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Hugo Camara Tinoco de Siqueira 206.16.161-6 26/04/11 Frmacos anti-trombticos

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Mecanismos de hemostase Trs fases pr-coagulantes: Vascular Plaquetria Coagulao

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Mecanismos de hemostase Vascular: Manuteno de carga eltrica negativa transmural Impedir adeso de plaquetas circulantes Ativadores de plasminognio: Ativam via fibrinoltica Ativao da protena C: Degradao de fatores da coagulao Produo de proteoglicanos semelhantes heparina Inibem a coagulao Liberao de prostaciclina (PGI2) Inibidor da agregao plaquetria

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Mecanismos de hemostase Plaquetas: Mecanismo hemosttico mais importante

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Mecanismos de hemostase Plaquetas: No aderem clula endotelial em condies normais Perda da integridade endotelial: Liga-se a vWF e fibronectina Modificao da forma Reao de liberao

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Mecanismos de hemostase Plaquetas:

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Mecanismos de hemostase Plaquetas:

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Mecanismos de hemostase Plaquetas:

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Mecanismos de hemostase Coagulao:

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Mecanismos de hemostase Coagulao:

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Mecanismos de hemostase Coagulao:

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Mecanismos de hemostase Trs fases pr-coagulantes: Vascular Plaquetria Coagulao

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Mecanismos de hemostase Trade de Virshow: Leso vascular Alterao do fluxo sanguneo Coagulabilidade anormal

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Antitrombticos Anticoagulantes Antiagregantes plaquetrios Fibrinolticos

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Drogas Anticoagulantes Heparina:

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Produzida e liberada pelos mastcitos Encontrada em abundncia no fgado, nos pulmes e no intestino

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Mecanismo de ao: Ligao antitrombina III Alterao estrutural que acelera a interao dela com os fatores da coagulao Antitrombina III inibidor da serina protease da trombina Catalisar inibio da trombina pelo co-fator II da heparina So necessrias quantidades menores da heparina para inibir a trombina livre, em comparao com as do cogulo

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Mecanismos de hemostase Coagulao:

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Mecanismos de hemostase Coagulao:

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica: Prescrita em UI Dose determinada individualmente No absorvida VO Administrao IV produz efeito praticamente imediato

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica: Intervalo de at 2h para incio de efeito via SC IM leva a taxa de absoro imprevisvel, sangramento e irritao local No se liga a protenas plasmticas No secretada pelo leite materno nem atravessa a placenta

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica: Captao e metabolismo pelo sistema retculo endotelial e fgado Excreo renal da droga inalterada e seu metablito Frao excretada inalterada aumenta de acordo com a dose IR: diminuio da depurao da heparina no sangue

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras aes farmacolgicas Efeito antilipmico Liberar a lipoprotena lipase das clulas endoteliais Proteoglicanos semelhantes heparina produzidos pela clula endotelial tm efeito anticoagulante Diminui a aderncia das plaquetas e das clulas inflamatrias s clulas endoteliais

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras consideraes Reduz a liberao de fator de crescimento derivado das plaquetas Inibe metstases das clulas tumorais e exerce efeito antiproliferativo sobre vrios tipos de msculo liso A terapia com heparina administrada com o paciente internado

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras consideraes A heparina inibe a coagulao do sangue in vitro e in vivo O tempo de coagulao do sangue total e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) so prolongados proporcionalmente s concentraes sanguneas de heparina

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Efeitos adversos HemorragiaTrombocitopenia TU, TGI e SRIncidncia 3 30% HSD, Pancreatite hemorrgica aguda, hemartrose e equimoses de feridas Precoce: pode no envolver destruio de plaquetas e transitria Tardio: envolve destruio por auto-imunidade; h remoo de plaquetas do sangue Hemorragia fatal: raroSndrome do cogulo branco

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outros efeitos adversos Hipersensibilidade Febre, alopcia, hipoaldosteronismo, osteoporose e osteoalgia

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Contra-indicaes absolutas Cirurgia recente de crebro, medula e olho Insuficincia heptica ou renal grave Aneurisma dissecante de aorta Hipertenso maligna

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Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Precaues Drogas que inibem a funo plaquetria ou produzem trombocitopenia aumentam o risco de sangramento quando administrada a heparina Os anticoagulantes oraias e a heparina produzem efeitos sinrgicos Heparina muito cido, logo, drgas bsiccas podem precipitar na sua presena, como anti-histamnicos, quinidinia, quinina, fenotiazinas, tetraciclina, genta e neomicina.

