flávia dias xavier fernando sergio blumm ferreira …...fernando sergio blumm ferreira carlos...

405

Capítulo

28

INTRODUÇÃO Com base no imunofenótipo, morfologia das células neoplásicas e do fundo in-

flamatório, o linfoma de Hodgkin (LH) é classificado em predominância linfocíti-ca nodular (LHPLN) (10%) ou clássico (LHC) (90%). O LHC divide-se em esclerose nodular (LH-EN) (70%), celularidade mista (LH-CM) (20%-25%), rico em linfócitos (LH-RL) (5%) e depleção linfocitária (LH-DL) (< 1%).1,2 Não há diferença no manejo e tratamento dos diferentes subgrupos de LHC. Por outro lado, o LHPLN tem mane-jo individualizado e maior risco de transformação para linfoma não Hodgkin (LNH) (3%-5%) de alto grau.2

No LHC, há um pequeno número de células neoplásicas mononucleares (células de Hodgkin) e multinucleadas (células de Reed-Sternberg ou RS) envoltas por um infiltrado inflamatório não neoplásico (linfócitos T, histiócitos, eosinófilos, neutrófilos, plasmócitos) que compõe a maior parte do tumor.1,2 As células RS originam-se geral-mente no centro germinativo e perderam os antígenos típicos dos linfócitos B; são ca-racterizadas pela expressão de CD15 (75%-85%), CD30 (100%), PAX5 (95%) e IRF4/MUM1 e pela ausência de Oct2 (90%), BOB1 (90%), CD45, CD20 (~70%-80%), EMA e BCL6.1,2 Em até 50% dos casos podem apresentar LMP1.2 As células L&H (lin-focítica e histiocítica) ou popcorn caracterizam o pequeno grupo de LHPLN e apresen-tam expressão de CD45, CD20, EMA (> 50%), Oct2, BOB1, CA79a, CD75, PAX5 e BCL6, mas não expressam CD15, CD30 ou LMP.1,2 As células de RS estão ausentes neste grupo.

Clinicamente, o LHC apresenta-se com linfadenomegalia de disseminação contí-gua, lenta e indolor, com predomínio cervical (60% a 80%) e/ou mediastinal (60% a 70%). O acometimento mediastinal é comum no LH-EN (80%), por vezes bulky (54%), enquanto que o envolvimento de linfonodos periféricos predomina nos subtipos LH-RL

LINFOMAS DE HODGKINFlávia Dias Xavier

Fernando Sergio Blumm FerreiraCarlos Eduardo Vita Abreu

Lorine Arias Bonifácio

DIRETRIZES ONCOLÓGICAS406

(geralmente localizado) e LH-CM, e de retroperitôneo/abdominal no LH-DL. Envolvi-mento abdominal isolado é raro (< 1%), bem como o extranodal. A medula óssea está comprometida em 5% (por biópsia) a 18% (por PET-TC) e o baço em 20%.2-4 Sintomas B (febre acima de 38ºC, sudorese noturna, perda ponderal >10% em seis meses) ocorrem em até 50% dos estádios avançados e menos de 20% dos localizados.5 O clássico prurido é encontrado em 10%-15% dos casos,6 a icterícia/colestase hepática é rara,7 bem como a típica febre intermitente de Pel-Ebstein.8 O LHPLN apresenta-se usualmente como ade-nomegalia localizada (75% a 95%) cervical, axilar ou inguinal, sem sintomas B ou bulky, e tem curso indolente e recaídas ocasionais tardias.2

São diagnósticos diferenciais do LH: o LNH de grandes células anaplásico (CD15-, CD30+, PAX5-), o linfoma primário de mediastino (CD20+, CD30+) e o LNH de gran-des células B, rico em T/histiócitos (CD20+, CD15-, CD30-, com fundo inflamatório T CD8+, linfócitos B pequenos ausentes).1,2

EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL E NO MUNDO Segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca), no Brasil são estimados 2.470 casos

novos de LH, sendo 1.460 homens (1,46 caso novo/100.000 homens) e 1.010 mulheres (0,93 caso novo/100.000 mulheres).9 O LH resultou em 562 mortes em 2015 (324 ho-mens e 237 mulheres).10 Um estudo realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) demonstrou que os LHs representaram 19% dos casos de linfomas.11

O LH corresponde a 10% dos linfomas e a 0,6% dos cânceres diagnosticados no mundo.12 Nos EUA, o LH tem incidência bimodal (20 a 34 anos e maiores de 55 anos) e discreto predomínio em homens (2,9:2,2).13 O LH-EN relaciona-se à exposição tardia a agentes ambientais ou infecciosos e ao maior nível de desenvolvimento socioeconômico e menor positividade para EBV (10%-25%). O LH-CM e o LH-DL associam-se ao baixo nível econômico e à infecção por EBV (75% e 100%, respectivamente). O risco de LH no paciente com vírus da imunodeficiência humana (HIV) é em torno de 5 a 25 vezes maior, porém não é a doença definidora de síndrome da imunodeficiência adquirida – SIDA;14,15 no entanto, está comumente associado ao EBV (75% a 100%). Nos pacientes transplan-tados, a incidência costuma ser mais tardia do que a dos LNH (após quatro anos).16,17 O incomum subtipo LHPLN predomina em homens de 30 a 50 anos.2

ESTADIAMENTO, PROGNÓSTICO E AVALIAÇÃO DE RESPOSTA Os exames iniciais devem ser realizados para diagnóstico, estadiamento e avaliação

de prognóstico (Tabela 28.1).18,19 O estadiamento baseia-se em Ann Arbor20 modificado por Cotswolds21 (Tabela 28.2 e Figura 28.1). Recentemente, a classificação de Lugano22 modificou alguns aspectos desse estadiamento: a) PET/TC é o padrão para estadiamento dos linfomas ávidos por fluorodesoxiglicose (FDG), ao passo que as TCs são indicadas para histologias não ávidas; b) a designação “E” para doença extranodal é relevante ape-nas para doenças extranodais limitadas na ausência de envolvimento nodal (IE) ou para estádio II com extensão direta para um sítio não nodal (não é relevante para doença avan-çada); c) os sufixos “A” e “B” só são necessários para LH; d) a designação “X” para doen-ças volumosas não é mais necessária; em vez disso anotar o maior diâmetro do tumor;

Capítulo 28 • LINFOMAS DE HODGKIN 407

Tabela 28.1. Avaliação ao diagnóstico

Propedêutica ao diagnóstico1. História e exame físico (adenomegalias), performance status, sintomas B

2. Antecedentes: câncer pessoal/família, quimioterapia, radioterapia, imunossupressão (HIV)

3. Biópsia preferencialmente excisional de linfonodo ou massa com imunoistoquímica

4. Hemograma, VHS, função renal, FAL, γGT, TGO, TGP, bilirrubinas, DHL, albumina, cálcio

5. Teste de gravidez

6. Sorologias para HIV, hepatites B e C, sífilis, HTLV

7. PET/TC (muda estadiamento em 20% dos casos e, destes, 50% para cima)22

Obs.: Se PET/TC não for disponível, solicitar TC de pescoço, tórax, abdome superior e pelve, com contraste, e cintilografia com gálio-67 (S = 86% a 97%)

8. Ecocardiograma (toxicidade associada à adriamicina)

9. Capacidade de difusão com monóxido de carbono (basal) (toxicidade associada à bleomicina)

10. Aconselhamento sobre fertilidade: banco de esperma

11. Biópsia de medula óssea:• É desnecessária:

a. Se PET/TC for disponível (positiva em 6% biópsia vs. 8% PET)200

– Sem citopenias e sem captação em medula óssea ou com captação homogênea à PET/TC: considerar medula não infiltrada;22

– Com captação multifocal (≥ 3) à PET/TC: considerar medula infiltrada (NCCN, 2017).• É necessária se:

1. PET/TC indisponível21

2. PET/TC negativo em medula óssea e presença de citopenias25

PET-TC: Tomografia Computadorizada por Emissão de Pósitrons. TC: Tomografia Computadorizada.

