hormônios tireoidianos mecanismo de aÇÃo e efeitos …
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Crescimento tecidualMaturação cerebralTermogêneseConsumo de O2
Efeitos específicos:CoraçãoFígadoRinsMúsculos esqueléticosPeleEsqueletoReprodutor feminino
Mecanismo de ação hormonal
• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;
• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.
Desiodase 10,5%
forma livre
0,02% forma livre
•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT) NTCP- polipeptídio cotransportador Na + /taurocolato
OATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos
NH2 terminal DBD H LBD
Variável no tamanho e homologia
Ligação ao DNA e dimerização
Dobradiça (hinge)
Conecta DBD ao LBD e confere
mobilidade
Ligação do ligante e determinação da ativação transcricional, AF-2
Barra et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 48/1: 25-39, 2004
Receptores HT Ligação ao DNA
Ligação ao T3
Sítios
TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento
TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo
TR alfa 2 + - Cérebro
TR beta 1 ++ + Fígado e rinsMenor proporção em: músculo estriado e cérebro
TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise
Positivamente NegativamenteSíntese de AG TRHEnzima málica TSHD1 D2Enzima lipogênica Receptor de EGFMiosina (cadeia pesada alfa) Miosina (cadeia pesada beta)
GH ProlactinaUCP1Mielina básica
GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)
Mecanismo de Ação Hormonal
2. Ações não genômicas
• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;
• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;
• Aumento do consumo de O2 mitocondrial
• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH
• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares
Aves e mamíferosT3
1. CRESCIMENTO2. DESENVOLVIMENTO3. REGULAÇÃO DA TAXA
METABÓLICA4. DIFERENCIAÇÃO
MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:
PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS
Anfíbios T3 METAMORFOSE
CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO NECESSÁRIOS PARA:
DESENVOLVIMENTO NEURAL CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)
SISTÊMICASAUMENTAM:
TAXA METABÓLICA BASALTEMPERATURA CORPORAL
DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIAMOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA
Tecido alvo Função Ação fisiológica
Músculo esquelético e TAM Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa
Coração CronotropismoInotropismo
Beta-receptoresAumento das miosinas e serca
Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal
Osso Desenvolvimento e remodelação
Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea
Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo Pré-adipócito e lipogênese
Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col
Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise
Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose
Calor é um subproduto da transformação da energia em seus vários estados.
Assim, a produção de calor nos seres vivos pode ser analisada como resultante de 2 fatores:
1- síntese de ATP2- hidrólise de ATP
A eficiência termodinâmica da síntese de ATP é de 65%, ou seja, ~35% é liberada na forma de calor. Enquanto que a eficiência termodinâmica da hidrólise de ATP é de cerca de 40%. No final, a nossa eficiência termodinâmica é de ~25 a 30%! AFINAL SOMOS HOMEOTÉRMICOS!
UCP1- TAM
UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas
UCP3- músculos estriados (humanos
exclusivamente), TAM
Síntese de ATP
UCP – uncoupling protein
Termogênese
• Obrigatória– Avaliada pela TMB– Década 1940: intolerância
a temperatura ambiente• Consumo O2 variado (exceto
cérebro, baço e testículos)– UCP (1, 2, 3)– Na+/K+ ATPase– SERCA
• Facultativa– SNA Simpático e
modulada pelos HT
Ações dos HTTaxa de Metabolismo Basal
Ü Ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos
lNa/K ATPase, Ca ATPase;
lGlicólise (tecidos excitáveis e rins);
lLipólise e lipogênese (TA);
l gliconeogênese e glicogenólise (fígado);
lContração e relaxamento muscular (sístoles, músculos respiratórios, tônus,
peristaltismo);
lsíntese e degradação de proteínas;
l ciclo de Cori (glicose-lactato);
lSecreções exócrinas e anexas do TGI.
CALORIGÊNESE
Ritmo de produção diário de HT (µg/d)
% mudança no ritmo
metabolismo basal
Hipertireoideo
Hipotireoideo
Metabolismo lipídico e de carboidratos
• Acelera diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos;
• Síntese e degradação colesterol;• receptores LDL hepáticos – acelerando o clearance
colesterol;• Gliconeogênese e glicogenólise;• absorção intestinal de glicose;• lipólise.
Efeitos no Sistema Nervoso
Período embrionário: multiplicação celular(NGF, IGF) sinaptogênese
mielinizaçãovascularização
Fase adulta: manutenção dos processos cognitivoscirculação
Crescimento e Desenvolvimento
GH
IGFs
NGF
altura
Idade óssea
Criança deficiente de HT
Reposição com T4
Des
envo
lvim
ento
etá
rio
Idade cronológica
Fisiologia Médica, W. Ganong, 21° ediçãoFigura 18-13: Gêmeos fraternos, 8 anos. Menino com hipotireoidismo congênito
Efeitos no sistema cardiovascular
• SERCA• Miosina cadeia alfa – mais rápida• Na/K ATPase• Beta-receptores• Reduz RVP DC
FC
Efeitos sobre o SNAS
• Aumento no número dos receptores Beta-adrenérgicos;
• Amplificação da ação das catecolaminas em sítio pós-receptor.
Efeitos pulmonares
• Mantém a resposta ventilatória reflexa central a hipóxia e hipercapnia;
• Músculos respiratórios (caixa ventilatória) são regulados pelos HT – regulação da miosina, SERCA, NA/K ATPase, síntese/degradação proteíca.
• Feto: surfactante
Efeitos hematopoiéticos
• Modulam o conteúdo de 2,3 DPG em eritrócitos
– No hiperT há e no hipoT há ¯, consequentemente a liberação de O2 pelas hemáceas pode ficar maior ou menor, respectivamente.
Esqueleto
• Estimulam o turnover ósseo, aumentando a ressorção óssea e, em menor escala, a formação de mais osso (osteoclastos e osteoblastos).– osteocalcina
Efeitos neuromusculares
• Excesso de HT: miopatia proximal, velocidade de contração muscular e relaxamento (hiperreflexia), tremor fino mãos.
• Redução HT: efeitos opostos!
Sistema Muscular
* estímulo do turnover protéico
* diferenciação da fibra muscular
è eutireoidismo: predomínio da sínteseè hipertireoidismo: predomínio do catabolismo
Efeitos endócrinos
• Altera produção, resposta e clearance metabólico de outros hormônios
• Hipotireoidismo: ¯ GH; GnRH, LH e FSH; CRH/ACTH/cortisol (mas tempo circulante de cortisol); prolactina.
• Hipertireoidismo: aromatização andrógenos a estrógenos