IIFENTANYLEPIDURAL VS CLONIDINA EPIDURAL ENLA ANALGESIA POSTOPERATORIA"

RESUMEN

Para comparar la eficaciaanalgésica y efectos colaterales deFentanyl epldural (FE) vs Clonidinaepidural (CE) en el post-operatorio, seestudiaron 20 pacientes ASA 1-11que serecuperaban de cirugía de abdomen ymiembros inferiores y posteriormentefueron divididos al azar en grupos de 10.

El grupo de FE recibió 100pg deFentanyl, el grupo de CE recibió 150pgde Clonidina. Se evaluó la analgesia,sedación, frecuencia cardiaca, fre-cuencia respiratoria, presión arterial ypresencia de efectos colaterales por unperíodo de 5 horas.

La analgesia fue evaluada usan-do una escala ana lógica visual (VAS). Elmóximo alivio de dolor según VAS fue91.88% para FEy 88% para CE, el tiempo

AMELlA ARTETAA. *CARIDAD CASTILLOM.*

HUGO MARROQUIN V. **RAULARTETAA. ***.

de inicio de analgesia fue de 4.9' paraFEy 13.6' para CE (p<0.05), el tiempo deduración de analgesia para FEfue 162.4'vs. 178.2' para CE (p>0.05); el promediode tiempo de analgesia satisfactoria(VAS>50%) fue de 156.2' para FE (en elIntervalo de 8' a 110') y 167.9' para CE(en el Intervalo de 15 a 210') (p>0.05).

La presión arterial media (PAM) dismi-nuyó en ambos grupos, en el grupo deFE la disminución no fue significativa entodo el estudio (p<0.05), en el grupo deCE fue estadística mente significativa apartir de los 30' (p>0.05), pero, clínlca-mente la variación no fue significativa,sólo un paciente requirió tratamiento.

La frecuencia cardíaca (FC) antesdel estudio fue semejante en ambosgrupos, con FEno hubo cambio en la FC,con CEse observó disminución en la FC.Se encontró diferencia significativa

Estudio realizado en el Departamento de Anestesiología y Reanimación del Hospital NacionalGuillermo Almenara 1.- IPSS

Médico Residente de Anestesiología H.N.G. Almenara 1.Médico Residente de Cirugía General H.N. E. Rebagliati M.Consultor de análisis estadístico.

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(p<0.05) entre la FC del grupo de FEconel de CE a partir de los 150' en adelante.sin embargo la disminución de la FC enel grupo de CE no fue clínica mente sig-nificatlva.

La frecuencia respiratoria (FR) no sufriócambios significativos en ambos grupos.

La sedación fue mayor en el grupo deCE que en el de FEdesde los 30' hasta elfinal del estudio. Sólo fue significativa ladiferencia (p<0.05) de los 35' a los 55'.

No se observaron efectos colateralesImportantes en ambos grupos.

Se concluye que la Clonidlna epidu-ral es una alternativa de analgesia a serusada en los pacientes post-operados.produce similar analgesia de similar du-ración y mejor sedación. en compara-ción con el Fentanil epidural; sin produ-cir cambios hemodinámicos significati-vos. ni efectos colaterales Importantes.

INTRODUCCION

Losopioides son drogas comunmenteusadas para el control del dolor posto-peratorio porque producen profundaanalgesia, pero además efectos colate-rales como depresión respiratoria, pru-rito. naúseas, vómitos, retención urinariay desarrollo de tolerancla(1.2).

Eldescubrimiento de otros mecanismoscapaces de producir analgesia a nivelespinal a abierto el interés por la aplica-ción clínica de la administración intrate-cal y epidural de sustancias no opiodes,tales como los agonlstas de los receptoresadrenérglcos a2 (Clonidina) (3A).

Estudios experimentales(S) han de-mostrado que la administración intrate-cal de Clonidina. un compuesto imida-zolino, agonista selectivo de los recep-tores adrenérgicos a2 con una propor-ción de selectividad a2 lal de 200/1. es

capaz de elevar el umbral noclceptlvodurante la estimulación dolorosa. Su ac-tividad agonlsta a2 a nivel central es utili-zada hace más de dos décadas para eltratamiento de la hlpertenslón arterlal (4).