Tabela 28.2. Estadiamento de Ann Arbor modificado por Cotswolds

Estadiamento clínico de linfomas

I: Envolvimento de uma região linfonodal (I) ou um órgão/local extranodal (IE) sem envolvimento nodal

II: Envolvimento de ≥ 2 regiões linfonodais no mesmo lado do diafragma Obs.: Hilar esquerda e direita são duas áreas. Mediastino é uma área.

III: Envolvimento nodal em ambos os lados do diafragma

IV: Envolvimento difuso ou disseminado ≥ um órgão/tecido extranodal além de E, ± linfonodo associado envolvido.

E = Tecido ou órgão extralinfático contíguo (cabe no mesmo campo de radioterapia)

X = Bulky, massa mediastinal ≥ 1/3 de diâmetro no tórax na altura de T5/6 ou > 10 cm

S = Baço envolvido

Obs.: Tonsilas, anel de Waldeyer e baço são tecidos nodais.

A: Sem sintomas B

B: Com sintomas B

São consideradas uma área nodal: anel de Waldeyer (amígdalas, base da língua, nasofaringe); cervical, supraclavicular, occipital e pré-auricular ipsilateral; infraclavicular; axilar e peitoral ipsilateral; mediastino (timo, pré-vascular, aortopulmonar, paratraqueal, pré-traqueal, subcarinal e posterior mediastinal); hilar ipsilateral; para-aórtico (inclui direito/esquerdo); baço; mesentérico ipsilateral, ilíaco ipsilateral; inguinal e femoral ipsilateral; epitroclear ipsilateral; poplíteo ipsilateral.


Figura 28.1. Estadiamento de Ann Arbor.

e) se uma PET/TC for realizada, a biópsia de medula óssea não é indicada para LH; e só é necessária para LNH difuso de grandes células B se a PET for negativa e a identificação de histologia discordante for importante para o manejo do paciente; f) considerar esple-nomegalia baço maior que 13 cm (Tabela 28.3).

Os pacientes com doença localizada (estádios I ou II) devem ser classificados em favorável ou desfavorável (Tabela 28.4),23-25 enquanto os pacientes com doença avançada (estádios III ou IV) devem classificados conforme o IPS – International Prognostic Score (Tabela 28.5).26,27

Tabela 28.3. Sistema de estadiamento revisado para linfomas nodais primários – Estadiamento de Lugano22

Estádio Envolvimento Status extranodal (E)

Limitado

I Um LN ou um grupo de LN adjacentes Única lesão extranodal sem envolvimento nodal

II Dois ou mais grupos de LN no mesmo lado do diafragma

Estádio I ou II por extensão nodal com limitado envolvimento extranodal contíguo

II bulky II como acima com doença bulky NA

Avançado

III LN em ambos os lados do diafragma; LN acima do diafragma com baço envolvido

NA

IV Envolvimento extralinfático adicional não contíguo NA

Nota: A extensão da doença é determinada pela PET/TC para linfomas ávidos por FDG e por TC em histologias não ávidas. As amígdalas, o anel de Waldeyer e o baço são considerados tecidos nodais.Nota: No caso da TC, considerar a soma do produto dos diâmetros (LDi e diâmetro mais curto) dos seis maiores linfonodos, massas nodais ou outras lesões linfomatosas mensuráveis em dois diâmetros, preferivelmente em diferentes regiões do corpo, incluindo mediastino e retroperitônio, se envolvidos. Um linfonodo mensurável deve ter um LDi > 1,5 cm. Uma lesão extranodal mensurável deve ter um LDi de 1,0 cm.NA: não aplicável. LN: linfonodo. LDi: diâmetro transversal mais longo de uma lesão.


Tabela 28.5. Fatores de risco para doença avançada (International Prognostic Score – IPS) para LH

Um ponto é dado para cada característica abaixo presente no paciente, com uma pontuação total variando de zero a sete

Albumina sérica < 4 g/dL

Hemoglobina < 10,5 g/dL

Sexo masculino

Idade ≥ 45 anos

Doença do estágio IV

Leucócitos ≥ 15.000/mm3

Linfócitos absolutos < 600/mm3 e/ou < 8% dos leucócitos

Quando aplicado a um grupo inicial de 5.141 pacientes com linfoma de Hodgkin avançado tratado antes de 1992 com quimioterapia combinada com ou sem terapia de radioterapia, as taxas de SG e SLP em cinco anos de acordo com o escore foram as seguintes:26

Escore SLP 5 anos % SG 5 anos %0 84 89

1 77 90

2 67 81

3 60 78

4 51 61

5 ou mais 42 56

Quando aplicado a 740 pacientes com linfoma de Hodgkin avançado tratados com intenção curativa com ABVD, de 1980 a 2010, as taxas de SG e SLP em cinco anos de acordo com o escore foram as seguintes:27

Escore SLP 5 anos % SG 5 anos %0 88 98

1 84 97

2 80 91

3 74 88

4 67 85

5 ou mais 62 67

SLP: sobrevida livre de progressão. SG: sobrevida global. Conforme o escore, classifica-se o IPS em: bom (0-1), intermediário (2-3) e ruim (4-7).

Tabela 28.4. Fatores de risco (desfavorável) para LH com doença localizada

Fator de risco GHSG (*) EORTC NCCNIdade - ≥ 50 anos -

Histologia - - -

VHS e sintomas B > 50 mm (A); > 30 (B) > 50 mm (A); > 30 (B) > 50 mm ou B

Massa mediastinal MMR > 0,33 MTR > 0,35 (T5/6) MMR > 0,33

Sítios nodais > 2 > 3 > 3

Lesões extranodais (E) Qualquer - -

Bulky - - > 10 cm

GHSG: German Hodgkin Study Group; EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCN: National Cancer Institute; VHS: velocidade de hemossedimentação. O número de áreas nodais varia conforme o grupo: GHSG: infraclavicular/subpeitoral = cervical; EORTC: infraclavicular/subpeitoral = axilar; EORTC e GHSG: mediastino = hilar E = hilar D.23-25


A avaliação de resposta ao tratamento é feita com base nos critérios de Lugano:22 resposta completa (RC), resposta parcial (RP), doença estável (DE) ou progressão de doença (PD) (Tabela 28.6). A avaliação da resposta pela PET/TC é feita com base nos Critérios de Deauville (Tabela 28.7). Na maioria dos casos, Deauville 1 e 2 corresponde à RC (PET negativa). Deauville 4 e 5 correspondem, respectivamente, à RP e à DE na PET/TC ínterim (PET+); e na PET/TC final, à doença residual e à PD (PET+).28 O Deauville 3 geralmente é considerado PET negativo, exceto em estudos de desescalo-namento de dose.

