 Posologia

Para o transplante renal por via oral dado em dose inicial - 3 a 5 mg por kg de peso

corporal por dia, em dose única, iniciando no dia do transplante ou mesmo de 1 a 3 dias antes

dele. E dose de manutenção, 1 mg a 3 mg por kg de peso corporal por dia. (MedicinaNet,

2010)

Para a artrite reumatóide grave: iniciar com 1 mg por kg de peso corporal (cerca de 50

mg a 100 mg) por dia, em dose única ou dividida em 2 tomadas. Após 6 a 8 semanas, se a

resposta for insatisfatória, a dose pode ser aumentada em 0,5 mg por kg de peso corporal,

com intervalos de 4 semanas até um máximo de 2,5 mg por kg de peso corporal por dia. Se

após 12 semanas não houver resposta satisfatória, descontinuar o uso. A dose de manutenção

deve ser a menor dose efetiva possível. (MedicinaNet, 2010)


O principal efeito tóxico é a depressão da medula óssea (RANG, 2007), levando à

leucopenia (PARSLOW, 2004). Também ocorrem distúrbios gastrintestinais, que

habitualmente se manifestam na forma de náusea e vômitos. Em uma minoria dos pacientes

(PARSLOW, 2004), pode haver erupções cutâneas (RANG, 2007). Outro efeito tóxico

importante é a hepatite, mas costuma regredir com a interrupção do tratamento. (PARSLOW,

2004)


Como grande parte da inativação do fármaco depende da xantina oxidase, os pacientes

que também fazem uso do alopurinol, usado para tratamento da Gota, no controle da

hiperurucemia, deve-se reduzir a dose de azatioprina de 25-33% da dose habitual, a fim de

evitar o aparecimento de toxicidade excessiva por este medicamento. (KATZUNG, 2003)

1.2.1.7 Contraindicações

Excretado no leite em pequenas quantidades; pelo risco de efeitos adversos na criança

(tumores), não amamentar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2 Análogos nucleosídicos

1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina

Nome comercial da Cladribina: Leustatin® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

Nome comercial da Fludarabina: Fludalibbs®, Fludara® (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.1 Farmacocinética

A fludarabina e a cladribina produzem linfopenia significatica e prolongada de linfócitos

virgens e linfócitos de memória in vivo. Estudos realizados sugerem que ambos os fármacos

podem ser eficazes no tratamento da artrite reumatóide grave, nefrite do lúpus e outras

doenças refratárias imunologicamente mediadas, que estão associadas a um risco aumentado

de infecção, particularmente a herpes zoster. (PARSLOW, 2004)

Não existem evidências clínicas que comprovem os benefícios da associação de

fludarabina com ciclofosfamida e rituximab para o tratamento de leucemia linfóide crônica,

mesmo que esta combinação induza um alto índice de resposta clínica completa, associada a

uma maior probabilidade de sobrevida. (LLACER, 2005)

1.2.2.1.2 Mecanismo de ação

Ambos atuam seletivamente contra os linfócitos e são utilizados primariamente no

tratamento de doenças linfoproliferativas de baixo grau, como a leucemia de células pilosas, a

leucemia linfolítica crônica e os linfomas foliculares. Esses fármacos atravessam a membrana

plasmática por um mecanismo de transporte facilitado e são fosforilados pela enzima

desoxicitidina-quinase em derivados de trifosfato, que causam ruptura dos filamentos de DNA

e interferem nos processos de reparo do DNA. (PARSLOW, 2004)

http://webcache.googleusercontent.com/bula/2563/fludara.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/7604/fludalibbs.htm

1.2.2.1.3 Posologia

1.2.2.1.3.1 Fludarabina

Para o uso oral em casos de leucemia linfocítica crônica, administram-se 40 mg/m2 de

superfície corporal, 1 vez por dia, por 5 dias consecutivos. Cada ciclo de tratamento de 5 dias

deve começar a cada 28 dias.

É importante que os comprimidos sejam administrados até que se obtenha uma resposta

máxima, remissão completa ou parcial que pode levar, normalmente 6 ciclos, e então

descontinuar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.3.2 Cladribina

Administrada por infusão Intravenosa. Para adultos 0,09 mg/kg de peso corporal por dia,

durante 7 dias consecutivos. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.4 Reações adversas


As reações mais comuns e que requerem atenção médica seriam: anemia; angina;

inchaço; infecção; diminuição dos neutrófilos; dor; pneumonia; pneumonite alérgica;

diminuição das plaquetas; hemorragia pulmonar; pneumonite alérgica; hemorragia

gastrintestinal. (MedicinaNet, 2010)


