golan farmacologia capitulo 09

Farmacologia Adrenrgica

9

Freddie M. Williams e Timothy J. Turner

Introduo Caso Bioqumica e Fisiologia da Funo Adrenrgica

Sntese, Armazenamento e Liberao das CatecolaminasRecaptao e Metabolismo das Catecolaminas Receptores de Catecolaminas

Receptores -Adrenrgicos Receptores -Adrenrgicos

Regulao da Resposta dos Receptores Efeitos Fisiolgicos e Farmacolgicos das Catecolaminas

Endgenas Epinefrina Norepinefrina Dopamina

Classes e Agentes Farmacolgicos Inibidores da Sntese de Catecolaminas Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas Inibidores da Recaptao de Catecolaminas Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas Agonistas dos Receptores

Agonistas -Adrenrgicos Agonistas -Adrenrgicos

Antagonistas dos Receptores Antagonistas -Adrenrgicos Antagonistas -Adrenrgicos

Concluso e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

INTRODUO

A farmacologia adrenrgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endgenas a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmis-sores modulam numerosas funes vitais, incluindo a freqn-cia e a fora da contrao cardaca, a resistncia (constrio e dilatao) dos vasos sangneos e bronquolos, a liberao de insulina e a degradao da gordura. Os frmacos que atuam sobre a sntese, o armazenamento, a liberao e a recaptao de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores ps-sinpticos desses transmissores so freqente-mente utilizados no tratamento da hipertenso, da depresso, do choque, da asma, da angina e de muitos outros distrbios. Este captulo analisa a base bioqumica e fisiolgica da ao adrenrgica e, em seguida, discute a ao das diferentes classes de agentes adrenrgicos.

nn Caso

Ano de 1960. A Sra. S vem se sentindo deprimida h vrios anos. Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus sentimentos de inutilidade e falta de motivao, porm nada parece ajudar. Recentemente, entretanto, seu mdico prescreveu ipronia-zida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em muitos casos de depresso. Explicou para ela que os pesquisado-res acreditam que o frmaco atua ao inibir a enzima existente no crebro, denominada monoamina oxidase (MAO). A MAO uma

das enzimas responsveis pela degradao das catecolaminas. Por ser um frmaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda no esto bem definidos, de modo que o mdico aconselha a Sra. S a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decor-rncia do medicamento.

Esperanosa, mas sem esperar a ocorrncia de mudanas signi-ficativas, a Sra. S comea a tomar a medicao. Dentro de algumas semanas, comea a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensao de energia, a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e resolve oferecer uma recepo com queijos e vinhos em grande estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa parece estar sendo um sucesso. medida que se levanta para agradecer a presena de seus convidados, a Sra. S celebra com um grande gole de seu favorito Chianti 1954. No final da festa, sente uma forte dor de cabea e nusea. Lembrando da recomendao de seu mdico, pede a um amigo que a leve imediatamente at o hospital mais prximo. Na sala de emergncia, o mdico de planto registra uma presso arterial de 230/160 mm Hg. Constatando que a Sra. S est apresentando uma emergncia hipertensiva, o mdico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos receptores -adrenrgicos). A presso arterial da Sra. S normaliza-se rapidamente, e, na investigao clnica subseqente, o mdico iden-tifica uma nova e atualmente famosa interao frmacoalimento envolvendo os inibidores da MAO.

QUESTES n 1. Qual a explicao em termos de mecanismo para a interao

dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?

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n 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi til nesta cir-cunstncia clnica?

n 3. Por que o mdico no utilizou um antagonista dos receptores -adrenrgicos para tratar a hipertenso da Sra. S?

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA FUNO ADRENRGICA

O sistema nervoso autnomo mantm a homeostasia atravs da ao combinada de seus ramos simptico e parassimptico. O sistema nervoso simptico prevalece em condies de estresse, produzindo uma resposta de luta ou fuga, que ajuda o organis-mo a sobreviver a esses desafios. A discusso que se segue trata da bioqumica da ao das catecolaminas, desde a sntese at o metabolismo e a ativao dos receptores. A seguir, so discutidas as funes fisiolgicas das catecolaminas endge-nas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com nfase na especificidade de expresso dos receptores em diferentes sistemas de rgos.

SNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAO DAS CATECOLAMINASAs catecolaminas so sintetizadas pela oxidao do aminocido tirosina. Essa sntese ocorre basicamente nas terminaes ner-vosas simpticas, mas tambm observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. A sntese de epinefrina predomina nas clulas da medula supra-renal, enquanto os neurnios adrenrgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina (Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da sntese de catecolaminas, transportada para dentro dos neurnios atravs de um trans-portador de aminocidos aromticos, que utiliza o gradiente de Na+ atravs da membrana neuronal para concentrar a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina a diidroxi-fenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DOPA convertida em dopamina por uma descarboxilase genrica de aminocidos aromticos. A seguir, a dopamina hidroxilada na posio 9 (ou posio ) pela dopamina -hidroxilase, produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefri-na, a norepinefrina ento metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT).

A localizao subcelular dessas vrias etapas de sntese est ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor. A converso da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma do neurnio. A seguir, a dopamina transportada em vescu-las sinpticas por um antiportador de prtons helicoidal que atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior da vescula convertida em norepinefrina pela dopamina -hidroxilase.

Existem trs transportadores vesiculares distintos que dife-rem quanto especificidade de substrato e localizao. O VMAT1 e o VMAT2 (tambm conhecido como Captao 2 [Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas as catecolaminas, porm diferem na sua expresso: o VMAT1 expresso na periferia (glndulas supra-renais, gnglios simpti-cos), enquanto o VMAT2 expresso primariamente no sistema nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicu-lar (VAChT) expresso nos neurnios colinrgicos, incluindo

Diidroxifenilalanina (L-DOPA)

Dopamina

Tirosina-hidroxilase

Descarboxilasedos L-aminocidosaromticos

Na+

Tirosina

Ca2+

Transportador de NEVMAT

Transportador de L-aminocidos aromticos

Receptores adrenrgicosps-sinpticos

11 2

NE

NE

NEDOPGAL

MAO

NE

Na+

Tirosina

Potencial de ao

Neurnio adrenrgico

Fenda sinptica

Receptor 2-adrenrgico(auto-receptor)

H+ DopaminaDopaminahidroxilase

Clula ps-sinptica

Fig. 9.1 Vias de sntese, armazenamento, liberao e recaptao de catecolaminas. As catecolaminas endgenas, a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, so todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a velocidade no processo de sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina citoplasmtica a diidroxifenilalanina (L-DOPA), catalisada pela enzima tirosina-hidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminocidos aromticos converte a L-DOPA em dopamina. O transportador de monoamina vesicular (VMAT) transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesculas sinpticas. Nos neurnios adrenrgicos, a dopamina -hidroxilase intravesicular converte a dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina armazenada na vescula at a sua liberao. Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina transportada de volta vescula para armazenamento (no indicado na figura). A -metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de sntese das catecolaminas (no indicada na figura). A norepinefrina liberada pode estimular os receptores 1-, 1- ou 2-adrenrgicos ps-sinpticos ou os receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos. A norepinefrina liberada tambm pode ser captada em terminaes pr-sinpticas pelo transportador de NE seletivo. A NE no citoplasma do neurnio pr-sinptico pode ser ainda captada em vesculas sinpticas pelo VWAT (no indicado) ou degradada a DOPGAL (ver Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MAO) associada mitocndria.

os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o gradiente de prtons gerado por uma H+-ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina no interior da vescula. As concentraes de norepinefrina no interior da vescula podem

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atingir 100 mM. Para estabilizar a presso osmtica decorren-te do elevado gradiente de concentrao para a norepinefrina atravs da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefri-na se condensa com ATP. Conseqentemente, ocorre liberao concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da vescula.

Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina trans-portada ou difunde-se das vesculas para o citoplasma, onde a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina novamente transportada em vesculas para armazenamento at sua liberao posterior por exocitose. A natureza no-seletiva do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqncias farmacolgicas importantes, conforme discutido adiante.

A liberao de catecolaminas iniciada por sinais que se originam em um conjunto de reas de processamento no SNC, particularmente no sistema lmbico. Esses neurnios do SNC projetam axnios que fazem sinapse em neurnios pr-ganglio-nares simpticos nas colunas intermdio-laterais da medula espi-nal. Os axnios pr-ganglionares projetam-se para os gnglios simpticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais ps-sinpticos excitatrios nos neurnios ps-ganglionares, ativando os receptores nicotnicos de acetilcolina (ACh) (canais seletivos de ctions, que despolarizam a mem-brana neuronal). Os bloqueadores ganglionares, como o hexa-metnio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotnico de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os receptores de ACh do msculo esqueltico (ver Cap. 8). Os axnios ps-ganglionares simpticos formam varicosidades ou sinapses en passant nos rgos-alvo ou sobre eles. A chegada de um potencial de ao nessas terminaes abre os canais de Ca2+ regulados por voltagem, e o conseqente influxo de Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesculas sinpticas contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rpida difuso da varicosidade pr-sinptica e regula localmente as respostas teciduais (por exemplo, tnus do msculo liso) atravs da ativa-o dos receptores adrenrgicos ps-sinpticos (com a notvel exceo de que a ACh o transmissor utilizado nas terminaes nervosas simpticas das glndulas sudorparas). Recentemen-te, foi constatado que os receptores adrenrgicos tambm se localizam em terminaes nervosas pr-sinpticas, e isso pode constituir um mecanismo auto-regulador para modular a exten-so da liberao de neurotransmissor.

RECAPTAO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINASQuando uma molcula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor ps-sinptico, a resposta levada a seu trmino por um de trs mecanismos: (1) recaptao de catecolaminas no neurnio pr-sinptico; (2) metabolismo das catecolaminas a um metablito inativo; e (3) difuso das catecolaminas a partir da fenda sinptica. Os dois primeiros mecanismos exigem pro-tenas de transporte especficas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para interveno farmacolgica.

A recaptao de catecolaminas no citoplasma neuronal mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por exemplo, transportador de norepinefrina ou NET), tambm conhecido como Captao 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza o gradiente de Na+ de direo interna para concentrar as cate-colaminas no citoplasma das terminaes nervosas simpticas, limitando, assim, a resposta ps-sinptica e permitindo aos neurnios reciclar o transmissor para liberao subseqente. No interior da terminao nervosa, as catecolaminas podem

ATP ADP

Na+H+

H+

NENE

NENENE

NENE

NE

Transportador deNE (NET)

VMAT

Citoplasma Fenda sinptica

A

H+

NE

NE

NE

NE

NE

NENE

NE

NET

NET

VMAT

B

Cocana

Captao normal de norepinefrina a partir da fenda sinptica e concentrao de NE na vescula sinptica

A cocana inibe o transportador de NE

Na+

NE

NE

NENE

VMAT

C

Reserpina

A reserpina inibe o VMAT

ATP ADPH+

ATP ADPH+

Fig. 9.2 Mecanismos de ao da cocana e da reserpina. A. A norepinefrina (NE) que foi liberada na fenda sinptica pode ser captada no citoplasma do neurnio pr-sinptico pelo transportador de NE seletivo (NET), um co-transportador de Na+-NE. A NE citoplasmtica concentrada em vesculas sinpticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) no-seletivo, um antiportador de H+-monoaminas. Uma H+-ATPase utiliza a energia da hidrlise do ATP para concentrar prtons nas vesculas sinpticas, gerando, assim, um gradiente de H+ transmembrana. Esse gradiente de H+ utilizado pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vescula sinptica. B. A cocana inibe o transportador de NE, permitindo a permanncia da NE liberada na fenda sinptica por um maior perodo de tempo. Atravs desse mecanismo, a cocana potencializa a neurotransmisso nas sinapses adrenrgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular, impedindo o reenchimento das vesculas sinpticas com NE e levando depleo do neurotransmissor na terminao adrenrgica. Atravs desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmisso nas sinapses adrenrgicas.

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ser ainda mais concentradas em vesculas sinpticas atravs do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte da dopamina na vescula para a sntese de catecolaminas. Por conseguinte, o reservatrio de catecolaminas disponvel para liberao provm de duas fontes: as molculas que so sinte-tizadas de novo e as molculas que so recicladas atravs de recaptao neuronal.

O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a MAO e a catecol-O-metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3). A MAO uma enzima mitocondrial que expressa na maioria dos neurnios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAO-B. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade de ligante: a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MAO-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefri-na. A COMT uma enzima citoslica expressa primariamente no fgado.

RECEPTORES DE CATECOLAMINASOs receptores adrenrgicos (tambm denominados adreno-receptores) so seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. A dopamina em concentraes suprafisiolgicas tambm pode ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores so dividi-dos em duas classes principais, denominadas e . Todas as classes e subclasses de receptores de catecolaminas so

membros da superfamlia de receptores acoplados protena G (ver Cap. 1).

Ambos os receptores adrenrgicos e esto acoplados a protenas de suporte citoplasmticas que, por sua vez, esto acopladas a cascatas de sinalizao distais. Por exemplo, os receptores 1 interagem com uma srie de elementos citoes-quelticos, denominados protenas PDZ. Os membros da fam-lia de protenas PDZ medeiam funes reguladoras, incluindo internalizao dos receptores e acoplamento a protenas adapta-doras, como Grb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotdios, que regulam pequenas protenas G monomricas. Alm disso, uma srie de estudos biofsicos, bioqumicos e estruturais reve-laram que muitos receptores acoplados protena G, incluindo os receptores adrenrgicos, formam dmeros funcionais. Por exemplo, os receptores 1 podem formar homodmeros, bem como heterodmeros com receptores adrenrgicos 2, recepto-res adrenrgicos 2 e receptores de opiceos . As implicaes funcionais dessas estruturas quaternrias no esto bem esclare-cidas, porm a formao de heterodmeros sugere, no mnimo, um mecanismo para a regulao de receptores heterlogos.