� Recomenda-se realizar PET/TC ao diagnóstico e para avaliação de massas residuais no final do tratamento (evidência 2Diii). • Uma metanálise demonstrou que a PET/TC tem alta positividade e espe-

cificidade para estadiamento e reestadiamento de linfoma, sendo a sensi-bilidade e a especificidade de 93,2% e 87,7%, respectivamente, para LH.29 Estudo retrospectivo demonstrou superioridade da PET/TC ao final do tra-tamento em relação à TC para sobrevida livre de progressão (SLP) (sensi-bilidade de 92% vs. 83%, especificidade de 95% vs. 40% e acurácia de 94% vs. 56%, respectivamente).30

• Além disso, PET+ ao final do tratamento foi fator prognóstico adverso sig-nificativo tanto para doença localizada quanto para avançada:31

– Após ABVD (90% LH localizado): SLP em dois anos foi de 95% (PET-) vs. 69% (PET+) (p < 0,01);32

– Após BEACOPP (só LH avançado): SLP em dois anos foi de 93% (PET-) vs. 83% (PET+) (p = 0,022), apesar da radioterapia (RT) nos sítios PET+.33

• As diretrizes recomendam biópsia para todos os pacientes com uma pon-tuação de Deauville 5 (Tabela 28.5) ao final do tratamento. Em geral, os pacientes com biópsia positiva devem ser manejados como doença refratá-ria e, naqueles com biópsia negativa, a remissão completa (RC) deve ser do-cumentada, com a reversão de PET para “negativa” dentro de três meses após a conclusão da terapia;

• Alguns estudos sugerem que é possível o desescalonamento da QT (2 x BEACOPP → 4 ABVD) em pacientes com PETi (PET2) negativo, sem prejuízo na SLP e da SG (evidência 2DA);49,50

• As diretrizes recomendam avaliação de resposta por PETi após dois ou quatro ciclos de ABVD ou após quatro ciclos de BEACOPP escalonado em pacientes com doença avançada;

• Os pacientes que obtiverem PET2 negativa (Deauville 1, 2 ou 3) após dois ciclos de ABVD podem concluir a terapia com quatro ci-clos adicionais de AVD sem bleomicina (evidência 1iiDiii). Deve-se levar em conta o risco de toxicidade pulmonar com mais bleomicina vs. o aumento potencialmente pequeno na recaída com a omissão da bleomici-na, principalmente no caso de paciente idoso, pneumopata ou tabagista: – Estudo randomizado com LH avançado avaliou ABVD vs. AVD se

PET2 negativa (Deauville 1, 2 ou 3) e não mostrou diferença na SLP (84% vs. 86%) e na SG em três anos (98% vs. 97%) (Johnson et al., 2016);


Tabela 28.6. Critérios de Lugano para avaliação de resposta em linfoma

Resposta e local Resposta baseada na PET/TC Resposta baseada na TCResposta completa (RC) Resposta metabólica completa Resposta radiológica completa (todos a seguir)Linfonodos e sítios extralinfonodais

Escore 1, 2 ou 3* com ou sem massa residual em 5PS¶

Reconhece-se que, nos locais de anel de Waldeyer ou extranodais com alta captação fisiológica ou com ativação no baço ou medula (por exemplo, com quimioterapia ou fatores estimulantes de colônias mieloides), a captação pode ser maior que no mediastino e/ou no fígado normais. Nessa circunstância, a resposta metabólica completa pode ser inferida se a captação em locais de envolvimento inicial não for superior à do tecido normal circundante, mesmo que o tecido tenha alta captação fisiológica.

Linfonodos ou massas-alvo devem regredir para ≤ 1,5 cm no LDi.Nenhum sítio de doença extranodal23

Lesões não mensuráveis NA Ausente

Aumento de órgão NA Regredir para normal

Novas lesões Nenhuma Nenhuma

Medula óssea Sem evidência de doença ávida por FDG na medula

Normal por morfologia; se indeterminado, IHQ negativa

Parcial (RP) Resposta metabólica parcial Remissão parcial (todos os seguintes)

Linfonodos e sítios extralinfonodais

Pontuação 4 ou 5¶ com absorção reduzida em comparação ao basal e massa(s) residual(is) de qualquer tamanhoNo “ínterim”, esses achados sugerem doença respondendo. No final do tratamento, esses achados indicam doença residual.

≥ 50% de diminuição no SPD de até 6 maiores linfonodos e sítios extranodaisQuando uma lesão é muito pequena para se medir na TC, atribua 5 mm x 5 mm como o valor-padrão.Quando não mais visível, 0 x 0 mm.Para um linfonodo > 5 mm x 5 mm, mas menor que o normal, usar a medida real para o cálculo.

Lesões não mensuráveis NA Ausente/normal, regredido, mas sem aumento

Aumento de órgão NA Baço deve ter regredido em > 50% de comprimento além do normal.


Medula óssea Captação residual mais elevada que a absorção na medula normal, mas reduzida em comparação com o basal (absorção difusa compatível com alterações reativas da quimioterapia). Se houver alterações focais persistentes na medula no contexto de uma resposta nodal, deve ser dada consideração para uma avaliação posterior com RM ou biópsia ou um PET-TC no intervalo.

NA

Sem resposta ou doença estável (DE)

Sem resposta metabólica Doença estável

Linfonodos e sítios extralinfonodais

Pontuação 4 ou 5 sem alteração significativa na absorção de FDG a partir da do basal no ínterim ou no final do tratamento

Diminuição de < 50% do basal na SPD dos 6 linfonodos e sítios extranodais dominantes mensuráveis; nenhum critério para progressão de doença


Lesões não mensuráveis NA Nenhum aumento consistente com progressão

Aumento de órgão NA Nenhum aumento consistente com progressão


Medula óssea Sem alterações em relação ao basal NA

Progressão de doença (PD) Progressão de doença metabólica Progressão de doença requer pelo menos um dos seguintes

Linfonodos/massas nodais individuais dominantes

Pontuação 4 ou 5 com aumento da intensidade de absorção em relação ao basal e/ou

Progressão do PPD

Lesões extranodais Novos focos ávidos de FDG consistentes com linfoma na avaliação ínterim ou de final de tratamento

Um linfonodo/lesão individual deve ser anormal com: LDi > 1,5 cm; com Aumento em ≥ 50% do nadir PPD eAumento no LDi ou SDi do nadir0,5 cm para lesões ≤ 2 cm1,0 cm para lesões > 2 cmNo contexto de esplenomegalia, o comprimento esplênico deve aumentar em > 50% da extensão do aumento prévio além do basal (por exemplo, um baço de 15 cm deve aumentar para > 16 cm). Se não há esplenomegalia anterior, deve aumentar em pelo menos 2 cm do basal.Esplenomegalia nova ou recorrente

Lesões não mensuráveis Nenhuma Nova ou clara progressão de lesões preexistentes não mensuráveis

Novas lesões Novos focos ávidos de FDG consistentes com linfoma em vez de outra etiologia (por exemplo, infecção, inflamação). Se incerto quanto à etiologia, de novas lesões, a biópsia ou PET de intervalo podem ser considerados.