Sintomas com a anemia podem ocorrem em 37% dos pacientes; arrepios; aumento do

ácido úrico no sangue; aumento dos batimentos do coração; coceira; constipação intestinal;

diarréia; diminuição das plaquetas; diminuição do apetite; dor de cabeça; dor muscular; dor

na barriga; dor nas articulações; dor no tronco; erupção na pele; fadiga; febre; fraqueza;

inchaço; infecção; insônia; insuficiência renal aguda; mal-estar;

mielossupressão; náusea; neutropenia intensa; pequenas hemorragias na pele; problemas na

boca; reação no local da injeção; respiração curta; sangramento nasal; sons anormais na

respiração ou no tórax; suores; tontura; tosse; vermelhidão na pele; vômito. (MedicinaNet,

2010)

1.2.2.1.5 Interações medicamentosas


Pode ser necessário acertar as doses de medicamentos como o alopurinol;

colchicina; probenecida; sulfimpirazona. Também pode ter seus efeitos depressores de

medula óssea aumentados com a radioterapia; outros depressores da medula óssea. Pode

aumentar o risco de toxicidade pulmonar fatal quando administrado com pentostatina.

Ainda, pode aumentar os riscos de reações adversas com vacinas de vírus vivos e

aumentar as taxas de ácido úrico. (MedicinaNet, 2010)


Como a fludarabina, a cladribina pode aumentar as taxas de ácido úrico e também pode

haver necessidade de ajustar as doses de: alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona.

Pode ter seus efeitos sangüíneos aumentados por medicamentos que causam alterações

sangüíneas, aumentada suas ações depressoras de medula óssea com quando administrada

com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa. Ainda, diminuir a ação de

vacinas de vírus mortos e aumentar os riscos de suas reações adversas.

A febre que aparece durante o tratamento muitas vezes é sinal de infecção que requer

tratamento com antibióticos. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.6 Contraindicações


Pacientes com insuficiência renal moderada, faz-se a redução de 20% da dose. E para

pacientes com insuficiência renal grave, não se deve administrar o medicamento.

Ainda não se sabe se há excreção no leite, por isso não é aconselhável amamentar.

(MedicinaNet, 2010)


Não se sabe se é excretado no leite; pelo risco potencial tóxico para a criança, não

amamentar. (MedicinaNet, 2010)

A administração deste produto após (ou simultaneamente com) outras medicações

mielossupressoras deve ser feita com extrema cautela. (MedicinaNet, 2010)

1.3 Agentes alquilates

1.3.1 Ciclofosfamida

Nome comercial: Cycram®, Genuxal®, Ciclocris® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

A ciclofosfamida é um fármaco importante para o tratamento das formas mais graves de

doenças imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004)


Os agentes alquilatnes ligam-se a macromoléculas, formando ligações covalentes por

alquilação de determinados grupos, como grupos fosfato e amino. Os agentes alquilantes são

tóxicos para as células que se encontram na fase de repouso (G0), porém exibem toxicidade

máxima para as células em ativa proliferação. (PARSLOW, 2004)


A ciclofosfamida é um agente tanto antiinflamatório quando imunossupressor. Sua

administração reduz o número de linfócitos, verificando-se maior sensibilidade das células B

em comparação com as células T. Em geral, a ciclofosfamida deprime a imunidade humoral,

particularmente as respostas primárias dos anticorpos. E as respostas primárias são inibidas

mais facilmente que as respostas secundárias. (PARSLOW, 2004)

http://webcache.googleusercontent.com/bula/1374/ciclocris.htm

http://www.bulas.med.br/p/genuxal-4937.html

http://www.bulas.med.br/p/cycram-5881.html


Constitui o fármaco essencial para p tratamento de vasculites potencialmente fatais,

incluindo granulomatose de Wegener, poliarterite microscópica, poliarterite nodosa e angiite

isolada do sistema nervoso central.

É também utilizada no tratamento do comprometimento grave e órgãos-alvo,

particularmente doença renal, bom como no lúpus eritematso sistêmico e na fibrose pulmonar,

tanto idiopática quanto secundária a doença reumática.

A ciclofosfamida em si não apresenta nenhuma propriedade alquilante e precisa sofrer

ativação através de seu metabolismo no fígado. Seus metabólitos são excretados pelos rins e

acumulam-se na presença de insuficiência renal. Quando utilizada para doenças

imunologicamente mediadas, é administrada em baixas doses por via oral ou em pulso

intravenoso mensais.

Os esquemas orais com baixas doses parecem ser mais eficazes para suprimir a atividade

da doença, porém estão associados a um risco de maior toxicidade. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.4 Posologia

Quando administrada por via oral deve ser feito com o estômago vazio mas, se não for

possível, pode ser tomado durante refeição. De preferência, não tomar o produto ao deitar.