Receptores -AdrenrgicosOs receptores -adrenrgicos so divididos em subclasses 1 e 2 (Quadro 9.1). A maioria dos receptores 1 efetua a sua sinalizao atravs de vias mediadas por Gq, que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa a proteinocinase C. Os receptores 1 so expressos no msculo liso vascular, no msculo liso do trato genitourinrio, no msculo liso intestinal, no corao e no fgado. Nas clu-las musculares lisas vasculares, a estimulao dos receptores 1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativao da calmodulina, a fosforilao da cadeia leve de miosina, a interao actinamiosina aumentada e a contrao muscular (ver Cap. 21). Por conseguinte, o subtipo de receptor 1 importante para mediar elevaes da presso arterial, e os antagonistas dos receptores 1 constituem uma terapia lgica para a hipertenso. Como a ativao dos receptores 1 tambm provoca contrao do ms-culo genitourinrio, os antagonistas dos receptores 1 so uti-lizados clinicamente no tratamento sintomtico da hipertrofia prosttica (ver adiante).

Os receptores 2-adrenrgicos ativam a Gi, uma protena G inibitria. A Gi exerce mltiplas aes de sinalizao, incluindo inibio da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os nveis de cAMP), ativao dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados protena G (que provocam hiperpolari-zao da membrana) e inibio dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberao de neu-rotransmissor do neurnio-alvo. Os receptores 2 so encon-trados tanto em neurnios pr-sinpticos quanto nas clulas ps-sinpticas. Os receptores 2 pr-sinpticos atuam como auto-receptores para mediar a inibio da transmisso sinpti-ca por retroalimentao. Os receptores 2 tambm so expres-sos nas clulas do pncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibio da liberao de insulina e a inibio da agregao plaquetria, respectivamente. Esta ltima observao levou ao desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores espec-ficos dos receptores 2 plaquetrios (ver adiante). Entretanto, a principal abordagem farmacolgica dos receptores 2 tem sido no tratamento da hipertenso. Os agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simptica na periferia, resultando em diminuio da liberao de nore-pinefrina nas terminaes nervosas simpticas e, portanto, em diminuio da contrao do msculo liso vascular.

HOOH

HO

NH2

Norepinefrina

Neurotransmissor

Principal metablito(excretado na urina)

O

HO

NH2OH

Normetanefrina

O

HO

OH

O

OH

cido vanililmandlico (VMA)

HO

HO

OH

O

OH

DOMA

O

HO

OHOH

MOPEG

HO

HO

OHOH

DOPEG

HO

HO

H

O

OH

DOPGAL

O

HO

H

O

OH

MOPGAL

Monoamina oxidase(MAO)

MAO

Aldedodesidrogenase

Aldedoredutase

Aldedodesidrogenase

Aldedoredutase COMT

Catecol-O-metiltransferase (COMT)

COMT

Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina degradada a metablitos por duas enzimas principais. A catecol-O-metiltransferase (COMT) uma enzima citoslica amplamente distribuda; a COMT no fgado particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes. A monoamina oxidase (MAO), que se localiza na superfcie externa das mitocndrias, encontrada em muitos neurnios monoaminrgicos (incluindo adrenrgicos). A COMT, a MAO, a aldedo redutase e a aldedo desidrogenase metabolizam as catecolaminas e mltiplos intermedirios, que so finalmente excretados. O cido vanililmandlico (VMA) o principal metablito excretado na urina.


Receptores -Adrenrgicos Os receptores -adrenrgicos so divididos em trs subclasses, denominadas 1, 2 e 3 (Quadro 9.1). Todas as trs subclasses ativam uma protena G estimuladora, Gs. A Gs ativa a adenilil ciclase, resultando em elevao dos nveis de cAMP intrace-lular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particular-mente a proteinocinase A), que fosforilam protenas celulares, incluindo canais inicos. A natureza exata das diferenas de sinalizao entre os subtipos de receptores -adrenrgicos no est bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser conferida pela composio exata das subunidades da protena G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a sele-tividade farmacolgica parece residir na distribuio tecidual especfica de cada subtipo de receptores -adrenrgicos e, pos-sivelmente, na ativao das vias de sinalizao distais espec-ficas de cada tecido.

Os receptores 1-adrenrgicos localizam-se primariamente no corao e nos rins. Nos rins, so encontrados principalmente nas clulas justaglomerulares renais, onde a ativao do recep-tor induz a liberao de renina (ver Cap. 20). A estimulao dos receptores 1 cardacos provoca aumento tanto no inotro-pismo (fora da contrao) quanto no cronotropismo (freqn-cia cardaca). O efeito inotrpico mediado pela fosforilao aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de clcio no sarcolema e fosfolambam no retculo sarcoplasmtico (ver Cap. 19). O aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarizao da fase 4 das clulas marca-passo do n sinoatrial. Ambos os efeitos contribuem para um aumento do dbito cardaco (lembre que o dbito cardaco = freqncia cardaca volume sistlico). A ativao dos receptores 1 tambm aumenta a velocidade de conduo no n atrioventricular (AV), visto que o aumento da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores 1 aumenta da taxa de despolarizao das clulas do n AV.

Os efeitos importantes dos receptores -adrenrgicos sobre a fora da contrao e a freqncia cardaca fazem com que os antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de interesse no tratamento da hipertenso e da angina. Os antago-

nistas dos receptores 1-adrenrgicos tambm so utilizados na preveno de um segundo infarto do miocrdio em pacientes que j sofreram infarto, bem como no tratamento da insufi-cincia cardaca leve a moderada. Como os antagonistas dos receptores -adrenrgicos reduzem a velocidade de conduo do n AV, esses agentes so utilizados no tratamento de algumas formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18).

Os receptores 2-adrenrgicos so expressos no msculo liso, no fgado e no msculo esqueltico. No msculo liso, a ativao dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diver-sas protenas contrteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilao da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela clcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrtil. As evidncias disponveis tambm sugerem que a ativao dos receptores 2-adrenrgicos pode relaxar o msculo liso brnquico atravs de ativao dos canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+ leva hiperpolarizao das clulas musculares lisas brnquicas e, portanto, ope-se despolarizao necessria para produzir contrao. Devido ao profundo relaxamento do msculo liso brnquico mediado pelos receptores , os agonistas 2 inala-dos constituem frmacos especialmente teis no tratamento da asma. Nos hepatcitos, a ativao da cascata de sinalizao da Gs d incio a uma srie de eventos de fosforilao intra-celulares, que resultam em ativao da glicognio-fosforilase e catabolismo do glicognio. Por conseguinte, o resultado da estimulao dos hepatcitos pelos receptores 2-adrenrgicos consiste em aumento dos nveis plasmticos de glicose. No msculo esqueltico, a ativao dessas mesmas vias de sinali-zao estimula a glicogenlise e promove a captao de K+.

Recentemente, foi descoberto que os receptores 3-adrenr-gicos so expressos especificamente no tecido adiposo. A esti-mulao dos receptores 3 determina um aumento da liplise. Essa ao fisiolgica levou especulao de que os agonistas 3 poderiam ser teis no tratamento da obesidade e do dia-betes melito no-insulino-dependente, porm preciso ainda desenvolver esses agentes farmacolgicos seletivos para uso clnico.