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Drogas Anticoagulantes Heparina de baixo peso molecular (LMWH):

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Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas: Fragmentos produzidos por despolimerizao qumica e extrao da heparina padro Contm a sequncia necessria para ligao antitrombina III, mas no a que se liga trombina Atividade antifator Xa 2 a 4x maior que a atividade antitrobina

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Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas: Maior disponibilidade do que a heparina padro, efeito mais prolongado e farmacocintica de depurao independente da dose Relao previsvel entre a resposta anticoagulante e a dose permite um controle anticoagulante sem a necessidade de testes laboratoriais Mais eficaz do que a heparina padro na preveno e tratamento de tromboembolia venosa

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Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas: A incidncia de trombocitopenia aps a administrao menor Reaes farmacolgicas adversas semelhantes Disponvel na administrao subcutnea na forma de enoxaparina, dalteparina, ardeparina, tinzaparina

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Drogas Anticoagulantes Caso clnico 1: AMD, 52, teve toro em tornozelo esquerdo. J na convalescncia, evoluiu com edema, vermelhido e aumento da temperatura no membro acometido, entretanto, no procurou servio hospitalar. Evoluiu com dispnia e grave queda do estado geral. Foi internada na UTI local com diagnstico de tromboembolismo pulmonar e tratada.

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Drogas Anticoagulantes Ambos Antdoto: Antagonista da heparina: protamina Propriedade anticoagulante fraca Protena bsica, de carga positiva e baixo peso molecular Ligao protamina-heparina imediata, gerando composto inerte

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Caracteres gerais: Produzem hipocoagulabilidade apenas in vivo Antagonista da Vit K Vit K catalisa a converso dos precursores dos fatores da coagulao vit K- dependentes (fatores II, VII, IX e X)

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Farmacocintica: Absoro rpida e quase completa VO 95% de ligao a protenas plasmticas Deslocamento da varfarina ligada albumina por outros agentes pode provocar sangramento

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Farmacocintica: Embora no atravessem a BHE, pode atravessasr BP e causar TERATOGENICIDADE e hemorragia no feto Inativada pelas enzimas p450 Metablitos hidroxilados so excretados na bile e, a seguir, no intestino Hepatopatia pode potencializar a resposta anticoagulante

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Outras aes farmacolgicas: Utilizada tanto no paciente internado quanto na base ambulatorial Incio de anticoagulao retardado Absoro da droga Meias-vidas das protenas hemostticas vit K dependentes FatorIIVIIIXX Meia-vida3 dias4 6 horas24 horas36 horas

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Efeitos adversos: Hemorragia Visvel (pele e mucosas) Oculto (TGI, renal, cerebral, heptico, uterino, pulmonar) Os efeitos adversos mais raros incluem diarria, necrose do intestino delgado, urticria, alopecia, necrose cutnea, dedos dos ps roxos e dermatite

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Contra-indicaes: Ulcerao gastrintestinal ativa ou pregressa, trombocitopenia, hepatopatia, doena renal, hipertenso maligna, cirurgia recente do crebro, olho ou medula espinhal, endocardite bacteriana, alcoolismo crnico e gravidez Indivduos com ocupaes fsicas perigosas no devem receber esses medicamentos

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Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Precaues: Se hemorragia: Interrupo Adm parenteral de vit K (24h para normalizao do TP) Laxativos e leo mineral reduzem a absoro preciso MONITORIZAR O TEMPO DE PROTROMBINA DO PACIENTE E A RELAO NORMALIZADA INTERNACIONAL (INR), quando se adiciona ou remove uma droga da terapia.

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Drogas Anticoagulantes Antagonistas da trombina

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Drogas Anticoagulantes Antagonistas da trombrina Caracteres gerais: Lipirudina e a Bivalirudina Anlogos da irudina Argatrobano Todas tm meia-vida curta A lipirudinatm metabolismo e excreo urinria Argatrobano tem metabolismo heptico, sendo opo em pacientes com IR No existem antdotos

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Drogas Anticoagulantes Antagonistas da pro-trombrina Dabigatran Biodisponibilidade de 5 6% Cerca de 80% eliminados pelos rins No requer monitorao contnua da coagulao Foi avaliado 110 ou 150 mg 2x/dia de dabigatrana em comparao com a warfarina em pacientes com FA, sob risco e com AVEI ou AIT prvios.