Cuando Clonidlna es administradapor vía slstémica. espinal o epidural pro-duce potente analgesia que puede serantagonizada por agentes bloqueado-res a2 (Yohimbina)(6.7),pero no por laNaloxona lo que sugiere que su acciónanalgésica es independiente del siste-ma opioide endógeno y es debida a laacción sobre los receptores a2 adrenér-gicos en las astas dorsales de la médulaespinal. Elmecanismo de acción de laClonidina es probablemente debido ala activación postsináptlca de las víasdescendentes inhibltorlas que hacen si-napsis en las neuronas sensitivas en lasastas dorsales de la médula espina!. a-demás por la vía espinallnhlben la libe-ración de la sustancia P. mediador deldolor en respuesta al estímulo nóxlco (2.8).

Estudios realizados consideran a laClonidina tan potente como los narcó-ticos; comparando Clonldlna y Morfinapor vía epldura!. 150 f..I.gde Clonidinaproducen una analgesia tan efectivacomo 5 mg de Morfina(4).otros la consi-deran 10 a 60 veces más potente enanalgesia que la Morflna(7) .

Por lo tanto Clonldlna sería una alter-nativa en el alivio del dolor postope-ratorio de pacientes que requieren a-nalgesia.libre de los efectos colateralesde los opioides.

En el presente estudio comparamosel alivio del dolor postoperatorio y efec-tos colaterales de dosis únicas por víaepidural de Clonldlna vs Fentanll (oplol-de 100 veces más potente que la Mor-fina)(9). con el propósito de Investigar sila eficacia analgéslca de la Clonidinaes similar a la de los oploides y pOderconslderarla como equivalente en elmanejo del dolor postoperatorio.

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MATERIAL Y METODOS

Fueron estudiados 20 pacientes ASA1-11durante el postoperatorlo Inmediatode cirugía de abdomen y miembros In-feriores. Los pacientes previamente tra-tados con Clonldlna,alfa metll dopa óbetabloqueadores fueron excluídos deltrabajo. A todos los pacientes se les co-locó un cateter epldural a nivel L1-L2,L2-L3ó L3-L4y se usó como anestésico Xllo-caína 2% sin eplnefrina ó Buplvacaína0.5% sin eplnefrlna. Los pacientes querecibieron analgesia complementariapor vía EVfueron excluidos del trabajo.

Antes de empezar el estudio los pa-cientes se habían recuperado comple-tamente del bloqueo sesltlvo y motorInducidos por la anestesia administrada.La recuperación del bloqueo sensitivose evaluó mediante el test del pinchazo,conslderóndose recuperación comple-ta cuando el paciente fue capaz depercibir el estímulo. Elbloqueo motor seevaluó usando la Escala de Bromage:

1) Incapaz de mover pies o rodillas.2) Capaz de mover solo los pies.3) Capaz de mover rodillas.4) Capaz de flexionar completa-

mente rodillas y pies,

se consideró recuperación completadel bloqueo motor cuando la Escala deBromage era 4.

Los pacientes se encontraban total-mente despiertos cuando se inició el es-tudio. Se explicó a cada paciente paraque calificase su dolor usando una es-cala analóglca visual (VAS)graduadade Oa 10, siendo O=ausencia de dolor y10=móxlmo dolor.

Se asignaron al azar 10 pacientespara recibir 150119de Clonldlna epldural(dosis para alivio de dolor postooperatorio )(4), aproximadamente 21lg/kg de peso, en una solución Isotónlcaque contenía 15ug/m!. volumen 10ml.

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Otro grupo de 10 pacientes recibió100ug de Fentanyl epidural en una so-lución Isotónlca de 1°llg/m, volumen 10mI.

Se observó a los pacientes de cercapara detectar efectos colaterales im-portantes, como exceso de sedación,retención urinaria, sequedad de boca,hipotenslón ó bradlcardía.

La evaluación terminó cuando el pa-ciente presentó nuevamente dolor ad-minlstróndose 1ampolla 1Mde otro anal-gésico.