QUADRO 9.1 Aes dos Receptores Adrenrgicos

SUBTIPO DE RECEPTOR MEDIADORES DA SINALIZAO TECIDO EFEITOS

1 Gq/Gi/Go Msculo liso vascular ContraoMsculo liso genitourinrio Contrao Msculo liso intestinal RelaxamentoCorao Inotropismo e excitabilidade Fgado Glicogenlise e gliconeognese

2 Gi/Go Clulas do pncreas Secreo de insulinaPlaquetas Agregao Nervo Liberao de norepinefrinaMsculo liso vascular Contrao

1 Gs Corao Cronotropismo e inotropismo Corao Velocidade de conduo do n AVClulas justaglomerulares renais Secreo de renina

2 Gs Msculo liso Relaxamento Fgado Glicogenlise e gliconeogneseMsculo esqueltico Glicogenlise e captao de K+

3 Gs Tecido adiposo Liplise

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REGULAO DA RESPOSTA DOS RECEPTORESA capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinali-zao distal proporcional ao nmero de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrncia de mudanas na densidade dos receptores existentes sobre a superfcie celular ir alterar a eficcia aparente de um agonista. Assim, as alteraes tanto a curto prazo (dessensibilizao) quanto a longo prazo (infra-regulao) no nmero de receptores adrenrgicos funcionais so importantes na regulao da resposta do tecido.

Quando um agonista ativa o receptor adrenrgico, a dissocia-o das protenas G heterotrimricas leva a uma sinalizao dis-tal, bem como a um mecanismo de retroalimentao negativa que limita as respostas dos tecidos. O acmulo das subunidades na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado protena G (GRK), que fosforila o receptor nos resduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de protenas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as protenas G. O estado fosforilado de uma protena G pode ligar-se a outra protena, denominada -arrestina, que inibe estericamente a interao receptor-protena G, silenciando efetivamente a sina-lizao do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor-arrestina seqestrado, atravs de um mecanismo dependente de clatrina, em um compartimento endoctico para internalizao, um processo denominado infra-regulao. Cada um desses processos importante na regulao da res-ponsividade do tecido a curto ou a longo prazo.

EFEITOS FISIOLGICOS E FARMACOLGICOS DAS CATECOLAMINAS ENDGENASAs catecolaminas endgenas, a epinefrina e a norepinefrina, atuam como agonistas nos receptores - e -adrenrgicos. Em concentraes suprafisiolgicas, a dopamina tambm pode atu-ar como agonista nos receptores e . O efeito global de cada catecolamina complexo e depende da concentrao do agente e da expresso dos receptores especfica do tecido.

EpinefrinaA epinefrina um agonista nos receptores tanto - quanto -adrenrgicos. Em baixas concentraes, a epinefrina possui efeitos predominantemente 1 e 2, ao passo que, em altas concentraes, predominam os efeitos 1. A epinefrina, atravs de sua ao sobre os receptores 1, aumenta a fora de con-trao cardaca e o dbito cardaco, com conseqente aumen-to no consumo de oxignio do corao e na presso arterial sistlica. A vasodilatao mediada pelos receptores 2 provoca uma reduo da resistncia perifrica e diminuio da presso arterial diastlica. A estimulao dos receptores 2 tambm aumenta o fluxo sangneo para o msculo esqueltico, relaxa o msculo liso brnquico e aumenta as concentraes de gli-cose e de cidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos 1 e 2 constituem componentes da resposta de luta-ou-fuga. A epinefrina utilizada no tratamento da crise asmtica aguda e anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses pro-voca vasoconstrio e prolonga a ao dos anestsicos locais. A epinefrina possui rpido incio e breve durao de ao, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardaca induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardacas, e a acentuada elevao da presso arterial pode provocar hemor-ragia cerebral.

Norepinefrina A norepinefrina um agonista nos receptores 1 e 1, porm possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2. Devido ausncia de ao nos receptores 2, a administra-o sistmica de norepinefrina aumenta no apenas a presso arterial sistlica (efeito 1), como tambm a presso arterial diastlica e a resistncia perifrica total. A norepinefrina tam-bm aumenta a freqncia cardaca, porm esse efeito tipi-camente superado pela atividade vagal reflexa em resposta elevao da presso arterial. Por conseguinte, a norepinefrina aumenta o volume sistlico, porm o dbito cardaco permane-ce inalterado, visto que a freqncia cardaca , em ltima anlise, diminuda. A norepinefrina utilizada com freqncia no tratamento de emergncia do choque distributivo.

Dopamina Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administrao sistmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela no atravessa facilmente a barreira hematoenceflica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de receptores de catecolaminas nos tecidos perifricos, e o efeito predominante depende da concentrao local do composto. Em baixas doses (10 g/kg por min), a dopamina atua sobre os receptores 1-adrenrgicos vasculares, causan-do vasoconstrio. A dopamina utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo dbito cardaco e acompanhados de comprometimento da funo renal, resultando em oligria.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

possvel efetuar uma interveno farmacolgica em cada uma das principais etapas da sntese, do armazenamento, da recaptao, do metabolismo e da ativao dos receptores das catecolaminas. A discusso que se segue apresenta as diver-sas classes de agentes por ordem de suas aes sobre as vias adrenrgicas, desde a sntese do neurotransmissor at a ativao do receptor.

INIBIDORES DA SNTESE DE CATECOLAMINASOs inibidores da sntese de catecolaminas possuem utilidade clnica limitada, visto que esses agentes inibem de modo ines-pecfico a formao de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1). A -metiltirosina um anlogo estrutural da tirosina que transportado nas terminaes nervosas, onde inibe a tiroxina hidroxilase, a primeira enzima na via de biossntese das cateco-laminas. Esse agente utilizado em certas ocasies no trata-mento da hipertenso associada ao feocromocitoma (um tumor de clulas enterocromafins da medula supra-renal que produz norepinefrina e epinefrina).


INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINASAs catecolaminas originam-se de dois reservatriosa sntese de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesculas pode ter dois efeitos. A curto prazo, esse agente pode aumentar a liberao efetiva das catecolaminas das terminaes sinpticas, imitando, dessa maneira, a estimulao simptica (simpatico-mimtico). Entretanto, dentro de um perodo mais longo de tempo, o agente causa depleo do reservatrio de catecolami-nas disponveis e, portanto, atua como simpaticoltico (inibidor da atividade simptica) (Fig. 9.4).