Recrescimento de lesões previamente resolvidasUm novo linfonodo > 1,5 cm em qualquer eixoUm novo sítio extranodal > 1,0 cm em qualquer eixoSe < 1,0 cm em qualquer eixo, sua presença deve ser inequívoca e deve ser atribuída ao linfoma.Doença avaliável de qualquer tamanho inequivocamente atribuível ao linfoma

Medula óssea Focos FDG-ávidos novos ou recorrentes Envolvimento novo ou recorrente* Uma pontuação de 3 em muitos pacientes indica um bom prognóstico com tratamento-padrão, especialmente se no momento de um PET-TC ínterim. No entanto, em ensaios envolvendo PET em que o desescalonamento é investigado, pode ser preferível considerar uma pontuação de 3 como resposta inadequada (para evitar o tratamento insuficiente). Lesões dominantes medidas: até seis dos maiores linfonodos dominantes, massas nodais e lesões extranodais selecionadas para serem claramente mensuráveis em dois diâmetros. Os linfonodos devem ser preferencialmente de regiões diferentes do corpo e devem incluir, quando aplicável, áreas mediastinais e retroperitoneais. As lesões não nodais incluem as de órgãos sólidos (por exemplo, fígado, baço, rins, pulmões), envolvimento gastrointestinal, lesões cutâneas ou observadas na palpação. Lesões não medidas: qualquer doença não selecionada como medida, doença dominante e doença verdadeiramente avaliável deve ser considerada não medida. Esses sítios incluem quaisquer linfonodos, massas nodais e sítios extranodais não selecionados como dominantes ou mensuráveis ou que não atendem aos requisitos de mensurabilidade, mas ainda assim são considerados anormais, bem como doenças verdadeiramente avaliáveis, que seriam qualquer local de suspeita de doença que seja difícil de seguir quantitativamente com a medição, incluindo derrames pleurais, ascite, lesões ósseas, leptomeninge, massas abdominais e outras lesões que não podem ser confirmadas e seguidas pela imagem. No anel de Waldeyer ou em sítios extranodais (por exemplo, trato gastrointestinal, fígado, medula óssea), a absorção de FDG pode ser maior do que no mediastino, com resposta metabólica completa, mas não deve ser superior à absorção fisiológica normal circundante (por exemplo, com a ativação da medula como resultado de quimioterapia ou fatores de crescimento mieloides).22 ¶ PET 5PS: 1, nenhuma absorção acima do plano de fundo; 2, absorção ≤ mediastino; 3, absorção > mediastino, mas ≤ fígado; 4, aceita moderadamente > fígado; 5, absorção marcadamente maior que o fígado e/ou novas lesões; X, novas áreas de captação provavelmente não estarão relacionadas ao linfoma.LDi: diâmetro transversal mais longo de uma lesão; RM: ressonância magnética; PET-TC: tomografia por emissão de pósitrons; PPD: produto cruzado do LDi e diâmetro perpendicular; SDi: eixo mais curto perpendicular ao LDi; SPD: soma do produto dos diâmetros perpendiculares para lesões múltiplas; FDG: fluorodesoxiglicose; IHQ: imuno-histoquímica.


• A abordagem para pacientes com uma pontuação PETi Deauville 4 ou 5 após dois ciclos de ABVD não está clara. Fora de estudos clínicos, o trata-mento é geralmente continuado. Ensaios não randomizados avaliaram o escalonamento do tratamento para 4 x BEACOPP escalonados, com SLP e SG em três anos de 68% e 88%,51 melhores que os controles históricos, à custa de maior toxicidade hematológica e não hematológica (86% vs. 37%).52 Ainda são necessários ensaios randomizados.

� Qual é o valor do PET ínterim (PETi)? Em pacientes com estádio I-II favorável, é recomendado em terapia combinada (qui-

mioterapia-radioterapia) após dois a quatro ciclos de ABVD e em quimioterapia (QT) isolada, após dois ciclos de ABVD. Em alguns estudos o PETi não teve impacto para predizer prognóstico,32,34-35 em outros teve.37-39

Em pacientes com estádio I-II desfavorável e estádio III-IV, o PETi (geralmente após 2o ciclo, podendo ser após dois a quatro ciclos) precoce é um indicador prognóstico sensí-vel do desfecho do tratamento com ABVD (evidência 1iiDiii).40-45 A SLP em dois anos foi significativamente melhor para pacientes com PETi negativo após dois ciclos de ABVD do que com PETi+ (95% vs. 13%).46 Em outro estudo, a SLP em três anos foi 95% para PETi negativo (Deauville 1-3) versus 28% para PETi+ (Deauville 4 a 5, p < 0,0001)45 e a sobrevida global (SG) em três anos, 99% vs. 87%, respectivamente.45 O PETi negativo entre a QT e RT no Stanford V (SV) se relacionou com melhor SLP em quatro anos (96% PETi negativo vs. 33% PETi+).47 O mesmo foi observado para o PETi após quatro ciclos de BEACOPP (PET4), e SLP em quatro anos foi 96% para PET4 negativo vs. 78% PET4+ (p = 0,016).48

TRATAMENTO No geral, alguns avanços no tratamento do LH devem ser destacados. Em relação à RT, ocorreram as seguintes mudanças: a) campos reduzidos (involved

field) de radioterapia (IFRT) foram tão eficazes quanto campos extensos (extended field) de radioterapia (EFRT), com menos efeitos adversos agudos e tardios; b) a associação da IFRT com QT foi superior à EFRT;53 c) houve o estabelecimento da dose-padrão da IFRT.54 Há uma tendência moderna em RT em reduzir doses, diminuir campos, tentar

Tabela 28.7. Escala de 5 pontos da PET (Critérios de Deauville)

Critérios de DeauvillePonto Resultado de PET/tomografia computadorizada1 Sem captação

2 Captação ≤ mediastino

3 Captação > mediastino, mas ≤ fígado

4 Aumento moderadamente superior ao fígado

5 Aumento marcadamente superior ao fígado e/ou novas lesões

X Novas áreas de captação provavelmente não relacionadas ao linfoma

(Barrington et al., 2014)


usar a avaliação com a PET na seleção de pacientes para RT e envolver conquistas tecno-lógicas que reduzem dose nos tecidos normais vizinhos.

A combinação de quimioterapia-radioterapia permitiu reduzir a toxicidade (campo e dose) de RT, minimizando os efeitos colaterais cardiovasculares e pulmonares e o desen-volvimento de neoplasias secundárias, ao mesmo tempo em que diminuiu o número de ciclos de QT e melhorou o controle tumoral (evidência 1iiDA).47,55-57

Da mesma forma, a substituição do MOPP por ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) (Tabela 28.8) reduziu a toxicidade, com menores taxas de in-fertilidade e progressão para leucemia/mielodisplasia e igual SG,58 com redução da toxi-cidade pulmonar (evidência 1iiA). Atualmente o ABVD é a nossa opção preferida de tratamento em primeira linha.

O protocolo Standford V (SV) (Tabela 28.8) é uma opção ao ABVD (evidência 1ii-Diii), raramente usada no Brasil,59,60 e a longo prazo apresentou menor ou igual SLP que o ABVD,61 portanto será apenas brevemente abordado neste capítulo.

O HD2000 Trial, em longo prazo (10 anos), demonstrou que o BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) (Tabela 28.8) não foi superior ao ABVD, com semelhantes taxas em SLP de 69% e 75%, e em SG de 85% e 84%, respectivamente. O BEACOPP apresentou, ainda, maior taxa de neoplasias secundárias (6,6% vs. 0,9%), além de mais eventos adversos, como infecção, necessidade de transfusão e infertilidade.62 O BEACOPP é uma alternativa ao ABVD (evidência 1iiDiii).

Conforme já mencionado, pacientes com doença avançada e PET2 negativa podem ter a bleomicina retirada do restante do ABVD para poupar toxicidade pulmonar sem prejuízo na sobrevida (evidência 1iiDA).51

O tratamento do LH considera atualmente o estadiamento, fatores prognósticos e avaliação de resposta baseada, principalmente, na PET/TC, conforme discutido a seguir.

Tratamento do estádio clínico IA ou IIA, favorável O tratamento do LH localizado favorável está descrito na Figura 28.2.

� Quimioterapia-radioterapia (terapia combinada) é superior à radioterapia sozi-nha para controle de doença (evidência 1iiDi).