As doses são de 1 a 5 mg por kg de peso corporal por dia e quando superiores a 400 mg

por dia, são melhor toleradas quando divididas em diversas tomadas. (MedicinaNet, 2010)

Para crianças: De 2 a 8 mg por kg de peso corporal, em doses divididas, durante 6 dias e

manutenção de 2 a 5 mg por kg de peso corporal, 2 vezes por semana. (MedicinaNet, 2010)

Por via intravenosa direta ou infusão intravenosa para adultos, iniciar com 40 a 50 mg

por kg de peso corporal, em doses divididas num período de 2 a 5 dias, ou 10 a 15 mg por kg

de peso corporal cada 7 ou 10 dias. E para crianças: de 2 a 8 mg por kg de peso corporal por

dia, em doses divididas, durante 6 ou mais dias e manutenção de 10 a 15 mg por kg de peso

corporal, cada 7 ou 10 dias. (MedicinaNet, 2010)


As reações adversas geralmente podem ser alterações no

sangue; náusea; perda de cabelos; perda do apetite; vômito; cistite hemorrágica.

(MedicinaNet, 2010)

A toxicidade exige uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios potenciais. A

mielossupressão, particularmente a neutropenia, constitui uma grave complicação comum

deste fármaco. A acroleína, um metabólito da ciclofosfamida de excreção renal, é tóxica para

a bexiga e pode causar cistite hemorrágica grave, particularmente em pacientes que fazem o

uso por via oral e até mesmo carcinoma da bexiga, quando em terapia é a longo prazo. A

hidratação e a administração intravenosa de mesma, que se liga à acroleína e a inativa, ajudam

a minimizar o risco de cistite após a administração intravenosa de ciclofosfamida em pulsos.

Outros efeitos colaterias incluem distúrbios gastrintestinais, alopecia, fibrose pulmonar e

desenvolvimento de leucemias, linfomas e outras neoplasias.

A terapia com ciclofosfamida, particularmente em associação com corticóides, apresenta

um risco aumentado de infecção. (PARSLOW, 2004)


Pode aumentar a ação de anticoagulantes orais e succinilcolina. Os efeitos sangüíneos

aumentados por medicamentos que causam alterações sangüíneas. Aumento das suas ações

depressoras de medula óssea com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa e

aumento dos riscos de cardiomiopatia de citarabina, podendo levar a morte.

A ciclofosfamida também pode aumentar os riscos de infecção e desenvolvimento de

neoplasias quando administrada juntamente com a azatioprina; clorambucil; corticosteróides

(glicocorticóides); ciclosporina; mercaptopurina; muromonab-CD3. (MedicinaNet, 2010)

1.3.2 Clorambucil

Nome comercial: Leukeran® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O clorambucil também de trata de um outro agente alquilante que também é utilizado no

tratamento da doença imunologicamente mediada, mas não na mesma extensão que a

ciclofosfamida. Estudos comprovam que o clorambucil pareça ser menos imunossupressor e

menos eficaz do que a ciclofosfamida. É administrado por via oral e compartilha muitos dos

efeitos tóxicos da ciclofosfamida, com a notável exceção da cistite hemorrágica. (PARSLOW,

2004)

2. MICOFENOLATO MOFETIL

Nome cormecial: Cellcept® (Bulas, 2010)

O micofenolato mofetila é um derivado semi-sintético de um antibiótico (RANG, 2007)

isolado do fungo Penicillium glaucum (KATZUNG, 2003) e utilizado na prevenção da

rejeição após transplante de órgãos alogênicos. (PARSLOW, 2004)

2.1 Farmacocinética

O micofenolato mofenil é administrado por via oral e é bem absorvido (RANG, 2007) ou

pode ser administrado através de infusão intravenosa. A droga original é rapidamente

hidrolisada à forma ativa (PARSLOW, 2004), o ácido micofenólico passa pelo ciclo

enteroepático, é então convertido em metabólitos inativos e eliminado pelos rins. (RANG,

2007)

2.2 Mecanismo de ação

O micofenolato mofetil é convertido in vivo em ácido micofenólico, um metabólito ativo

(PARSLOW, 2004) que inibe a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção de

linfócitos T citotóxicos por inibição de uma enzima crucial para a biossítese de novo de

purinas nos linfócitos T e B. Desta maneira, o fármaco tem uma ação razoavelmente seletiva

(RANG, 2007), afetando as células T e B em maior grau do que outros tipos de células. O

ácido micofenólico in vitro inibe as respostas proliferativas dos linfócitos. (PARSLOW,

2004)

2.3 Indicações terapêuticas

Atualmente, o micofenolato mofenil é aprovado para suo após transplante renal e

cardíaco. A seletividade relativa do micofenolato mofenil para os linfócitos sugere que este

fármaco pode ser útil no tratamento de doenças autoimunológicas, porém a experiência com o

micofenolato mofetil para esta indicação, ainda é limitada. (PARSLOW, 2004)

Indicado também, como alternativa do tratamento com ciclosporina ou tacrolimo em

pacientes que não toleram esses fármacos e promete ser útil ao substituir a azatioprina para

reduzir a incidência de episódios de rejeição sem efeitos colaterais significativos.

