Imunossupressores

O sistema imune

Imunossupressores Principais usos: doenas autoimunes e transplante de orgos Principais classes de frmacos Glicocortiides Inibidores de calcineurina Agentes antiproliferativos/ antimetablicos.

Principais problemas: Tratamento a longo prazo Inespecificidade Risco de infeces e cncer Nefrotoxicidade e diabetognicos (inibidores calcineurina e glicocorticides)

Outras possibilidades teraputicas (linfcitos T reativos): Anticorpo anti-CD25 (basiliximab, daclizumab) Muromonab-CD3 Anticorpos linfocitrios policlonais Infliximab

Principios bsicos da imunoterapia No caso de transplante, selecionar o melhor doador para evitar rejeio. Abordagem multisequencial (diferentes agentes) Imunossupresso inicial mais intensa, manuteno com doses mais baixas. Avaliao permanente (infeces, rejeio, toxicidade) Reduo ou interrupo do uso.

Glicocortiides

Fisiologicamente afeta o metabolismo de: Lipdeos Carboidratos Protenas

Potencias relativas e doses equivalentes de corticosterides representativosComposto Potncia Imunossupressora 1 0.8 10 4 4 5 5 25 25 Potncia de reteno de Na+ 1 0.8 125 0.8 0.8 0.5 0 0 0 Meia-vida (plasma, min) 90 30 60 200 180 300 300 200 Durao da ao(h) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54 Dose equivalente (mg) 20 25 5 5 4 4 0.75 0.75

Cortisol Cortisona Fludrocortisona Prednisona Prednisolona 6-metilpredinisolona Triancinolona Betametasona Dexametasona

Efeitos colaterais Metabolismo de carboidratos e protenas Estimulao da produo de glicose Estimulao da deposio de glicognio Diminuio da utilizao de glicose perifrica Aumento da degradao de protenas Ativao de liplise

(diabetes ou hiperglicemia, diminuio do tecido linfide, diminuio da massa muscular, adelgaamento da pele e vasos sanguneos) Metabolismo de lipdeos Redistribuio da gordura corporal

Equilbrio eletroltico Efeito mineralocorticide (reab. Na+, exc K+)

Efeitos colaterais Sistema cardiovascular Hipertenso arterial Miopatia por esterides Euforia a depresso

Musculatura Esqueltica Sistema nervoso central Risco de lcera pptica Catarata Osteoporose

Inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) Alvos: Vias de sinalizao intracelular em linfcitos T ativados. Efeito: Reduo da sntese de IL-2

Ciclosporina

Tacrolimus

Ciclofilinas: CpN CaN:Calcineurina Imunofilina relacionada a ciclofilina:FKBP Fator nuclear de celulas T ativadas: NF-ATc

Efeitos colaterais da ciclosporinaBiodisponibilidade varivel: absoro e depurao, diferentes preparaes Nefrotoxicidade Hipertenso Tremor Hirsutismo Hiperlipidemia Hiperplasia gengival Diabetes (com uso concomitante de GC)

Interaes farmacolgicas Enzimas microssomais: CYP3A Inibidores: Verapamil Nicardipina Fluconazol Cetoconazol Eritromicina Metilprednisolona Indinavir Alopurinol Metoclopramida Nafcilina Rifampicina Fenobarbital Fenitona

Indutores

Sirolimus e NSAIDS: nefrotoxicidade aditiva Reduz a depurao do metotrexato Aumenta depurao da prednisolona, digoxina e lovastatina

Efeitos colaterais do tacrolimusBiodisponibilidade varivel: absoro e depurao, diferentes preparaes Nefrotoxicidade Neurotoxicidade Tremor Hipertenso Queixas GI Hiperpotassemia Diabetes (Efeito deletrio nas clulas pancreticas)

Agentes antiproliferativos e antimetablicosSirolimus Azatioprina Mofetil micofenolato

Sirolimus (rapamicina)

mTOR: quinase

Particularidades do Sirolimus Substitui inibidores de calcineurina em pacientes com predisposio nefrotoxicidade Pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina Metabolizado pela CYP3A4

AzatioprinaAZA 6-MP Nucletideo 6-tioguanina DNA & RNA

Guanina Trifosfatase (Rac-1)

Apoptose

Efeitos colaterais Supresso da medula ssea Hepatotoxicidade Alopecia Distrbios GI Interaes farmacolgicas Alopurinol (bloqueio de xantina oxidases)

Mofetil micofenolato

Mycophenolic Acid

Mycophenolic Acid

Anticorpos Globulina anti-timcitos: ao citotxica contra diversos antgenos de linfcitos T humanos. Anticorpos monoclonais anti-CD3 (muromonab-CD3 ou OKT3) Sndrome da liberao de citocinas na 1 dose: administrar GC

Anticorpos anti-receptor de IL-2 (anti-CD25): subunidade do receptor em linfcitos T ativados. Infliximab: anticorpo anti-fator de necrose tumoral- (artrite).