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Drogas Anticoagulantes Interaes medicamentosas de anticoagulantes orais:

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Drogas Anticoagulantes Indicaes mais comuns para uso de anticoagulantes: TVP Embolia Arterial FA IAM e AI CIVD

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Drogas Anticoagulantes Caso clnico 2: CJS, 22 anos, apresentava cefalia frontal e retro-orbital, confuso e toxemia, relatando histria de manipulao de acne em mento 4 dias antes. Verificou-se espalhamento do processo infeccioso inicial para lbios, com linfadenopatia regional. Foi realizada TC contrastada que evidenciou trombose sptica de seio cavernoso. Paciente foi tratado e recebeu acompanhamento ambulatorial.

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Antitrombticos Anticoagulantes Antiagregantes plaquetrios Fibrinolticos

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Antiagregantes plaquetrios Plaquetas:

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Antiagregantes plaquetrios cido Acetil Saliclico:

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Antiagregantes plaquetrios cido Acetil Saliclico:

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Antiagregantes plaquetrios cido acetil saliclico: Inibidor irreversvel da COX1

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Antiagregantes plaquetrios cido acetil saliclico: Caracteres gerais: Dose antiagregante: 75 325 mg/dia Absoro em 15 a 30 minutos VO Meia-vida circulante de aproximadamente 20 minutos Efeito permanece por 10 dias, desde que 10% das plaquetas sejam renovadas diariamente Sangramento gstrico Minimizado com omeprazol

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Antiagregantes plaquetrios Dipiridamol: Vasodilatador coronariano Inibidor da fosfodiesterase que aumenta as concentraes plaquetrias de cAMP. Potencializa PGI2 Estimular a adenil ciclase plaquetria Associao com aspirina Em descrdito

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Antiagregantes plaquetrios Ticlopidina e Clopidogrel: Inibidores seletivos e irreversveis dos receptores de ADP Necessitam de ativao heptica

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Antiagregantes plaquetrios Ticlopidina e Clopidogrel: Diarria Rash cutneo Sangramentos TGI Mais frequentes com AAS Neutropenia

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Antiagregantes plaquetrios Ticlopidina e Clopidogrel: Interao metablica com omeprazol Possvel em in vitro Caindo Prpura Trombocitopnica Trombtica Mesmas indicaes que AAS, com taxa semelhante de eficcia.

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Antiagregantes plaquetrios Abciximabe e Tirofiban: O 1: anticorpo monoclonal anti receptor GP IIB/IIIA O 2: inibidor especfico do receptor GP IIB/IIIA

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Antiagregantes plaquetrios Abciximabe Via EV Em infuso contnua, bloqueia 80% dos receptores Bloqueio permanece por 24 a 48 horas, podendo durar 10 dias Plaquetopenia

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Antiagregantes plaquetrios Tirofiban Ao mais rpida e curta-durao Via EV Em infuso contnua, durante 12 a 24 horas, inibe 95% dos receptores em 5 a 15 minutos

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Antiagregantes plaquetrios Tirofiban Efeito decai em 2 horas aps trmino da infuso Angina Instvel, com alto risco de IAM, sem spra Benefcio no esclarecido, em relao ao clopidogrel

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Antiagregantes plaquetrios Indicaes: Basicamente profilaxias de eventos trombticos em pacientes em grupo de risco, ou de eventos secundrios em pacientes j enfermos.

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Antiagregantes plaquetrios Caso clnico 3: MBC, 78 anos, tabagista (2 maos/dia), com sobrepeso, diabtico pobremente controlado com vidagliptina + metformina, hipertenso pobremente controlado com diltiazem + losartan + hidroclorotiazida, apresenta-se com PA 140x95 mmHg persistentemente e HGT de 142 ng/dL.

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Antiagregantes plaquetrios Caso clnico 4: TCTS, 19 anos, obeso, com resistncia insulnica, e hipertenso, ambos sem tratamento, d entrada no pronto- socorro com dor no peito que irradia para o ombro esquerdo. Realizado ECG, no foi observado supra desnivelamento do segmento ST. Marcadores de necrose miocrdica vieram normais. Paciente recebeu alta hospitalar e prescrio de anti-hipertensivos se anti-diabticos, associados a dois outros medicamentos, sendo que um, por 30 dias.