(KATZUNG, 2003)

2.4 Posologia

Uma administração de 2-3g/dia juntamente com tacrolimo, reduz significativamente os

episódios de rejeição aguda. (KATZUNG, 2003)

2.5 Reações adversas

São comuns os efeitos indesejáveis gastrintestinais. (PARSLOW, 2004; KATZUNG,

2003)

2.6 Interações medicamentosas

Os estudos de comparação do micodenolato mofenil e da azatioprina constataram que,

quando utilizados em associação com corticosteróides e ciclosporina, houve menos episódios

de rejeição de aloenxerto renal com o micofenolato mofenil do que com a azatioprina.

(PARSLOW, 2004)

Em combinação com a prednisona, oferece resultados promissores na terapia de

emergência para casos de rejeição refratária. (KATZUNG, 2003)

O hidróxido de magnésio e de alumínio comprometem a absorção e a colestiramina e

reduz suas concentrações plasmáticas. (PARSLOW, 2004)

3 LEFLUNOMIDA

Nome comercial: Arava® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

Tem efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados. (RANG, 2007)


É administrada via oral e bem absorvida no trato gastrintestinal. Tem meia-vida

plasmática longa e o metabólito ativo sofre circulação enteropática. (RANG, 2007)


A leflunomida é convertida em metabólito ativo, que inibe uma enzima chave para a

síntese de novo das pirimidinas. As células T dependem desta via como principal fonte de

pirimidinas. (PARSLOW, 2004)


Estudos revelaram ser a eficácia deste fármaco comparável à do metotrexano no

tratamento da artrite reumatóide, porém é muito limitado se tratando de outros distúrbios

imunologicamente mediados. (PARSLOW, 2004)

3.4 Posologia

É administrada via oral e a dose para pacientes adultos segue-se em iniciar com dose de

ataque de 100 mg, em dose única diária, durante 3 dias; a seguir: 20 mg, em dose única

diária. Dependendo da resposta clínica, a dose de manutenção pode cair para 10 mg por dia.

A dose limite é de 20 mg por dia, durante a manutenção do tratamento. (MedicinaNet,

2010)


Em geral, a leflunomida é bem tolerada, e os efeitos tóxicos consistem em efeitos

colaterais gastrintestinais (PARSLOW, 2004), diarréia, alopecia (queda de cabelo) (RANG,

2007), exantema e anormalidades de exames de função do fígado por elevação das enzimas

hepática havendo risco de insuficiência hepática. A meia-vida prolongada aumenta o risco de

toxicidade cumulativa. (RANG, 2007)


Aumenta os riscos de reações adversas e toxicidade no fígado com medicamentos

hepatotóxicos, como o metotrexato.

Pode ter suas concentrações aumentadas pela rifampicina e diminuídas por carvão

ativado e colestiramina. (MedicinaNet, 2010)

4. CICLOSPORINA

Nome comercial: Restasis®, Sandimmun®, Sandimmun

Neoral®, Sigmasporin®, Sigmasporin Microoral® (Bulas, 2010)

Possui uma potente atividade imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação

antiinflamatória aguda em si. Sua atividade incomum, que não envolve citotoxicidade, porém

atua de várias formas sobre diferentes tipos de células. Suas ações significativas para a

imunossupressão são: a diminuição da proliferação clonal de linfócitos T; a redução da função

dos linfócitos T efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células (diminuição da

hipersensibilidade tardia) e uma certa redução das respostas de linfócitos B dependentes de

linfócitos T. (RANG, 2007)


A ciclosporina sofre absorção lenta e incompleta de 20 a 50% após administração oral.

Possui meia-vida plasmática de 24 horas. (KATZUNG, 2003; RANG, 2007) Porém, pode ser

administrada por infusão intravenosa. (RANG, 2007) Em virtude de sua absorção variável,

são monitorados os níveis sanguíneos durante a terapia. (PARSLOW, 2004)

http://webcache.googleusercontent.com/bula/4708/sigmasporin_microoral.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/4707/sigmasporin.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/4615/sandimmun_neoral.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/4615/sandimmun_neoral.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/4614/sandimmun.htm

http://webcache.googleusercontent.com/bula/7914/restasis.htm

Em caso de administração oral, as concentrações plasmáticas máximas são normalmente

atingidas após 3-4 horas. Ocorre metabolismo no fígado e a maioria dos metabólitos é

eliminada na bile. (RANG, 2007)

A ciclosporina acumula-se na maioria dos tecidos em concentrações três a quatro vezes

maiores que as observadas no plasma. Uma parte do fármaco permanece no tecido

linfomielóide e em depósitos de gorduras por algum tempo depois de suspensa o tratamento.

(RANG, 2007) O metabolismo da droga é quase total e sua excreção é feita na bile.

(KATZUNG, 2003)


A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico incomum isolado do fungo Tolypocladium

inflatum Gams. A droga, que é muito lipofílica e penetra nas células ligando-se à ciclofilina,

uma proteína citoplasmática.