Quatro estudos randomizados demonstraram maior sobrevida livre de eventos (SLE) que RT sozinha (88% a 98% vs. 67% a 81%, 3 a 10 anos); a SG foi igual ou melhor (92% a 97% vs. 92% a 95%, 3 a 10 anos).55-57,63,64

� Quimioterapia-radioterapia permitiu redução de número de ciclos de QT e da dose de RT sem prejuízo nos resultados e com menor to-xicidade => Recomendam-se dois ciclos de ABVD seguidos de RT 20 Gy para LH estádio I/II favorável (evidência 1iiA) (Figura 28.2).• O estudo HD10 demonstrou que dois ciclos de ABVD têm igual eficácia

e menos toxicidade que quatro ciclos, seguidos por RT 20 Gy (com igual eficácia e menos toxicidade que 30 Gy), com SLP de 87% e SG de 95%, em oito anos.65 É importante ressaltar que este estudo não incluiu a PETi na definição do tratamento e a definição de “favorável” foi baseada nos critérios do GHSH.


Tabela 28.8. Principais esquemas de tratamento do LH em 1a linha

Esquema Doses Frequência

ABVD77

Doxorrubicina 25 mg/m2 IV D1 e D15 Repetir a cada 28 dias

Bleomicina 10 unidades*/m2 IV D1 e D15

Vinblastina 6 mg/m2 IV D1 e D15

Dacarbazina 375 mg/m2 IV D1 e D15

BEACOPP escalonado201,202

Bleomicina 10 unidades*/m2 IV D8 Repetir a cada 21 dias

Etoposídeo 200 mg/m2 IV D1 a D3◊

Doxorrubicina 35 mg/m2 IV D1◊

Ciclofosfamida 1250 mg/m2 IV D1◊

Vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) IV D8

Procarbazina 100 mg/m2 VO D1 a D7

Prednisona 40 mg/m2 VO no D1 a D14

Filgrastina SC iniciar no D8

STANFORD V – com radioterapia79

Doxorrubicina 25 mg/m2 IV D1 e D15 3 ciclos, a cada 28 diasRadioterapia para sítios de inicialmente 5 cm ou mais (dose: 36 Gy) e doença esplênica macroscópica; iniciar 1-3 semanas após a QT

VinblastinaΔ 6 mg/m2 IV D1 e D15

Mecloretamina 6 mg/m2 IV D1

VincristinaΔ 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) IV D8 e D22

Bleomicina 5 unidades*/m2 IV D8 e D22

Etoposídeo 60 mg/m2 IV D15 e D16

Prednisona 40 mg/m2 VO dia sim dia não por 9 semanas, depois desmamar

ECHELON80

Doxorubicina 25 mg/m2 IV D1 e D15 Repetir a cada 28 dias.

Brentuximabe 1,2 mg/kg IV no D1 e D15

Vinblastina 6 mg/m2 IV D1 e D15

Dacarbazina 375 mg/m2 IV D1 e D15

IV: intravenoso; SC: subcutâneo; * 1 unidade = 1 mg de bleomicina.Δ A dose de vinblastina é reduzida para 4 mg/m2 e a dose de vincristina, para 1 mg/m2 (máximo de 2 mg) durante o ciclo 3 para pacientes com 50 anos ou mais.◊ Observe que essas doses são para o regime de BEACOPP Escalonado. O regime BEACOPP basal difere do BEACOPP Escalonado, porque as doses de três dos medicamentos são reduzidas:• Etoposídeo 100 mg/m2 (em vez de 200 mg/m2)• Doxorrubicina 25 mg/m2 (em vez de 35 mg/m2)• Ciclofosfamida 650 mg/m2 (em vez de 1.250 mg/m2)


PET Deauville1-4

PET Deauville5

VerLH refratárioBiópsia positiva

Biópsia negativa

RTSE 20 GyABVD x 2

ciclos

EC IA, IIA(sem bulky)

EC IA, IIA (sem bulky,< 3 sítios, VHS < 50

e sem lesão extranodal)

ABVD x 3 ciclos(preferido para

QT sozinha)

ABVD x 2 ciclos(preferido para

QT + RT)

Stanford V x 8semanas

(QT + RT)

Biópsia positiva

Biópsia negativa

PET Deauville 5 Biópsia negativa

Biópsia positiva

Biópsia positiva

PET Deauville 3-4 ABVD x 1 ciclo (total 4 ciclos)+ RTSE 30 Gy

PET Deauville 1-2 Observação ou ABVD x 1 ciclo (total 4 ciclos)(opcional)

BEACOPP escalonado 2 ciclos + RTSE 30 Gy ouABVD x 2 ciclo (total 4 ciclos)+ RTSE 30 Gy

PET Deauville 5

PET Deauville 1-4 RTSE 30 Gy

PET Deauville 5

PET Deauville 3-4

ABVD x 1 ciclo (total 4 ciclos)+ RTSE 30 GyPET Deauville 1-2

Biópsia negativa

Figura 28.2. Tratamento do LH estádio I/II favorável.

� É possível omitir a RT se a PET2 for negativa (principalmente em pacientes jovens em que se objetive evitar efeitos adversos da RT a longo prazo). Quimioterapia sozinha (três-quatro-seis ciclos de ABVD) é uma opção de tratamento se a PET2 for negativa, pois cura a maior parte dos pacientes à custa de pequeno risco de recaída (evi-dência 1iiDiii). O risco de recaída precoce sem RT é de 3% a 7%. • No estudo H10-F, pacientes com PET2 negativa após ABVD que foram

tratados com mais dois ciclos de ABVD vs. mais um ciclo de ABVD + RT tiveram pior SLP em um ano (95% vs. 100%, p = 0,17), mesmo assim a QT sozinha conseguiu curar grande parte dos pacientes.66

• No estudo RAPID, em pacientes com PET3 negativa após ABVD, os que receberam após IFRT obtiveram melhor SLP em três anos (97% vs. 91%), sem ganho na SG.67 A SG em três anos com QT apenas foi de 99%.

• No estudo HD6, quatro a seis ciclos de ABVD vs. EFRT 35 Gy (precedida por dois ciclos de ABVD nos LH desfavoráveis), apesar da SLP em cinco


anos ter sido superior para a RT (93% vs. 87%), o grupo da QT apresentou maior SG em 12 anos (94% vs. 87%)53,68 devido a menos mortes por outras causas. Esse estudo mostra que a associação com RT diminuiu as recidivas a curto e médio termo, porém pode estar associada a possível maior mor-talidade por doença cardiovascular e segundas neoplasias, comprometen-do a SG a longo termo. Complicações tardias podem estar associadas ao volume da RT e poderiam ser reduzidas com o uso de IFRT.69,70

• A omissão da RT pode ser individualizada em mulheres com LH favorável e alto risco para câncer de mama secundário, como mulheres com menos de 30 anos e irradiação das mamas. Entretanto, a extrapolação dessa situa-ção, LH desfavorável como doença bulky deve ser evitada e a paciente deve ser alertada de seus riscos.

� Recomenda-se RT para pacientes com estádio localizado favorável e PET/TC positivo (ou resposta parcial).• Pacientes com PETi positiva tiveram pior SLP que pacientes que atingiram

PETi (após dois a três ciclos) negativo com ABVD.66,67

• No estudo H10, a intensificação do ABVD para dois ciclos de BEACOPP es-calonado + RT 30 Gy após PET positivo, ainda não mostrou superioridade.66

• Estudo comparando HD10, HD11 e H6 sugere o papel da RT no controle de doenças a longo prazo especialmente importante naqueles que não atin-gem RC/RCu após dois ciclos de ABVD.71

� Se PETi o Deauville for 5, realizar biópsia; se negativa, tratar como o braço do Deauville 3-4; se positiva, tratar como doença refratária/progressão.