A reserpina liga-se firmemente ao antiportador vesicular, o VMAT (ver Figs. 9.1 e 9.2). O frmaco provoca leso irre-versvel do VMAT, resultando em vesculas que perdem a sua capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina e a

dopamina. A reserpina, quando administrada em baixas doses, provoca extravasamento do neurotransmissor no citoplasma, onde a catecolamina destruda pela MAO. Em altas doses, a taxa de extravasamento do neurotransmissor pode ser alta o suficiente para superar a MAO no neurnio pr-sinptico. Nes-sas condies, existe uma elevada concentrao de transmis-sor no citoplasma neuronal, e o neurotransmissor pode passar do plasma para o espao sinptico por meio do NET atuando de modo inverso. O efluxo de catecolaminas possui um efei-to simpaticomimtico transitrio. Como a inibio do VMAT pela reserpina irreversvel, novas vesculas de armazenamento devem ser sintetizadas e transportadas at a terminao nervosa para restaurar a funo vesicular apropriada. A fase de recupe-rao pode levar dias a semanas aps a interrupo da admi-nistrao de reserpina. A reserpina tambm pode ser utilizada experimentalmente para avaliar se determinado frmaco precisa ser concentrado nas terminaes pr-sinpticas para exercer a sua ao. No passado, a reserpina era utilizada no tratamento da hipertenso. Entretanto, em virtude da natureza irreversvel de sua ao e de sua associao com depresso psictica, a reserpina deixou de ser interessante, visto que, na atualidade, dispe-se de frmacos mais seguros e mais eficazes para o tratamento da hipertenso.

A tiramina uma amina, presente na dieta, normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fgado pela MAO. Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO, ver adiante), a tiramina absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurnios simpticos, onde trans-portada at as vesculas sinpticas pelo VMAT. Atravs desse mecanismo, um estmulo agudo com grandes quantidades de tiramina pode provocar deslocamento agudo da norepinefrina vesicular e liberao no-vesicular macia de norepinefrina das terminaes nervosas, atravs de reverso do NET. Ali-mentos fermentados, como o vinho tinto e o queijo enve-lhecido, possuem altas concentraes de tiramina; este foi o motivo pelo qual, no caso descrito na introduo, a Sra. S sofreu uma crise hipertensiva pouco depois de sua festa de queijos e vinhos. Embora a prpria tiramina seja pouco retida nas vesculas sinpticas, seu metablito hidroxilado, a octopa-mina (cuja sntese catalisada pela dopamina -hidroxilase vesicular), pode ser armazenado em altas concentraes nas vesculas. Em condies de tratamento crnico com IMAO e ingesto diettica modesta de tiramina, a norepinefrina pode ser gradualmente substituda pela octopamina nas vesculas de armazenamento. Como a octopamina possui atividade ago-nista na maioria dos receptores adrenrgicos de mamferos, as respostas ps-sinpticas estimulao simptica podem diminuir gradualmente, levando, por fim, ao desenvolvimento de hipotenso postural.

A guanetidina (a exemplo da tiramina) transportada ati-vamente nos neurnios pelo NET, onde se concentra nas ves-culas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleo gradual (Fig. 9.4). A guanetidina ( semelhana da octopamina) no um agonista nos receptores adrenr-gicos ps-sinpticos, de modo que a sua liberao vesicular aps estimulao simptica no desencadeia uma resposta ps-sinptica. No passado, a guanetidina era utilizada no tratamento da hipertenso no controlada. A guanetidina inibe os nervos simpticos cardacos, resultando em diminuio do dbito car-daco, e bloqueia a vasoconstrio mediada de modo simptico, resultando em diminuio da pr-carga cardaca. A hipotenso sintomtica que ocorre aps o exerccio ou na posio ortos-ttica (hipotenso postural) pode resultar da inibio dessas respostas simpticas pela guanetidina.

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A Efeito agudo de um simpaticomimtico indireto

B Efeito crnico de um simpaticomimtico indireto

NETVMAT

DOPGALMitocndria

MAO

MAO

DOPGALMitocndria

Fig. 9.4 Efeitos agudos e crnicos dos simpaticomimticos indiretos. Os simpaticomimticos indiretos possuem efeitos diferentes sobre a descarga simptica, dependendo de sua administrao aguda ou crnica. A. Quando administrado de modo agudo, um simpaticomimtico direto, como a guanetidina (G), desloca a norepinefrina (NE) armazenada nas vesculas sinpticas dos neurnios adrenrgicos. Isso resulta em efluxo macio de norepinefrina atravs do transportador de NE que atua de modo reverso; o transbordamento resultante de norepinefrina na sinapse provoca acentuada estimulao simptica. B. Quando administrado de modo crnico, um simpaticomimtico indireto, como a guanetidina (G), concentra-se nas vesculas sinpticas e substitui a norepinefrina. Alm disso, a monoamina oxidase (MAO) degrada o pequeno reservatrio de norepinefrina que permanece no citoplasma. Ambos os efeitos contribuem para a diminuio da estimulao simptica.

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O guanadrel tambm atua como falso neurotransmissor. A exemplo da guanetidina, esse frmaco pode ser utilizado no tratamento da hipertenso, porm no constitui mais o agente de primeira linha. O perfil de efeitos adversos do guanadrel assemelha-se ao da guanetidina.

A anfetamina exerce vrias aes adrenrgicas: (1) desloca as catecolaminas endgenas das vesculas de armazenamento (de modo semelhante tiramina); (2) atua como inibidor fraco da MAO; e (3) bloqueia a recaptao de catecolaminas mediada pelo NET e DAT. Apesar da ligao da anfetamina aos recep-tores adrenrgicos ps-sinpticos, possui pouca ao agonista nos receptores - ou -adrenrgicos. A anfetamina possui efei-tos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuio da fadiga, depresso do apetite e insnia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da depresso e da narcolepsia (episdios recorrentes de sonolncia e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o ape-tite. Seus efeitos adversos podem ser considerveis, incluindo fadiga e depresso aps o perodo de estimulao central.

A efedrina, a pseudo-efedrina e a fenilpropanolamina so agentes estruturalmente relacionados cujas aes so menos pronunciadas que as da anfetamina. Enquanto a efedrina e a fenilpropanolamina tm seu uso restrito nos Estados Unidos, a pseudo-efedrina amplamente utilizada como descongestio-nante de venda livre, sendo encontrada em alguns remdios para resfriado e supressores do apetite.

O metilfenidato, um anlogo estrutural da anfetamina, amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do trans-torno de dficit de ateno com hiperatividade (TDAH) em crianas; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado com um aumento da ateno.

No caso de todos os agentes relacionados com a anfeta-mina, podem ocorrer dependncia psicolgica e fisiolgica e tolerncia. Esses agentes aumentam a presso arterial tanto sis-tlica quanto diastlica, e os indivduos que fazem uso dessas substncias podem apresentar agitao, tontura, tremor, irrita-bilidade, confuso, agressividade, disfuno ertil, ansiedade, alucinaes paranides, pnico e ideao suicida ou homicida. A gravidade do perfil de efeitos adversos est relacionada com a eficcia do agente especfico como estimulante do SNC. A metanfetamina (ou crank, cristal, bolinha, speed, co-piloto ou plula da morte) uma importante droga de abuso.

INIBIDORES DA RECAPTAO DE CATECOLAMINASOs inibidores da recaptao de catecolaminas podem exercer um efeito simpaticomimtico agudo e poderoso ao prolongar o tempo de permanncia do neurotransmissor liberado na fenda sinptica. A cocana um potente inibidor do NET; ao contrrio de outros inibidores da captao (como a imipramina e a fluoxe-tina), a cocana elimina essencialmente o transporte de cateco-laminas (ver Fig. 9.2). A cocana uma substncia controlada com alto potencial de dependncia. utilizada ocasionalmente como anestsico local (ver Cap. 10), porm o seu papel mais importante como droga de abuso (ver Cap. 17).