Todavia, os efeitos imunossupressores da ciclosporina não são derivados à inibição da

atividade de isomerase da ciclofilina. Na verdade, o complexo ciclosporina-ciclofilina adquire

a capacidade de inibir a calcineurina que desempenha um papel decisivo na transmissão de

sinais do receptor de antígenos das células T para o núcleo. Assim, o NF-AT (fator nuclear

das células T ativadas) fosforilado permanece no citosol, no qual é incapaz de promover a

transcrição gênica.

A ciclosporina é um potente inibidor da ativação das células T, além disso, é

relativamente seletiva para as células T, mas também atingem outras células que possuem

níveis relativos de calcineurina, por exemplo, as células do músculo cardíaco. (PARSLOW,

2004)


A ciclosporina é principalmente utilizada para prevenir a rejeição de transplantes de

órgãos e também possui eficácia comprovada em uma variedade de doenças

imunologicametne mediadas, incluindo doença do enxerto-versus-hospedeiro, psoríase, artrite

reumatóide refratária, doença de Behçet, polimiosite e glomerulonefrite membranosa.

(PARSLOW, 2004)

4.4 Posologia

Dose de 7,5-25mg/Kg/dia. Em doses menores, < 7,5mg/kg/dia, também mostrou-se útil

numa variedade de distúrbios autoimunes, incluindo uveíte, artrite reumatóide e tratamento do

diabetes tipo 1. (KATZUNG, 2003)


Seus efeitos adversos são consideráveis, embora menos graves do que os dos

corticosteróides e de outraos agnetes citotóxicos para a imunossupressão. (KATZUNG, 2003)

A nefrotoxicidade, mesmo não relacionada à inibição da calcineurina (RANG, 2007),

constitui um a importante limitação para o uso de ciclosporina. Outros efeitos tóxicos incluem

hipertensão, anormalidade das provas de função hepática, efeitos colaterais neurológicos,

incluindo tremor e convulsões, hirsutismo (crescimento de pêlos na mulher, onde geralmente

é comum para os homens), hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais (PARSLOW,

2004), hepatotoxicidade, anorexia, letargia, parestesia (formigamentos). A ciclosporina não

tem efeito depressor sobre a medula óssea. (RANG, 2007)


Para transplantes de órgão ou medula óssea, a coclosporina geralmente é combinada a

um glicocorticóide, um citotóxico ou uma imunoglobulina antilinfócito. (RANG, 2007)

A ciclosporina, como único agente imunossupressor ou em combinação com prednisona,

apresenta menor incidência de rejeição e complicações infecciosas do que combinações de

fármacos como azatioprina, prednisona e anticorpos antilinfócitos. Para aquela combinação

ocorre pouca toxicidade da medula óssea, porém, há relatos de um aumento na incidência de

linfoma (KATZUNG, 2003) e outros cânceres como o carcinoma da pele. (PARSLOW, 2004)

5 TACROLIMO

Nome comercial: Prograf®, Protopic® (Bulas, 2010;MedicinaNet, 2010)

O tacrolimo é um antibiótico macrolítico produzido por Streptomyces tsukubaensis

(KATZUNG, 2003) e é um potente inibidor da ativação das células T (PARSLOW, 2004),

ligando-se inicialmente a uma proteína intracelular e formando um complexo que é

responsável por inibir a atividade da fosfatase-calcineurina. Este efeito previne posteriores

processos de desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T ativadas (NF-AT),

um componente nuclear encarregado em iniciar a transcrição do gene e formação de

linfocinas. (MedicinaNet, 2010)


O tacrolimo pode ser administrado por via oral, intravenosa ou em pomada para doença

inflamatória da pele. É metabilizado 99% pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente 7

horas(RANG, 2007), 9-12 horas. (KATZUNG, 2003)

Após administração oral, as concentrações máximas são alcançadas depois de 1-4

horas.(KATZUNG, 2003)

Alguns dados disponíveis demonstram que a penetração de tacrolimo na sua fórmula

farmacêutica tópica em pele intacta é muito limitada ou inexistente após aplicação única ou

repetida em voluntários sadios. Mas, outros estudos clínicos em pacientes com dermatite

atópica demonstraram que a tacrolimo em pomada é absorvido de forma mínima na

circulação sistêmica após aplicação única ou repetida em concentrações de 0,03% a 0,3%.