Se consideraron 5 variables para laevaluación: 1) alivio del dolor, 2) presiónarteria!. 3) frecuencia cardíaca, 4) fre-cuencia respiratoria y 5) sedación; ade-mós de la presencia de efectos colate-rales; en los siguientes intervalos detiempo: 5', 10', 15',30', Y luego cada 30minutos hasta los 300 minutos. Se evaluóel efecto analgésico de cada droga deacuerdo al porcentaje de alivio de dolordespués de la administración epidura!.con la siguiente ecuación:

Score inicial (VAS) - Score EP(VAS)

Score Inicial (VAS)

donde el Score inicial (VAS) es el valorregistrado antes de la administración e-pldural de las drogas y el Score EP (VAS)representa la escala de dolor para ca-da paciente en los tiempos señaladosluego de la administración epidural dela droga.

La presión arterlal fue medida conesfingomanómetro; para efectos depromedio se calculó la presión arterlalmedia (PAM) usando la fórmula:PAM=PD+1/3(PS-PD), donde PD es pre-sión diastólica y PS es presión slstólica.La frecuencia cardíaca se cuantificócon estetoscopio precordial y la fre-cuencia respiratoria por conteo de losmovimientos Inspiratorios.

La sedación se cuantificó usando lasiguiente escala: 0= muy exltado. 1=aler-ta. tenso e Inquieto. 2 =sedado. pero nodormido. con los ojos abiertos. 3 = ojosabiertos y somnollento para el observa-dor.4 =ojos cerrados. se queja de sueño.5 =somnollento. casi no responde al estí-mulo verbal.

Los efectos colaterales y su trata-miento fueron definidos como sigue:

a) hlpotensión como una disminuciónmayor o Igual al 30%de los valores de lapresión sistólica inicial.recibiendo infusiónendovenosa de fluídos y si fuese necesa-rio 2mg de Clorhidrato de EtilefrlnaEV;

b) la bradicardia fue definida comouna frecuencia cardíaca menor de 50 porminutoy tratada con 0.25mg EVde Sulfa-to de atroplna. Cuando se usó atropina óetilefrina los datos de frecuencia cardía-ca y presión arterial posteriores fueron ex-cluídos de los resultados hemodinómlcos.

Los siguientes medicamentos fueronusados en el estudio: Clorhidrato de Clo-nidina (Boehringer Ingelheim) y Citratode Fentanyl (Abbott).

ANALlSIS ESTADISTICO

El trabajo estadístico se realizó to-mando el promedio de las variablesmonitorizadas en el grupo de pacientesbajo el efecto de cada una de las dro-gas usadas (fentanyl y clonidina) paradeterminados tiempo (5'. 10'. 15'.30'.45'.60' y luego cada 30' hasta los 270'). secomparó los cambios que producía unadroga con respecto a la otra en cadaintervalo de tiempo evaluado y se eva-luó si el cambio era significativo o no.Para el anólisls se consideró cambio sig-nificativo cuando p<0.05 y si p>0.05 en-tonces el cambio no fue significativo.

Los modelos utilizados fueron:

Comparación de datos estadísticos:Con la t-student y la F=Fisher.con el prime-ro calculamos el p y el segundo para

asegurar o descartar el uso de la t-student.

Aletatorledad de las observaciones:Para el cólculo de p usamos la prueba Ude Mann-Whltney cuando la t-studentno se podía aplicar.

La edad promedio del grupo de pa-cientes en quienes se le administró fen-tanyl fue 60.7 años y el grupo de clo-nidina fue 49.5 años (p>0.05).

Para la presión arterlal (PA) la compa-ración se realizó entre la PA Inicial y la PAen cada intervalo de tiempo evaluado.una vez administrada la droga.

RESULTADOS

Los dos grupos de estudio fueron se-mejantes en cuanto a edad y sexo:

Edades Sexo

Grupo FEGrupo CE

60.7 años49.5 años

5M/5F6M/4F

El móximo alivio del dolor según VASfue de 91.88'ro en el grupo FE. discreta-mente mayor que el grupo CE en que fue88%. sin embargo al comparar las curvasde % de alivio de dolor en los puntosseñalados en el grófico 1(*) no se observadiferencia significativa (p>0.05).