Conclusão: � Tratamento-padrão: 2 ABVD + 20 Gy RT (campo ou sítio envolvido)

(GHSH) ou 3 ABVD + 30 Gy RT (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC);

� Opção: três a seis (no mínimo três) ciclos de ABVD (se RT contraindicada):• Três a quatro ciclos se RC após C2; seis ciclos se RP;• Se PET positiva → complementar com RT;• A RC deve ser confirmada com PET/TC três meses após o término do

tratamento.

TRATAMENTO DO ESTÁDIO CLÍNICO IA OU IIA DESFAVORÁVEL NÃO BULKY O tratamento do LH localizado desfavorável sem bulky está descrito na Figura 28.3.

� O tratamento-padrão é de quatro ciclos de ABVD seguidos de RT 30 Gy (evi-dência 1iiA).• O estudo EORTC-GELA H9U comparou seis ciclos de ABVD vs. quatro

ciclos de ABVD vs. quatro ciclos de BEACOPP basal, todos seguidos de IFRT 30 Gy, e não houve diferença na SLE (86% a 90%) e na SG (93% a 94%) em cinco anos, apesar de significativa toxicidade do BEACOPP.72 Assim, preferir quatro ciclos de ABVD + RT 30 Gy.


• O estudo HD11 comparou quatro ciclos de ABVD + RT 30 Gy ou 20 Gy vs. quatro ciclos de BEACOPP + RT 30 Gy ou 20 Gy. A SLP em cinco anos com BEACOPP foi superior apenas ao ABVD + RT 20 Gy (87% vs. 82%), e a SG foi igual nos demais grupos (93% a 96%). A SG não diferiu, mas o BEACOPP foi mais tóxico.73 Assim, preferir quatro ciclos de ABVD + RT 30 Gy.

� É possível omitir a RT se a PET2 for negativa (principalmente em pa-cientes jovens em que se queira evitar efeitos adversos da RT a longo prazo). Quimioterapia sozinha (seis ciclos de ABVD) é uma opção de tratamento se a PET2 for negativa, pois cura a maior parte dos pa-cientes à custa de pequeno risco de recaída (evidência 1iiDiii).• Segundo o H10-U, se a PET2 for negativa, seis ciclos de ABVD resultam em

menor SLP em um ano (97,3% vs. 94,7%) em relação a seis ciclos de ABVD + RT, representando ainda bons resultados.66

� Dois ciclos de BEACOPP escalonado + dois ciclos BVD + IFRT 30 Gy é uma alternativa ao ABVD em pacientes com menos de 60 anos (evidência 1iiDA).• O HD14 demonstrou que dois ciclos de BEACOPP escalonados + dois ci-

clos de ABVD + RT (30 Gy) têm igual SG em cinco anos (97%) que quatro ciclos de ABVD + RT 30 Gy, porém com menor SLP em cinco anos (95% vs. 89%), e maior toxicidade.74

• Pacientes com PETi positiva tiveram pior SLP (93,6% vs. 94,7%) que pa-cientes que atingiram PETi (PET2) negativa com ABVD.66

Biópsia negativa

Biópsia positiva

ABVD x 2ciclos

AVD x 4 ciclos(total 6) + RTSE

Ver LHrefratário

EC I, IIdesfavorável(sem bulky)

Standford V x 12semanas

BEACOPPesc x 2ciclos + ABVD x 2

ciclos + RTSE(selecionados < 60 anos)

PET Deauville 5 Biópsia negativa

RTSE sítios > 5 cm, 30-36 Gy, iniciar em 2-3 semanas

PET Deauville 3-4 PET

RTSEPET Deauville 1-2 ABVD x 2 ciclos (total 4) + RTSE ouAVD x 4 ciclos (total 6) ± RTSE

BEACOPPesc x 2 ciclos ou ABVD x 2 ciclos (total 4 ciclos)

PET Deauville 1-4

PET Deauville 5

PET Deauville 1-4

PET Deauville 5

RTSE

Biópsia negativa

Biópsia positiva

Biópsia positiva

Figura 28.3. Tratamento do LH estádio I/II desfavorável (sem bulky).


• Se na PETi o Deauville for 5 (Tabela 28.5), realizar biópsia; se negativa, tratar como o braço do Deauville 3-4; se positiva, tratar como doença re-fratária/progressão.

• É possível omitir as próximas doses de bleomicina em pacientes com PET2 negativa após ABVD (evidência 1iiA): ver estudo RATHL acima.51

Conclusão: � Tratamento-padrão: quatro ciclos de ABVD + IFRT ou sítio envolvi-

do (ISRT) 30 Gy. � Opção: 2 x BEACOPPesc + 2 x ABVD + IFRT ou ISRT (30 Gy). � Opção: Stanford V – no estudo ECOG E2496, não diferiu do ABVD em SG,

SLP e toxicidade (evidência 1iiA).75

� Opção: seis ciclos de ABVD (se RT contraindicada e PET2 negativa). � Opção: 2 x ABVD seguidos de 4 x AVD (se PET2 negativa) ± IFRT ou ISRT.

Tratamento do estádio clínico IA ou IIA, desfavorável com bulky O tratamento do LH localizado desfavorável com bulky está descrito na Figura 28.4

e assemelha-se ao do estádio localizado desfavorável sem bulky, exceto por: � A RT não deve ser omitida em pacientes com bulky, podendo variar

de 30 a 36 Gy.25,76

Figura 28.4. Tratamento do LH estádio I/II desfavorável com bulky.

Ver LHrefratárioPET Deauville 5 Biópsia negativa

Biópsia positiva

PET Deauville 3-4

PET Deauville 1-2 ABVD x 2 ciclos (total 4) + RTSE ouAVD x 4 ciclos (total 6) ± RTSE

BEACOPPesc x 2 ciclos + RTSE 30 Gy ou ABVD x 2 ciclos (total 4 ciclos) + RTSE

Biópsia negativa

Biópsia positiva

ABVD x 2ciclos

Standford V x 12semanas

EC I, II desfavorável(com bulky mediastinal

ou adenomegalia > 10 cm)

RTSE sítios > 5 cm, 30-36 Gy,iniciar em 2-3 semanas

PET Deauville 1-4

PET Deauville 5

PET Deauville 1-4

PET Deauville 5

RTSE

Biópsia negativa

Biópsia positiva

BEACOPPesc x 2ciclos + ABVD x 2

ciclos + RTSE(selecionados < 60 anos)


Tratamento do estádio clínico avançado (III/IV) O tratamento do LH avançado está descrito na Figura 28.5. Ao diagnóstico, os pa-

cientes com LH avançado devem ser classificados conforme o IPS (Tabela 28.5).26,27

ABVD x 2 ciclos(preferido)

Stanford V x 12 semanas(pacientes selecionados

se IPS < 3)

BEACOPP escalonado x 6ciclos ± RSE (pacientes

selecionados,IPS≥4 e <60 anos

Observação

Ver LHrefratário

PET2Deauville 1-2

PET2Deauville 1-3

PET2Deauville 4-5

AVD x 4ciclos RTSE no bulky inicial ou

locais selecionados PET+

ABVD x 2 ciclos(total 6 ciclos) ±

RTSE no bulky inicialou locais PET+

PET2Deauville 3-4

RTSE locais iniciais > 5 cm, baço envolvido(30-36 Gy, iniciar em 2-3 semanas)

Observação ou RTSEno bulky inicial ou locais

selecionados PET+

PET Deauville 1-4

EC III-IV

PET Deauville 5

BEACOPPescalonado x 4

ciclos

Biópsia negativa

Biópsia positiva

Biópsia negativa

Biópsia positiva

Biópsia negativa

Biópsia positiva

Biópsia negativa

Biópsia positiva

PET2Deauville 1-3

PET2Deauville 4-5

ABVD x 2 ciclos(total 4 ciclos)

PET Deauville 5

PET Deauville 3-4 RTSE locais PET + > 2,5 cm

PET Deauville 1-2

Figura 28.5. Tratamento do LH avançado.