Apesar da aplicação tópica prolongada e repetida durante períodos de até 1 ano, não existem

comprovações que evidenciam o acúmulo de tacrolimo de forma sistêmica. A aplicação de

tacrolimo pomada, 0,03% - 0,3%, não afetou a pigmentação cutânea em animais de

experimentação. Ainda, o tacrolimo em pomada não afeta a síntese de colágeno, reduz a

espessura da pele ou causa atrofia da pele em humanos. (MedicinaNet, 2010)


Apesar de não ser estruturalmente relacionado com a ciclosporina, compartilha um

mecanismo semelhante de ação tendo por alvo a calcineurina (PARSLOW, 2004), mas tem

potência consideravelmente maior (RANG, 2007), cerca de 10-100 vezes. (KATZUNG,

2003)

O seu mecanismo de ação envolve a formação de um complexo que também inibe a

calcineurina e impede a desfosforilação do NF-AT citoplasmático e consequentemente

inibindo a transcrição dependente. (PARSLOW, 2004)


Indicado para a prevenção da rejeição de aloenxerto hepático. O fármaco também é

utilizado como alternativa da ciclosporina na profilaxia contra rejeição em receptores de

transplante renal e de outros órgãos. Pode ser também, eficaz em doenças imunologicamente

mediadas, como a psoríase, a artrite reumatóide grave, embora as experiências nessas doenças

ainda sejam limitadas. (PARSLOW, 2004)

Os pimecrolimos, ou pimecrolimus foi apresentado é indicado contra inflamação da pele,

sua ação substitui a dos cremes à base de corticosteróides e possui um perfil de segurança

muito maior, pois sua absorção é mínima e não interfere com a produção normal de

corticosteróides pelo organismo. Indicado para o tratamento de dermatite atópica

leve, psoríase, liquen plano e vitiligo. Apesar de que, poucos trabalhos foram apresentados

comprovando os seus efeitos positivos no tratamento de algumas destas doenças, sendo

necessário ainda que estudos sejam realizados. (DermatologiaNET)

5.4 Posologia

O tacrolimo como solução injetável não deve ser administrada antes de 6 horas depois do

transplante. A dose inicial injetável é de 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa

contínua. E esta infusão intravenosa contínua deve ocorrer somente até o paciente conseguir

tolerar a administração oral de tacrolimo em Cápsulas. A primeira dose de terapia oral deve

ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral

inicial recomendada é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12

horas. (MedicinaNet, 2010)

Doses menores tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção.

Para o uso tópico de tacrolimo 0,03% ou a 0,1% devem ser aplicados de forma tópica

duas vezes ao dia como uma fina camada sobre as áreas afetadas da pele. O uso da

http://www.dermatologia.net/neo/base/Doencas/vitiligo.htm

http://www.dermatologia.net/neo/base/Doencas/liquenplano.htm

http://www.dermatologia.net/neo/base/Doencas/psoriase.htm

pomada sob oclusão não foi estudado, portanto, não é recomendado usar proteções oclusivas.

(MedicinaNet, 2010)


O perfil de toxicidade do tacrolimo assemelha-se ao da ciclosporina (PARSLOW, 2004),

porém mais intensos (RANG, 2007) e mais graves. (KATZUNG, 2003)

A incidência de nefrotoxicidade e neutotoxicidade é mais alta, mas a de hirsutismo é

mais baixa. (RANG, 2007)

Podem ocorre distúrbios gastrintestinais e metabólicos como a hiperglicemia. Têm sido

relatados trombocitopenia e hiperlipidemia, mas respondem à redução da dosagem. (RANG,

2007)


Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao

administrar o tacromilo juntamente com medicamentos que podem estar relacionados com

disfunção renal, como os aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. (MedicinaNet, 2010)

Experimentos clínicos com a co-administração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em

nefrotoxicidade aditiva/sinérgica.

Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue são os

bloqueadores de canal de cálcio, antibióticos macrolídeos, agentes antifúngicos, agentes

gastrintestinais prócinéticos. E os fármacos que podem diminuir a concentração de tacrolimo

no sangue são os anticonvulsivantes, antimicrobianos e alguns fitoterápicos, como por

exemplo, Erva de São João. (MedicinaNet, 2010)

Também vale lembrar que o uso de vacinas vivas deve ser evitado. (MedicinaNet, 2010)

6 SIROLIMO

Nome comercial: Rapamune® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)


O sirolimo, também conhecido como rapamicina, é outro antibiótico macrolítico

(PARSLOW, 2004), derivado de Streptomyces hygroscopicus (KATZUNG, 2003), com

propriedades imunossupressoras e está estruturalmente relacionado ao tacrolimo (PARSLOW,

2004) e à ciclosporina. (KATZUNG, 2003)


O seu mecanismo de ação, ao contrário do tacrolimo e da ciclosporina, não inibe a

calcineurina, mas atua num estágio muito mais tardio da ativação das células T, bloqueando a

progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular. (PARSLOW, 2004) Em geral, trata-se de

um potente inibidor da proliferação de células B e da produção de imunoglobulinas.

(KATZUNG, 2003)


É indicado para prevenir rejeição de órgão depois de transplante. (RANG, 2007)


As reações adversas relatadas em mais de 20% dos pacientes tratados com sirolimo e

ciclosporina para prevenção de rejeição são: dor abdominal, astenia, febre, enxaqueca,

hipertensão, constipação, diarréia, dispepsia, náusea, anemia, trombocitopenia,

hipercolesteremia, hiperlipemia, hipofosfatemia, edema periférico. Artralgia, tremores,

dispnéia, faringite, acne e infecção do trato urinário. (MedicinaNet, 2010)


Em vista de seus diferentes alvos, não é surpreendente que a ciclosporina e o sirolimo

exerçam aparentemente efeitos sinérgicos na inibição da função celular das células T.