Os antidepressivos tricclicos (ATC), como a imipramina e a amitriptilina, inibem a recaptao de norepinefrina media-da pelo NET nas terminaes pr-sinpticas, permitindo, assim, o acmulo de norepinefrina na fenda sinptica. Entretanto, os ATC so promscuos, inibindo a recaptao tanto da seroto-nina quanto da norepinefrina nas terminaes pr-sinpticas, alm de bloquear os receptores serotoninrgicos, -adrenrgi-cos, histaminrgicos e muscarnicos em doses teraputicas. Por

conseguinte, no surpreendente que os ATC exibam um perfil proeminente de efeitos adversos. Uma caracterstica essencial da terapia com ATC para a depresso consiste na existncia de um perodo de latncia de vrias semanas antes da observao de uma melhora dos sintomas, embora esses frmacos come-cem a inibir imediatamente a recaptao de norepinefrina e de serotonina. O mecanismo molecular responsvel pelo incio tardio dos efeitos benficos continua sendo objeto de investi-gao. Paradoxalmente, os antidepressivos tricclicos podem causar hipotenso postural (atravs de bloqueio -adrenrgico) e taquicardia sinusal (atravs de potencializao da ao da norepinefrina sobre os nervos simpticos cardacos). Os ATC, quando utilizados em altas doses ou em overdose, podem exer-cer um efeito semelhante quinidina sobre os canais inicos cardacos e, portanto, induzir arritmias (ver Cap. 18). Devido a seu papel importante no tratamento da depresso, os ATC e outros inibidores da recaptao, incluindo a duloxetina, um inibidor serotoninrgico e da recaptao de norepinefrina misto, so discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13.

INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINASOs inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a desaminao secundria aps recaptao das catecolaminas nas terminaes pr-sinpticas. Por conseguinte, ocorre acmulo de maiores quantidades de catecolaminas nas vesculas pr-sinpticas para liberao durante cada potencial de ao. Os IMAO so oxidados, em sua maioria, pela IMAO a inter-medirios reativos que, em seguida, atuam como inibidores irreversveis da IMAO. Os agentes no-seletivos dessa classe (isto , agentes que inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B) incluem a fenelzina, a iproniazida (o frmaco utilizado no caso da introduo) e a tranilcipromina. Os inibidores sele-tivos incluem a clorgilina, que seletiva para a MAO-A, e a selegilina, que seletiva para a MAO-B. A brofaromina, a befloxatona, e a moclobemida so inibidores reversveis mais recentes da MAO-A.

A exemplo dos antidepressivos tricclicos, os IMAO so utilizados no tratamento da depresso. A selegilina tambm foi aprovada para o tratamento da doena de Parkinson; seu mecanismo de ao pode incluir tanto a potencializao da dopamina nos neurnios nigroestriatais remanescentes quanto a diminuio da formao de intermedirios neurotxicos. Con-forme assinalado anteriormente, os pacientes em uso de IMAO devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados con-tendo grandes quantidades de tiramina e outras monoaminas, visto que os IMAO bloqueiam a desaminao oxidativa dessas monoaminas no trato gastrintestinal e no fgado, permitindo a sua entrada na circulao e desencadeando uma crise hiperten-siva. O uso concomitante de IMAO e de inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) tambm est contra-indicado, visto que pode precipitar a sndrome da serotonina, caracte-rizada por inquietao, tremores, convulses e, possivelmente, coma e morte. Os inibidores reversveis da MAO-A podem ter menos tendncia a provocar efeitos adversos e interaes. Os IMAO e os ISRS tambm so discutidos nos Caps. 12 e 13.

AGONISTAS DOS RECEPTORESDevido ao importante papel desempenhado pelos receptores adrenrgicos na mediao do tnus vascular, do tnus do ms-culo liso e da contratilidade cardaca, os agonistas e antagonis-


tas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para a hipertenso, a asma e o infarto do miocrdio. Na discusso que se segue, os agentes so organizados de acordo com a sua especificidade pelos subtipos de receptores (ver Quadro 9.1 para uma viso geral dos subtipos de receptores importantes).

Agonistas -AdrenrgicosOs agonistas adrenrgicos 1-seletivos aumentam a resistncia vascular perifrica e, portanto, mantm ou elevam a presso arterial. Esses frmacos tambm podem causar bradicardia sinusal atravs da ativao de respostas vagais reflexas. Os agonistas 1 de administrao sistmica, como a metoxamina, tm aplicao clnica limitada; entretanto, so algumas vezes utilizados no tratamento do choque. Diversos agonistas 1 de administrao tpica, como a fenilefrina, a oximetazolina e a tetraidrazolina, so utilizados nos medicamentos de venda livre Afrin e Visine (e outros) para produzir contrao do msculo liso vascular no alvio sintomtico da congesto nasal e hiperemia oftlmica. Infelizmente, o uso desses medicamen-tos freqentemente acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina tambm adminis-trada por via intravenosa no tratamento do choque.

A clonidina o agonista 2 mais bem caracterizado. Esse frmaco comumente prescrito para tratamento da hipertenso. A clonidina tambm utilizada como agente simpaticoltico no tratamento dos sintomas associados abstinncia de drogas. Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela reduo da atividade simptica e aumento da atividade vagal, bem como boca seca e sedao. Outros agonistas 2 de ao central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses frmacos apresentam um perfil de efeitos adversos semelhante ao da clonidina.

A -metildopa um precursor (pr-frmaco) do agonista 2, -metilnorepinefrina. As enzimas endgenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a -metil-norepinefrina ento liberada pela terminao nervosa adre-nrgica, onde pode atuar no nvel pr-sinptico como agonista 2. Essa ao resulta em diminuio da descarga simptica do SNC e conseqente reduo da presso arterial em pacientes hipertensos. Como o uso da -metildopa pode estar associado ocorrncia rara de hepatotoxicidade e anemia hemoltica auto-imune, esse frmaco no constitui um agente de primeira linha no tratamento da hipertenso. Entretanto, como demonstrou ser mais segura do que outros agentes anti-hipertensivos em mulhe-res grvidas, a -metildopa constitui freqentemente o frmaco de escolha no tratamento da hipertenso durante a gravidez.

Agonistas -AdrenrgicosA estimulao dos receptores 1-adrenrgicos provoca aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao, resultando em aumento do dbito cardaco, enquanto a estimulao dos recep-tores 2-adrenrgicos causa relaxamento do msculo liso vascu-lar, brnquico e gastrintestinal. O isoproterenol um agonista no-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncocons-trio. Esse frmaco diminui a resistncia vascular perifrica e a presso arterial diastlica (efeito 2), enquanto a presso arterial sistmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito 1). Como o isoproterenol um agente inotrpico positivo (que aumenta a contratilidade cardaca) e cronotrpico (que aumenta a freqncia cardaca), ocorre aumento do dbito cardaco. O isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina, visto que ele estimula a ativao -adrenrgica da secreo de

insulina. Como o isoproterenol um ativador no-seletivo dos receptores 1- e 2-adrenrgicos, e o seu uso para alvio da broncoconstrio na asma freqentemente acompanhado de efeitos colaterais cardacos indesejveis, o uso desse frmaco foi suplantado, em grande parte, por agonistas 2-seletivos mais novos (ver adiante).