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Antitrombticos Anticoagulantes Antiagregantes plaquetrios Fibrinolticos

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Via fibrinoltica:

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Fibrinolticos Dois tipos: FibrinolticoStreptoquinaseRt-PA Mecanismo de aoAtivador do plasminognioAtivador do plasminognio que est ligado fibrina

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Fibrinolticos Caracteres gerais: Uso venoso Streptoquinase tem duas meias-vidas: Streptoquinase imunognica Principal efeito colateral: sangramentos 1 M.V. (11 13 min)2 M.V. (23 29 min) Distribuio e inibio por anticorpos circulantes Perda de atividade enzimtica

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Fibrinolticos Caracteres gerais: Uso venoso Streptoquinase tem duas meias-vidas: Streptoquinase imunognica Principal efeito colateral: sangramentos 1 M.V. (11 13 min)2 M.V. (23 29 min) Distribuio e inibio por anticorpos circulantes Perda de atividade enzimtica

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Fibrinolticos Classes: Derivados da streptoquinase Streptoquinase, uroquinase Derivados do t-PA Alteplase, tenecteplase

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Fibrinolticos Doses: Requerem: Monitorao hemodinmica contnua! StreptoquinaseAlteplaseTenecteplase 1.500.000 UI diludas em 100 mL de SF a 0,9% EV por 30 a 60 min 15 mg em bolo, seguido de 0,75 mg/kg (mx 50 mg) em 30 min e ento 0,50 mg/kg (mx 35 mg) em 60 min. Dose total no deve ultrapassar 100 mg Dose nica em bolo EV, com 0,3 mg, se < 60 kg 35 mg, se 60 70 kg 40 mg, se 70 80 kg 45 mg, se 80 90 kg 50mg, se > 90 kg

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Fibrinolticos Uso por tempo: Uso tambm indicado: Congelamento de membros Trombose de veia heptica (sndrome de Budd-Chiari) Ocluso de artria retiniana AVEiIAM com SSTTEP 4,5 horas12 horas24 horas

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Fibrinolticos Contra-indicaes absolutas:

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Fibrinolticos Contra-indicaes relativas:

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Fibrinolticos Caso clnico 5: VR, 65 anos, portador de fibrilao atrial apresentou perda abrupta de conscincia e foi encaminhado para SE, onde verificou estar sofrendo um AVEi, com cerca de 3 horas de evoluo.

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Fibrinolticos Caso clnico 6: JJM, 43 anos, vtima de AVEi, tendo feito uso de streptoquinase menos de 24 horas antes, estava em ventilao mecnica quando foi observada sbita elevao na curva capnogrfica, com piora do padro respiratrio. Foi realizado raios-x de urgncia e visto imagem em cunha em pice esquerdo.

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Resumo...

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Resumo HNF e LMWH: NO ABSORVIDOS VO ATUAM SOBRE A ANTITROMBINA III SO ANTAGONIZADOS PELA PROTAMINA LMWH TEM MENOS COLATERAIS DO QUE HFN TEP, TVP, IAM (COM OU SEM SUPRA), FA, PROFILAXIA DE AVEi... SANGRAM!

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Resumo Warfarina: EXCELENTE ABSORO VO ANTAGONISTA DA VIT K METABOLIZADA PELO FGADO INTERAES COM VRIAS DROGAS!!! TEP, TVP, IAM (COM OU SEM SUPRA), FA, PROFILAXIA DE AVEi... SANGRA!

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Resumo AAS, Clopidogrel e Tirofiban: EXCELENTE ABSORO VO RECEPTORES DIFERENTES DA PLAQUETA AAS TXA2 CLOPIDOGREL ADP TIROFIBAN DIRETO NO RECEPTOR IIB/IIIA PROFILAXIA! CLOPIDOGREL TEM MENOS EFEITOS COLATERAIS E TIROFIBAN MAIS EFICAZ SANGRAM MENOS!

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Resumo Trombolticos: EV!!! TEMPO-DEPENDENTES! ATIVADORES DO PLASMINOGNIO NA VIA FIBRINOLTICA!!! SE EST USANDO FIBRINOLTICO, TODOS ESTO CONTRA-INDICADOS, MENOS A LWMH SANGRAM MUITO!

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Bibliografia Craig Stitzel farmacologia Moderna com aplicaes clnicas, 6 edio, 2005 Rang Dale, Farmacologia 5 edio, 2003 Page Curtis, Farmacologia Integrada, 2 edio, 2004 Nelson Hamerschlak, Manual de Hematologia, 1 edio, 2010 Carlos R R Carvalho, Situaes Extremas em Terapia Intensiva, 1 edio, 2010 Bertram G. Katzung, As Bases Clnicas da Farmacologia, 10 edio, 2006 Goodman & Gilman, As Bases Farmacolgicas da Teraputica, 10 edio, 2005 McPhee, Papadakis, Current Medical Diagnosis & Treatment, 50 edio, 2011 AMIB, Guia Prtico de UTI, 1 edio, 2008 http://www.hospitalsiriolibanes.org.br Diretrizes Assistenciais http://www.hospitalsiriolibanes.org.br Plaquetas: ainda um alvo teraputico, Jornal Br Patol Med Lab, Oct. 2006