,

Eltiempo de duración de la analgesiafue ligeramente mayor para CEo 178.2'en promedio. mientras que para FE fuede 162.4'. esta diferencia no fue signifi-cativa (p>0.05); el promedio de tiempode analgesia satisfactoria (VAS>50%)fue mayor para CEo 167.9' en el Intervalode 15' a 210'. en comparación con 156.2'para FEen el intervalo de 8' a 110'. estadiferencia no fue significativa (p>0.05):

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VAS score % alivio Duracióninicial VAS acción

Grupo FE 5.8 91.88 162.4'Grupo CE 5.9 88.00 178.2'

LaPAM(gróflco 2) disminuyó en ambosgrupos. habiendo sido esta disminuciónno significativa en el grupo FE durantetodo el estudio. Mientras que en el grupoCE hubo un cambio slgnlflcatlvamenteestadístico (p<0.05) a partir de los 30' enadelante. pero esta variación no fueclínica mente Importante. un solo pa-ciente requirió tratamiento con adminis-tración de fluidosy 2 mg de etllefrlna.

La frecuencia cardíaca (grófíco 3) an-tes del estudio fue semejante en ambosgrupos. Elgrupo de FEno mostró cambiossignificativos de esta variable en el tiem-po estudiado. en el grupo de CE se ob-servó disminución de la FC. Al compararambas drogas la diferencia fue significati-va (p<0.05) a partir delos 150'. Sin embar-go.la disminución dela FC en el grupo deCE clínica mente no fue significativa. enningún paciente se requirió tratamiento.

En cuanto a la frecuencia respiratoria(gráfico 4) no se observaron cambiosimportantes.

La sedación (grófico 5) fue mayor enel grupo CE delos 30' en adelante. ha-biendo sido significativa la diferencia(p<0.05) entre los 35' y 55'. a favor de CEo

DISCUSION

Loshallazgos del presente estudio su-gieren que una dosis única de CEde 150ug (aproximadamente 2llg/kg) proveeanalgesia satisfactoria de corta dura-ción en pacientes que se recuperan decirugías de abdomen y miembros Infe-riores comparables con Fentanyl.

Como los métodos de evaluación deldolor post-operatorio requieren de lacooperación de los pacientes nos ase-guramos que estos no estuvieran bajosedación y recuperados completamen-te de los efectos de los anestéslcos.

La clonldina produce analgesia poracción sobre los a,2 receptores del asta

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dorsal en la médula esplnal modulandoel Impulso noclceptlvo aferente o sutransmisión a centros sup~rlores(4./,).

Por otro lado.los oploldes regulan laInformación noclceptlva en forma di-recta sobre la médula espina!. donde laacción es mediada por los receptoresoploldes específicos resultan en unaanalgésla selectiva sin bloqueo motor nislmpótico (9.10).

Dado que ambas drogas actuan endiferentes niveles se esperaría que po-tencien su acción analgéslca.lo que hasido demostrados en diferentes estudios(5.11.12.13.14), mientras otros Investigadoresno obtienen este efecto(15), creemosque esto puede estar en relación al usode bajas dosis de Cllnidlna útiles para laliberación del dolor post-operatorlo, enrangos de 100119a 900119 (4).

CE ha demostrado efecto analgésicoen dolor post-operatorlo(2.8.1l. 16.17.22),endolor neurogénlco(18.19) y es de beneficioen los pacientes con dolor crónico queson tolerantes a opíoldes(18.20).Ademós,Clonidina por las vías Intrateca!. paren-teral. oral y transdermaltamblén handemostrado ser efectivas en el alivio deldolor(31.32.33.34);sola o combinada conanestéslcos(32.35) o narcóticos(ll. 12.13.14),Yno retarda la recuperación de la anes-tesia cuando es usado en la pre-medl-caclón anestéslca(36).

Elmanejo de seguridad para la admi-nistración de Clonldlna epidural e Intra-tecal ha sido establecido primero enestudios en animales y posteriormenteen pacientes con cóncer terminal odolor post-operatorlo(17. 23.29.30).

Otros estudios han reportado queClonldlna, Incluso a dosis de 31lg/kg noprovee analgesia satisfactoria, ni dismi-nuye la necesidad del uso de analgé-slcos complementarios después de laml-nectomía o toractomías(21). Esta apa-rente discrepancia de resultados podría

estar en relación con la Intensidad deldolor (score VAS Inicial) que como sesabe es alta en estos tipos de cirugía. Enlos pacientes de nuestro estudio el ScoreVAS de Inicio fue, en promedio, 6 y losresultados en porcentaje de alivio deldolor fueron satisfactorios.