A dobutamina tem sido classicamente descrita como ago-nista 1-seletivo. Entretanto, sabe-se, hoje em dia, que o efeito global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois estereoismeros contidos na mistura racmica (ver Cap. 1 para uma discusso dos estereoismeros). O ismero () atua como agonista 1 e como agonista 1 fraco, enquanto o ismero (+) atua como antagonista 1 e agonista 1 potente. As propriedades agonista 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma outra quando se administra a mistura racmica, e o resultado clnico observado aquele produzido por um agonista 1-seletivo. A dobutamina possui efeitos inotrpicos mais proeminentes do que cronotrpicos, resultando em aumento da contratilidade e do dbito cardaco. A dobutamina utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficincia cardaca.

Os agonistas 2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, visto que a estimulao dos receptores 1-adrenrgicos no corao por agonistas no-seletivos provoca efeitos cola-terais cardacos desconfortveis (e, em certas ocasies, perigo-sos). Os dispositivos de liberao de frmacos facilitaram ainda mais a estimulao seletiva dos receptores 2-adrenrgicos no tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossis permite a liberao da dose nas vias areas distais, onde o fr-maco mais necessrio. A liberao do frmaco nos pulmes tambm diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitan-do, assim, a ativao dos receptores 1 cardacos e receptores 2 do msculo esqueltico. Os efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do msculo liso brnqui-co e diminuio da resistncia das vias areas. Entretanto, os agonistas 2-seletivos no so totalmente especficos para os receptores 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor do msculo esqueltico (atravs de estimulao 2) e taquicar-dia (atravs de estimulao 1).

O metaproterenol o prottipo dos agonistas 2-seletivos. Esse frmaco utilizado no tratamento da doena obstrutiva das vias areas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol so dois outros agentes dessa classe que possuem eficcia e durao de ao semelhantes. O salmeterol um agonista 2 de ao longa, cujos efeitos duram cerca de 12 horas. A utilidade clnica dos agonistas 2-seletivos discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 46.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORESDevido ao amplo espectro de estados mrbidos que respon-dem modulao da atividade dos receptores adrenrgicos, os antagonistas dos receptores - e -adrenrgicos esto entre os medicamentos mais amplamente utilizados na prtica clnica.

Antagonistas -AdrenrgicosOs antagonistas -adrenrgicos bloqueiam a ligao das cateco-laminas endgenas aos receptores 1- e 2-adrenrgicos. Esses agentes causam vasodilatao, reduo da presso arterial e diminuio da resistncia perifrica. O reflexo barorreceptor procura habitualmente compensar a queda da presso arte-rial, resultando em aumentos reflexos da freqncia cardaca e do dbito cardaco. A fenoxibenzamina bloqueia irrever-sivelmente tanto os receptores 1 quanto 2. O bloqueio dos

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receptores 1 resulta em diminuio progressiva da resistncia perifrica. Esse efeito leva, por sua vez, a um aumento do dbito cardaco atravs de estimulao nervosa simptica reflexa. O bloqueio dos auto-receptores 2 permite a liberao de maior quantidade de norepinefrina pelos neurnios noradrenrgicos, e verifica-se o desenvolvimento de taquicardia em conseqncia do aumento da estimulao dos receptores 1. Alm disso, a fenoxibenzamina inibe a captao de catecolaminas tanto nas terminaes nervosas adrenrgicas quanto nos tecidos extra-neuronais. Em virtude de seus numerosos efeitos diretos e indi-retos sobre o sistema nervoso simptico, a fenoxibenzamina geralmente utilizada apenas na conduta pr-operatria do feo-cromocitoma. A fentolamina um antagonista dos receptores -adrenrgicos no-seletivo e reversvel. Esse frmaco tambm pode ser utilizado na conduta pr-operatria do feocromocito-ma. A fentolamina foi o frmaco ideal para uso no caso descrito na introduo, visto que bloqueou a vasoconstrio mediada pelos receptores -adrenrgicos responsvel pela hipertenso da Sra. S.

O prazosin possui uma afinidade 1.000 vezes maior pelos receptores 1 do que pelos receptores 2. O bloqueio seletivo dos receptores 1 exercido pelo prazosin nas arterolas e nas veias resulta em diminuio da resistncia vascular perifrica e dilatao dos vasos venosos (de capacitncia). Este ltimo efeito diminui o retorno venoso ao corao. Devido a essa redu-o da pr-carga cardaca, o prazosin tem pouca tendncia a aumentar o dbito cardaco e a freqncia cardaca. Por con-seguinte, no ocorre tipicamente taquicardia reflexa. Em certas ocasies, o prazosin utilizado como agente anti-hipertensivo. Como os pacientes podem sofrer acentuada hipotenso postural e sncope com a primeira dose, esta dose geralmente pres-crita em pequenas quantidades ao deitar (para assegurar que o paciente permanea em decbito). Outros agentes dessa classe incluem o terazosin e o doxazosin; esses frmacos apresentam meia-vida mais longa do que o prazosin, permitindo o uso de doses menos freqentes.

Como os receptores 1-adrenrgicos medeiam a contra-o do msculo liso tanto genitourinrio quanto vascular, os antagonistas 1 possuem notvel aplicao clnica no trata-mento sintomtico da hiperplasia prosttica benigna (HPB). Os antagonistas dos receptores 1-adrenrgicos podem ser mais eficazes do que a finasterida (um inibidor da 5-reduta-se; ver Cap. 28) no tratamento clnico da HPB. Recentemen-te, foi descoberto que existem trs subtipos de receptores 1, denominados 1A, 1B e 1C. As evidncias indicam uma expresso preferencial do receptor 1A no msculo liso geni-tourinrio. O tansulosin um antagonista especfico dos receptores 1A; esse frmaco exerce pouco efeito sobre os subtipos 1B ou 1C. A especificidade aumentada do tansu-losin para os receptores 1A pode diminuir a incidncia de hipotenso ortosttica em relao quela associada ao pra-zosin e a outros antagonistas seletivos dos receptores 1-adrenrgicos sem subtipos.

O bloqueio seletivo dos auto-receptores 2 por frmacos como a ioimbina resulta em liberao aumentada de norepi-nefrina, com estimulao subseqente dos receptores 1 carda-cos e receptores 2 da vasculatura perifrica. Os antagonistas 2-seletivos tambm provocam um aumento na liberao de insulina atravs de bloqueio dos receptores 2 nas ilhotas do pncreas, suprimindo a secreo de insulina. A ioimbina foi utilizada no passado para o tratamento da disfuno ertil; toda-via, o seu uso foi amplamente substitudo pelos inibidores da fosfodiesterase tipo 5.