Recentemente, a FDA (Food and Drug Administration) aprovou o sirolimo para uso em

combinações com a ciclosporina e os corticosteróides na prevenção da rejeição aguda de

aloenxerto renal (PARSLOW, 2004), psoríase e da aveorretinite. (KATZUNG, 2003)

O sirolimo antagoniza as respostas das células T induzidas pelo tacrolimo. (KATZUNG,

2003)

http://www.fda.gov/

7 CORTICOSTEROIDES

Nome comercial: Meticorten®, Predson®, Prednisona

A classe dos corticosteroides foi a primeira de agentes hormonais com propriedades

linfolíticas reconhecidas. (KATZUNG, 2003) São imunossupressores principalmente porque

restringem a proliferação clonal das células T, no entanto, eles também diminuem a

transcrição de muitos outros genes de citocinas tanto na fase de indução como na efetora da

resposta imunológica. Estes efeitos sobre a transcrição são mediados através da inibição de

fatores de transcrição. (RANG, 2007)


Os corticosteroides podem ser classificados de acordo com sua meia-vida, sua potência e

sua duração de ação. Esta caracterização de duração de ação, por curta, intermediária ou

longa, tem como base a duração da supressão do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) após

dose única, com atividade antiinflamatória equivalente a 50 mg de prednisona. São

considerados corticosteroides de ação curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o

ACTH por 8 a 12 horas; Os de ação intermediária são: a prednisona, a prednisolona, a

metilprednisolona e a triamcinolona, que suprimem o ACTH por 12 a 36 horas; e finalmente

os de ação longa: a dexametasona e a betametasona que, promovem supressão do ACTH por

36 a 72 horas. (ANTI, 2008)

A potência dos corticosteroides é avaliada pela sua afinidade aos receptores

citoplasmáticos e pela duração de sua ação. (ANTI, 2008)


A administração de um glicocorticoide, por exemplo, prednisona, reduz o tamanho e o

conteúdo linfóide dos linfonodos e do baço, embora não tenham nenhum efeito tóxico sobre

as células-tronco mieloides ou eritroides em proliferação na medula óssea. (KATZUNG,

2003)

Os glicocorticoides são muito citotóxicos para determinados subgrupos de células T,

porém seus efeitos imunológicos resultam provavelmente mais de sua capacidade de

modificar as funções celulares do que de sua citotoxicidade direta.

Nos monócitos e neutrófilos, os glicocorticoides produzem redução da quimiotaxia e

comprometimento das atividades bacteriana e fungicida, mas não alteram sua capacidade de

fagocitose.

Os corticóides podem alterar a distribuição dos leucócitos levando a linfopenia,

provavelmente devido ao seqüestro dos tecidos linfoides, e neutrofilia, devido à

desmarginação e redução do extravasamento de neutrófilos.

A imunidade celular é mais afetada que a humoral.

A administração contínua de prednisona reduz a concentração efetiva de anticorpos

específicos. A hipersensibilidade tardia cutânea é habitualmente anulada pela terapia com

corticosteroide. (KATZUNG, 2003)


Devido as suas propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias, são utilizados numa

ampla variedade de situações clínicas.

As indicações incluem distúrbios autoimunes, com anemia hemolítica autoimune,

púrpura trombocitopênica idiopática, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematosos e

alguns casos de tireóide de Hashimoto. Os corticosteróides modulam as reações alérgicas e

mostram-se úteis na asma brônquica. São de grande valia durante a crise de rejeição, visto que

a dose pode ser aumentada sem temor de toxicidade na medula óssea. (KATZUNG, 2003)

7.4 Posologia

Para a prednisona com agente imunossupressor é de 10-100mg ao dia, por via oral.

(KATZUNG, 2003)

As doses de glicocorticóides para o uso em pacientes com doenças

Reumatológicas podem ser classificadas em:

Dose baixa ≤ 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente

Dose média > 7,5mg, mas ≤ 30mg em prednisona/ dia ou equivalente

Dose alta > 30mg, mas ≤ 100mg em prednisona/dia ou equivalente

Pulsoterapia ≥ 250mg até 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos dias

(contínuos ou alternados). (ANTI, 2008)

A administração intramuscular oferece biodisponibilidade variável e, algumas vezes,

pouco previsível do fármaco, o que limita sua utilização na prática clínica. A administração

tópica, cutânea, é de utilidade nas enfermidades dermatológicas, respiratórias, e nas doenças

oculares, sob a forma de colírios.

A pulsoterapia trata-se da administração intravenosa de metilprednisolona na dose de 15

a 20 mg/kg/dose, com dose máxima de 1 g/dose, por três dias e deve é indicada a pacientes

com doença grave e risco de morte ou com lesão de órgão-alvo vital.