A pesar que el dolor post-operatorlo(agudo) no es modelo mós apropiadopara el estudio de los oploldes, ni deClonldlna(9), esta última produce una In-hibición selectiva dosis dependiente delas fibras C (dolor crónico). Las fibras Aoy A~ (dolor agudo-fibras rópidas) son in-hibldas levemente por estos agentes. Nila clonidina, ni los oplodes causan unasignificativa interrupción de la transmi-sión en estas fibras rópldas, esto ha sidoevaluado por potenciales evocados so-mato-sensltlvos(9). Por otro lado, doloresmuy agudos solo son aliviados por dosismayores de 600ug, pero, estas puedenproducir cambios hemodinómicos noaceptables(4),

El menor período de latencla de FE(4.9') encontrado en el estudio en com-paración con el de CE (13.6'), se expli-caría por la gran liposolubilldad delFentanyl. Otros estudios reportan paraClonldina Inicios de acción que vanentre 15' a 20'(1. 11.12. 13. 16.21. 22).

En cuanto a los paró metros hemodi-nómicos, en este estudio no se obser-varon cambios que fueran clínica mentesignificativos en las drogas estudiadas.Clonldina produce hipotenslón y bra-dicardía por aumento de la actividaddel sistema nervioso parasimpótlco ydisminución de la actividad del sistema

nervlososlmpótlco en el tronco cerebraly por Inhibición del flujoslmpótlco en lamédula esplnal(4.8). La hlpotenslón esmós significativa en los pacientes conhistoria de hlpertenslón arterlal(17.23)y enla presencia de hlpovolemla. No se ob-servó hlpertensión en los pacientes estu-'diados, pero, esta podría ocurrir condosis altas de Clonidlna(4).Una respuestapresora aumentada puede predispo-nerse cuando se administra 0.1mg/kgde efedrlna endovenosa en pacientesque reciben Clonldina (fl9/kg) en la pre-medicación anestéslca(24. 25.26).Esto pa-rece ser causado por una sensibilidadaumentada del vasopresor a través desus efectos 0.2adrenérglcos.

Se ha sugerido que depresión respira-toria mínima ocurre con clonldlna(4.7),otros han reportado lo contrario(27,26),Nosostros no observamos cambios signi-ficativos de la frecuencia respiratoria enambas drogas.

El efecto sedante de Clonldina fuemayor que Fentanyl en nuestro estudio,pero solo se encontró diferencia signifi-cativa (p<0.05) entre los 35' y 55'. Lapresencia de sedación no afecto lamedición del VAS por que los pacientesfueron capaces de medir su score dedolor cuando este fue requerido.

En conclusión CE es una alternativade analgesia a ser usada en los pa-cientes post-operados, produce unaanalgesia de sillmar duración y mejorsedación, en comparación con FE; sinproducir cambios hemodlnómlcamentesignificativos, ni efectos colaterales Im-portantes.

Agradecemos a los DRs. G. Cruz U., Jefe del Departamento de Anestesiologia y ReanimaciónHNGAI, O. Zamora P., Jefe del Servicio de Anestesiologia-HNGAI y N. Román A., Jefe del Serviciode Reanimación-HNGAI, por el apoyo brindado para la realización del presente estudio.

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TABLA 1

ESCALA ANALOGA VISUALelfode alivio del dolor VAS

TIEMPO (mln) FENTANYL CLONIDINA

o5

101530456090

120150180210240

00.0033.1963.5278.1591.8891.8891.8878.9076.4050.9839.7933.6629.66

00.0016.2935.8463.4378.2483.8388.0088.0066.7963.0660.2030.6619.91

HNGAI91

GRAFICO 1

ESCALA ANALOGA VISUAL% de alivio del dolor VA$

Puntaje VAS100

80

60

40

20

O~

o 5 10 15

Tiempo en minutosHNGAI91

30 45 60 90 120 150 180 210 240

-.-FENTANYL .{]o CLONDINA

Curva de porcentaje de alivio del dolor seguido a la Administración de Fentanyl Epidura (FE) yClonldlna Epidural (CE), Al comparar las curvas FE vs CEo No hay diferencia significativa a los 10', 30',