O tratamento baseia-se na QT combinada. Os três principais esquemas de primei-ra linha estão descritos na Tabela 28.8 (ABVD, BEACOPP escalonado e Stanford V

e ECHELON).73,77-80 A quimioterapia-radioterapia tem papel na doença avançada com bulky e nos maus respondedores (ver adiante).

� O esquema ABVD por seis (e ocasionalmente oito) ciclos é a te-rapia preferida para a maioria dos pacientes com LH avançado (evidência 1iiDi).81-83


ABVD vs. MOPP: Até 1992, MOPP foi por 20 anos o esquema-padrão para trata-mento de LH. Estudo randomizado comparando ABVD vs. MOPP/ABV híbrido identi-ficou semelhantes taxas de RC (76% vs. 80%), SLP (63% vs. 66%) e SG (82% vs. 81%) aos cinco anos, entretanto o MOPP/ABV foi mais tóxico (pulmonar e hematologicamente) e com maior incidência de mielodisplasia/leucemia.81 Outro estudo randomizado demons-trou que ABVD foi superior a MOPP (RC de 82% vs. 67% e SLP de 65% vs. 50% em cinco anos) e tinha a mesma eficácia que MOPP/ABVD (RC de 83% e SLP de 65% em cinco anos); porém MOPP e MOPP/ABVD foram mais mielotóxicos e com maiores ta-xas de infecção.77 Após 18 anos de seguimento, não houve diferença na SG entre ABVD, MOPP e MOPP/ABVD (14 a 19 anos), mas a SLE foi superior no ABVD em relação ao MOPP (12 anos vs. 2,5 anos vs. 7 anos, p = 0,05); o ABVD foi menos tóxico com menos mielodisplasia/leucemia secundária e menos esterilidade.58

O ABVD em LH avançado resulta em RC ~80%,59,77,84-89 entretanto até 25% vão progredir, necessitando tratamento de resgate, e metade vai alcançar sobrevida livre de doença (SLD) em longo prazo após QT em altas doses seguida de transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo (QAD/TCTHA) (ver a seguir).

ABVD vs. BEACOPP ou SV: Estudos iniciais comparando ABVD com BEACOPP e SV demonstraram taxas de RC (ABVD: 55% a 92% vs. SV: 36% a 86% vs. BEACOPP: 81% a 91%) e SG (ABVD 84% a 90% vs. SV: 92% vs. BEACOPP: 92%, em cinco anos) semelhantes. A SLP em cinco anos foi semelhante entre ABVD e SV (76% vs. 74%), po-rém foi inicialmente superior para o BEACOPP vs. ABVD (81% vs. 68%, p = 0,038).59,88,89 O ABVD apresentou menos toxicidade que o SV (neuropatia);59,60 Gordon et al., 2013) e o BEACOPP (G3/4: anemia 5% vs. 16%, neutropenia 34% vs. 54%, trombocitopenia 3% vs. 22%, infecções 2% vs. 14%, esterilidade e SMD/leucemia).89 Entretanto, apesar de 27% e 12% dos pacientes tratados com ABVD e BEACOPP necessitarem de resgate (SLP em sete anos 73% vs. 85%, p = 0,004), a SLP após resgate não diferiu entre os dois trata-mentos em sete anos (82% vs. 88%), bem como a SLE (71% vs. 85%).90 Os esquemas BEACOPP, BEACOPP escalonado ou Stanford V são alternativas ao ABVD (evidência 1iiA).

ABVD vs. brentuximabe-AVD (ECHELON): Estudo prospectivo, randomizado, com uma mediana de 24,6 meses, demonstrou, respectivamente, SLP de 77,2% vs. 82,1%, com uma redução de 4,9 pontos percentuais no risco de progressão, morte ou não RC aos 2 anos. Com base nesse estudo, o FDA aprovou a combinação brentuximabe-AVD (6 ciclos) em 1a linha no LH avançado. O esquema brentuximabe-AVD é uma alter-nativa ao ABVD (evidência 1iiDiii). Esse esquema pode ser uma opção de 1a linha no Brasil, dado o desabastecimento de bleomicina no mercado brasileiro em 2018. Deve-se pesar o maior custo, a maior incidência de neuropatia periférica (67% vs. 43%) e o tempo de seguimento ainda curto.80

Toxicidades com ABVD. Toxicidades graus 3/4: neutropenia 34%, náuseas/vô-mitos 13%, alopecia 31%, infecção 2%, anemia 5% e trombocitopenia 3%.89 Mielos-supressão grave é rara, e mais de 99% dos pacientes não precisam de redução de dose nem de GCSF.86,91,92 Toxicidade pulmonar ocorre em 20% a 30%, até seis meses após o tratamento, e tem impacto negativo na SG;93 nesses casos deve-se retirar a bleomicina do ABVD (evidência 1iiDiii).51 A longo prazo, há também toxicidade pulmonar da


bleomicina, particularmente quando combinada à RT mediastinal,93,94 e cardiotoxicidade associada à doxorrubicina. Não parece haver taxa aumentada de mielodisplasia ou leuce-mia secundária (< 1% em 15 anos), 95-97 ou de infertilidade permanente.86,98,99 Azoosper-mia e oligospermia ocorreram em 36% e 20%, respectivamente, com recuperação aos valores normais em todos os casos.98,99

� O BEACOPP escalonado por seis ciclos com ou sem RT (evidência 1iiA), em pacientes selecionados com IPS ≥ 4 (evidência 2A) e idade < 60 anos é uma opção ao ABVD (evidência 3A).

O BEACOPP é administrado em doses-padrão ou escalonadas (Tabela 28.8).73,78,100-

102 Quando comparado com o ABVD, o BEACOPP escalonado produz taxas superiores de SLP em cinco anos (curto prazo), mas à custa de aumento na toxicidade (neutropenia, infecções, esterilidade) e sem diferença clara na SG.89,90,103 Essas vantagens são mais mar-cantes entre os pacientes com IPS de maior risco (IPS ≥ 4 comparado ao COPP/ABVD) (Tabela 28.5), e esse regime mais intenso é uma alternativa razoável ao ABVD para esses pacientes com maior risco de recaída. Os resultados de longo prazo (10 anos) do estudo HD2000 (6 x ABVD vs. 4 x BEACOPP escalonado+ 2x BEACOPP), demonstraram igual SG (85% vs. 84%) e não foi possível confirmar a superioridade do BEACOPP em relação ao ABVD em termos de SLP, principalmente por causa de maiores taxas de mortalidade resultantes de malignidades secundárias observadas após o tratamento com BEACOPP (6,6% vs. 0,9%).62 Uma metanálise, no entanto, indiretamente, sugeriu que seis ciclos de BEACOPP escalonado têm uma vantagem de 10% (IC 95% 3-15) em relação ao ABVD na SG para LH avançado.104