Antagonistas -AdrenrgicosOs antagonistas -adrenrgicos bloqueiam as aes cronotrpi-cas e inotrpicas positivas das catecolaminas endgenas nos receptores 1, resultando em diminuio da freqncia cardaca e da contratilidade do miocrdio. Esses frmacos reduzem a presso arterial nos pacientes hipertensos, porm carecem de efeito nos indivduos normotensos. O uso a longo prazo de blo-queadores dos receptores -adrenrgicos provoca uma queda da resistncia vascular perifrica, embora o mecanismo desse efeito permanea incerto. Tanto a diminuio da resistncia vas-cular perifrica quanto a reduo do dbito cardaco contribuem para o efeito anti-hipertensivo desses frmacos. Os antagonis-tas dos receptores -adrenrgicos no-seletivos tambm blo-queiam os receptores 2 no msculo liso brnquico, podendo causar broncoconstrio potencialmente fatal em pacientes com asma ou com doena pulmonar obstrutiva crnica. Alm disso, o bloqueio no-seletivo dos receptores pode mascarar os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos. Por essas razes, foram desenvolvidos inibidores seletivos dos receptores 1-adrenrgicos.

Os antagonistas farmacolgicos dos receptores -adrenrgi-cos podem ser divididos em antagonistas no-seletivos, anta-gonistas e 1 no-seletivos, agonistas parciais e antagonistas 1-seletivos (Quadro 9.2). Os bloqueadores seletivos dos recep-tores 2-adrenrgicos no tm nenhuma utilidade clnica.

O propranolol, o nadolol e o timolol interagem igualmente com os receptores 1 e 2 e no bloqueiam os receptores . Esses agentes so utilizados no tratamento da hipertenso e da angina. O propranolol extremamente lipoflico; na presena de nveis plasmticos teraputicos, a concentrao alcanada no SNC alta o suficiente para resultar em sedao e diminuio da libido. Utiliza-se uma formulao ocular de timolol no tra-tamento do glaucoma.

O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1 e 2 (o labetalol tambm atua como agonista parcial fraco nos receptores 2, porm possui um efeito 5 a 10 vezes maior como

QUADRO 9.2 Seletividade dos Antagonistas dos Receptores Beta-Adrenrgicos

FRMACO NOTAS

Antagonitas -Adrenrgicos No-SeletivosPropranolol Meia-vida curtaNadolol Meia-vida longaTimolol Lipoflico, alta penetrao no

SNC

Antagonistas e 1 No-SeletivosLabetalol Tambm agonista parcial nos

receptores 2Carvedilol Meia-vida intermediria

Agonistas Parciais -AdrenrgicosPindolol no-seletivoAcebutolol 1-seletivo

Antagonistas Adrenrgicos 1-SeletivosEsmolol Meia-vida curta (4 minutos)Metoprolol Meia-vida intermediria Atenolol Meia-vida intermediria Celiprolol Tambm agonista nos

receptores 2

SNC, sistema nervoso central.


-bloqueador). O bloqueio dos receptores 1 resulta em vasodi-latao, enquanto o bloqueio 1 impede um aumento simptico reflexo da freqncia cardaca; ambos os efeitos contribuem para uma reduo da presso arterial. Como o labetalol pode causar leso heptica, devem-se efetuar provas de funo hep-tica regularmente em pacientes em uso desse frmaco. Tanto o labetalol quanto o carvedilol so prescritos para o tratamento da hipertenso; ainda no foram demonstradas as vantagens e desvantagens a longo prazo desses frmacos em relao quelas de outros bloqueadores .

O pindolol um agonista parcial nos receptores 1 e 2. O frmaco bloqueia a ao da norepinefrina endgena nos recep-tores 1 e mostra-se til no tratamento da hipertenso. Como agonista parcial, o pindolol tambm provoca estimulao par-cial dos receptores 1, resultando em menor reduo global da freqncia cardaca em repouso e da presso arterial em comparao com aquela produzida por antagonistas puros. Por conseguinte, o pindolol pode ser prefervel para pacien-tes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuio da reserva cardaca. O acebutolol um agonista parcial nos recep-tores 1-adrenrgicos; todavia, no exerce nenhum efeito nos receptores 2. Esse agente tambm utilizado no tratamento da hipertenso.

O esmolol, o metoprolol e o atenolol so antagonistas adre-nrgicos 1-seletivos. A meia-vida de eliminao constitui a principal caracterstica que diferencia esses agentes. O esmolol possui uma meia-vida extremamente curta (34 min), enquanto o metoprolol e o atenolol tm meias-vidas intermedirias (49 horas). Em virtude de sua meia-vida curta, o esmolol utilizado para bloqueio de emergncia, como no caso da tempesta-de tireoidiana (ver Cap. 26). Os estudos clnicos realizados sugeriram que os bloqueadores , em particular o metoprolol, prolongam a expectativa de vida de pacientes com insuficincia cardaca moderada a leve, bem como de pacientes que sobre-viveram ao primeiro infarto de miocrdio (ver Cap. 24). O celiprolol um antagonista 1-seletivo e agonista 2-seletivo.

n Concluso e Perspectivas FuturasA farmacologia adrenrgica envolve frmacos que atuam em cada etapa da neurotransmisso adrenrgica, desde a sntese de catecolaminas at a estimulao dos receptores e . Os fr-macos discutidos neste captulo constituem a base da terapia de transtornos psiquitricos, da hipertenso, da angina, do choque, da asma, do feocromocitoma e de outras afeces. Com base no conhecimento de seus mecanismos moleculares e celulares de ao e de como essas aes afetam os processos da neuro-transmisso adrenrgica, possvel antecipar as aes farma-colgicas benficas desses frmacos, bem como seus efeitos adversos importantes. Por exemplo, experimentos de clonagem gnica identificaram trs subtipos de receptores 1 e trs subti-pos de receptores 2. A relevncia clnica desses subtipos ainda no foi totalmente estabelecida, porm o desenvolvimento de agonistas e antagonistas mais seletivos poder levar a terapias mais efetivas (e menos txicas) para a hipertenso e a hiper-trofia prosttica. Embora se disponha atualmente de uma ampla variedade de bloqueadores para uso clnico, a conseqncia funcional do uso de determinado bloqueador numa situao clnica especfica freqentemente no est ainda delineada. As pesquisas futuras iro determinar, por exemplo, se o uso de um agonista parcial ser mais eficaz em certas populaes de pacientes, assim como os parmetros especficos para uso de antagonistas dos receptores -adrenrgicos em pacientes com insuficincia cardaca.

n Leituras SugeridasKirstein SL, Insel PA. Autonomic nervous system pharmacogenomics:

a progress report. Pharmacol Rev 2004;56:3152. (Reviso dos conceitos atuais de farmacogenmica e sua aplicao na farma-cologia dos adrenoreceptores.)

Lefkowitz RJ, Shenoy SK. Transduction of receptor signals by beta-arrestins. Science 2005;308:512517. (Reviso dos avanos recen-tes na sinalizao adrenrgica.)

128 | Captulo Nove

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130 | Captulo Nove

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orto

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golan farmacologia capitulo 09

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