90' Y 120' (p>0.05),

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TABLA 2

PRESION ARTERIAL MEDIAPAM promedio en tiempos evaluados

TIEMPO (min) FENTANYL CLONIDINA

o5

101530456090

120150180210240270

101.1198.1597.4197.4196.6794.8194.0795.1891.0493.7098.1597.4198.8998.70

86.0085.5083.0080.1774.6674.8172.6773.3474.6773.0073.0072.6772.8473.50

HNGAI 91

GRAFICO 2

PRESION ARTERIAL MEDIAPAM promedio en tiempos evaluados

PAM en mmhg

120 1 -1O0¿ ~ ~ -80

60

[=-~ - --.....--....-

40

20

o I I I IO 5 10 15Tiempo en minutos

+ + + +30 45 60 90 120 150 180 210 240 270

HNGAI91 ._- FENTANYL .Q CLONDINA

Curva de cambios en la presión arterial media (PAM) después de la administración de FEy CEo En elGrupo FE no hay cambio significativo (p>0.05). En el grupo CEo hay cambio significativo (p<0.05) a

partir de los 30'.

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TABLA 3

FRECUENCIA CARDIACAF.C. promedio en tiempos evaluados

TIEMPO (mln)

O5

1015'30456090

120150180210240270

FENTANYL

75.1176.0076.0075.5675.5675.5675.1178.7876.4477.7879..5678.6779.7878.67

CLONIDINA

76.4074.8072.2072.0072.0072.0070.8073.2068.8068.8068.6068.8069.2069.20

HNGAI 91

GRAFICO 3

FECUENCIA CARDIACAF.C. promedio en tiempos evaluados

Latidos por Minuto100

80

60

40

20

O.

O 5 10 15 30 45 60

Tiempo en minutos

HNGAI 91 --- FENTANYL

90 120 150 180 210 240 270

o-CLONDINA

Curvas de Frecuencia Cardiaca (FC) vs. Tiempo (T). se apresia diferencia significativa entre ambascurvas en los 4 puntos comparados a partir de los 150'.

56

---J"L---- ---=_=-,--=1- - - - -11

. . . . . .

TABLA4

FRECUENCIA RESPIRATORIA

FoRopromedio en tiempos evaluados

TIEMPO (mln)

O5

101530456090

120150180210240270

FENTANYL

20.0020.0019.2017.2017.0016.6017.0018.4018.4020.0020.4620.4020.8020.80

CLONIDINA

17.3316.8917.3316.4416.6717.3316.8918.2219.1119.1118.4418.4418.8918.89

HNGAI91

GRAFICO 4

FRECUENCIA RESPIRATORIAFoRopromedio en tiempos evaluados

Respiraciones por Minuto

25120

15

10

5

oO 5 45 60 90 120 150 180 210 240 27010 15 30

Tiempo en minutcHNGAI 91 ..- FENTANYL a- CLONDINA

Curva de Frecuencia respiratoria (FR), no se encuentran diferencias significativas al ser comparadoslas curvas de FE con CEo

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'. ..11. JL--"'- 1<. .

""L -'

o o.

o o o. .

o o o. . . . .

TABLA 5

MONITOREO DE SENSORIOSensorio promedio en el tiempo

TIEMPO (mln) FENTANYL CLONIDINA

o5

101530456090

120150180210240270

1.21.82.62.82.92.62.62.42.42.11.81.81.81.8

1.51.62.22.53.23.73.43.02.52.42.42.42.22.3

HNGAI91

GRAFICO 5

MONITORIO DE SENSORIOSensorio promedio en tiempos evaluados

Puntaje5

4

3

45I

60

2

30

.-.-.-.

I I I I I I I

90 120 150 180 210 240 270

HNGAI 91 -.- FENTANYL .Q. CLONDINA

En estas curvas de monltoreo de sensorio se aprecia que CE da una mayor sedación a partir de los30' en adelante. Solo hubo diferencia significativa (p< 0.05) entre los 35' y 55'.

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