Lembrando que a suspensão ou redução das doses de corticosteroides deve ser lenta e

gradual em usuários crônicos. (ANTI, 2008)


Os efeitos adversos incluem supressão renal, debilidade muscular proximal, diabetes,

sangramento gastrintestinal, retenção de líquidos e várias infecções virais, bacterianas e

fúngicas. (KATZUNG, 2003)

São constatados também aumento da glicose sérica e o glicogênio hepático e resistência à

insulina, depressão da função tireoidiana e consequentemente diminuição da função

reprodutiva e a síntese de hormônios sexuais.

Existe a interferência na absorção intestinal de cálcio, antagonizando a ação intestinal da

vitamina D causada pelos corticosteróides. (ANTI, 2008)

Aliás, por promoverem as mudanças na síntese, liberação e ação de neurotransmissores e

neuropeptídios, particularmente as catecolaminas, fazem com que haja aumento do

comportamento de euforia.

Os corticosteróides também suprimem o crescimento dos osteoblastos e a produção de

osteoprotegerina, diminuem a proliberação de fibroblastos, síntese de DNA e colágeno.

Suprimem a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos. (ANTI, 2008)


Diversos fármacos podem influenciar na ação farmacológica dos corticosteroides. O

Quadro representa algumas das principais interações medicamentosas. (ANTI, 2008)

Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.

ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib. Antiinflamatórios hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165:p.161.

8 TALIDOMIDA

É um agente sedativo que foi retirado do mercado, em virtude de seus efeitos

teratogênicos desastrosos quando administrados durante a gravidez. Entretanto, a talidomida

possui ações imunossupressoras muito importantes e está se tornando aceita devido a seu

amplo espectro de usos clínicos potenciais. (KATZUNG, 2003)


Seu modo de ação permanece desconhecido, mas pode relacionar-se a um desvio no

padrão de respostas de células T aos antígenos e mitógenos. (KATZUNG, 2003)

8.2 Indicação terapêutica

Mostra-se útil no controle das manifestações cutâneas do lúpus eritematoso.

A utilização da talidomida ainda necessita estudos direcionados aos seus efeitos

imunossopressores para que sejam determinadas suas doses referentes ao tratamento com a

intenção de imunossupressão, assim como seus mecanismos, interações e prováveis reações

nas doses designadas para esta forma de tratamento. (KATZUNG, 2003)

Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão.

Agentes Imunossupressores Utilizados RespostasDoenças autoimunes Púrpura trombocitopênica idiopática

Anemia hemolítica autoimune Glomerulonefrite aguda

Anticorpos teciduais “auto-reativos” (doenças autoimunes)2

Transplante de órgãos

Prednisona1, ocasionalmente ciclofosfamida, mercaptopurina ou azatioprina

Prednisona1, ciclofosfamida, clorambucil, mercaptopurina, azatioprina.

Prednisona1, mercaptopurina, ciclofosfamida

Ciclofosfamida mais fator XIII

Geralmente boa

Geralmente boa

Geralmente boa

Geralmente boa

Renal Coração Fígado Medula óssea

Ciclosporina, azatioprina, prednisona, tacrolimo.

Ciclosporina, ciclofosfamida, prednisona, metotrexato.

Muito boa

Muito boa

1Fármaco de escolha2Incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, hepatite crônica ativa, nefrose lipóide, doença intestinal inflamatória.

(Modificado de KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p:Quadro 56.1 p. 847.).

CONCLUSÃO

Os imunossupressores são usados na terapia de doenças autoimunes e com o objetivo de

prevenir ou tratar rejeição de transplantes de órgãos ou tecidos. Porém, comprometem as

respostas imunológicas e trazem riscos de uma diminuição da resposta a infecções e

facilitando desta forma, a emergência de linhagens celulares malignas e complicações do

estado de saúde devido a infecções oportunistas. No entanto, a relação entre estes adversos e a

potência para prevenir rejeição de enxertos varia entre os estes fármacos.

Hoje, a terapia imunossupressora representa uma opção para o tratamento da asma

crônica grave, para qual a ciclosporina parece ser eficaz, enquanto a rapamicina também

constitui uma alternativa. O tacrolimo encontra-se em fase de pesquisa clínica para o

tratamento de hepatite crônica ativa autoimune e da esclerose múltipla. Os fármacos como a

prednisona, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a mercaptopurina credita-se que suas

propriedades imunossupressoras sejam responsáveis pela melhora obtida nessas doenças

autoimunes. Os efeitos antiinflamatórios de alguns desses fármacos também podem contribuir

para sua eficácia nos tratamentos.

Com o desenvolvimento de novas pesquisas e descobertas sobre os mecanismos de ação

e interações dos novos agentes imunossupressores, espera-se que estes logo terão aplicações

no controle de muitas doenças autoimunes e até mesmo nos distúrbios alérgicos.

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imunossupressores

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