Para os pacientes tratados com BEACOPP, as taxas de RC variam de 80% a 95%, com SLP e SG em cinco anos de 81% e 92%, respectivamente.89 Até 20% vão progredir em cinco anos e necessitar de resgate. Quando comparado com o ABVD, o BEACOPP proporciona melhor controle inicial do tumor, mas nenhuma diferença na SLE e SG quando a doença recidivada ou refratária é tratada com QAD/TCTHA.90

� Estudo HD9: 8 x BEACOPP escalonado foi superior a 8 x BEACOPP padrão e COPP/ABVD em SLP (70% vs. 82% vs. 64%) e SG (80% vs. 86% vs. 75%) em 10 anos.105,106

� Estudo H15: 6 x BEACOPP escalonado foi superior a 8 x BEACOPP escalo-nado em SLP (89% vs. 84%) e SG (95% vs. 92%) em cinco anos,33 menos toxi-cidade relacionada ao tratamento e neoplasias secundárias. Reduzir o número de ciclos de tratamento de BEACOPP escalonados de oito para seis resulta em maior eficácia e menor toxicidade (evidência 1iiA).

� Não houve comparações diretas de seis ciclos de BEACOPP escalonado com ABVD. Uma metanálise que incluiu 14 estudos (N = 9.993) com LH avançado sugeriu que, quando comparado com ABVD, seis ciclos de BEACOPP esca-lonado resultaram em melhor SG em cinco anos (95% vs. 88%) (Skoetz et al., 2013). Entretanto, o seguimento foi curto para avaliar o impacto das toxicidades tardias do BEACOPP.

� EORTC 200012: 4 x BEACOPP escalonado/4 x BEACOPP basal não foi su-perior a 8 x ABVD (SLP e SG).107


Toxicidades do BEACOPP: A taxa de mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) é de cerca de 2%, na maioria associada a infecções com neutropenia.108 Maior TRM é observada em pacientes mais velhos (com 40 a 50 anos ou mais) e nos pacientes frágeis (ECOG PS maior ou igual a 2),108 com 21% de mortalidade em pacientes de 66 a 75 anos.109 BEACOPP escalonado não é recomendável para pacientes acima de 60 anos (evidência 3A). Alta incidência de toxicidades hematológicas de grau 3/4, incluindo leucopenia (98% vs. 22% ABVD), trombocitopenia (70% vs. 3%) e anemia (66% vs. 5%). Outras toxicidades agudas de grau 3/4 que ocorreram em mais de 10% dos pa-cientes incluíram infecção (22% vs. 2% com ABVD), náuseas (20 vs. 13%) e alopecia (79% vs. 31%). As principais complicações de longo prazo do BEACOPP são as malignidades e esterilidade.110

Aos cinco anos, a taxa de leucemia aguda secundária foi significativamente maior com BEACOPP escalonado em comparação com BEACOPP basal ou COPP/ABVD (2,5% vs. 0,6% e 0,4%, respectivamente).105 O LNH desenvolveu-se em 1%, 0,9% e 2,7% dos pacientes que receberam BEACOPP escalonado, BEACOPP padrão ou COPP/ABVD, respectivamente.105 Em 10 anos, as taxas globais de malignidade secundária foram de 7%, 9% e 7% para BEACOPP escalonado, BEACOPP basal e COPP-ABVD, respectivamente.106 As mulheres têm altas taxas de amenorreia (82% com menos de 30 anos reiniciaram ciclo menstrual e só 45% com mais 30 anos) e infertilidade, enquanto os homens geralmente desenvolvem azoospermia (89%).111,112,113

� O protocolo Stanford V por 12 semanas é uma opção ao ABVD (evi-dência 1iiA), especialmente em pacientes selecionados com IPS me-nor que 3, nos quais um período de tratamento mais curto (12 contra 24 a 32 semanas), menos bleomicina (uma dose total de quatro versus seis ciclos de ABVD) ou menos antraciclina (metade da dose total versus seis ciclos de ABVD) são considerações importantes.

O protocolo SV incorpora RT para todos os pacientes e pode ser preferido em al-guns locais devido ao seu curto período de administração (12 versus 24 a 32 semanas) e à diminuição da toxicidade pulmonar.79,114,115 Não há casos de leucemia secundária e a fertilidade parece preservada. Principais toxicidades são neutropenia e constipação. Pode ter vantagens para certos pacientes, particularmente naqueles em que a RT faça par-te da terapia planejada e nos que se deseja reduzir pneumo e cardiotoxicidade (doses mais baixas de bleomicina ou doxorrubicina). Estudos randomizados não demons-traram vantagem sobre o ABVD.59,60,88

Aproximadamente 60% dos pacientes com LH avançado obterão RC/RCu após a conclusão de SV. 59-61,88 Até um quarto terá progressão da doença em cinco anos e exigirá terapia adicional. A taxa de SG em cinco anos é de aproximadamente 92%.59 A longo prazo (10 anos), o ABVD foi superior ao SV em sobrevida livre de falha (SLF) (75% vs. 49%, p < 0,001), entretanto a SG não diferiu (87% vs. 78%, p = 0,4).61

Toxicidades SV não hematológicas mais comuns incluem neuropatia sensorial (7%), neuropatia motora (32%), neuropatia autônoma (46%), náuseas/vômitos (52%), flebite química (38%) e mialgias/artralgias (24%).26 A maioria delas foi leve a moderada (grau 1/2). A neutropenia grave (grau 3/4) e a anemia são observadas em 82% e 60% dos pacientes, respectivamente. A taxa de neutropenia febril sem suporte com fator de


crescimento é de 17%. Em 6,9 anos houve cinco neoplasias (1,9%) secundárias.79,116 Não ocorreram casos de leucemia secundária ou de LNH. A fertilidade parece estar preserva-da. Essa baixa taxa de toxicidade a longo prazo foi corroborada.117

Em resumo, BEACOPP escalonado e SV foram comparados com ABVD com ou sem RT em estudos randomizados e não mostraram vantagem na sobrevida, mas ambos foram associados com mais toxicidade. O protocolo ECHELON ainda tem um curto período de seguimento para que se avalie SG e pode ser uma alternativa, princi-palmente, diante da falta de comercialização da bleomicina em 2018. No Brasil, o es-quema de escolha é o ABVD. A procarbazina (BEACOPP) e a mecloretamina (Stanford V) não estão disponíveis no Brasil.

Qual o papel da RT na doença avançada?O papel da RT de consolidação após a indução com QT para LH avançado é

controverso.81,118,119 Radioterapia de consolidação parece melhorar a SLP, mas não a SG. 64,120-130

As indicações para RT após ABVD incluem:1. Doença bulky mediastinal inicial (> 10 cm ou > 1/3 do diâmetro do

tórax) (30 a 36 Gy), mesmo com RC na PET/TC (evidência 3iiiA). Ob-servação pode ser apropriada para pacientes selecionados, como mulheres jovens em que as mamas poderiam ser incluídas no campo de radiação.

� Estudos retrospectivos:• RT para bulky ou RP: aumentou a SLP (86% vs. 71%) e a SG (HR, 0,47;

IC 95% 0,29-0,77);129

• Pacientes em RC após ABVD vs. observação; em 10 anos pacientes que não receberam RT apresentaram taxas inferiores de SLD (45% vs. 81%) e SG (72% vs. 80%), com significativo benefício para RT mediastinal.131 Entretanto, um estudo randomizado de fase III não demonstrou vantagem com a RT (SLE de 77% vs. 73% e SG de 85% vs. 78%, em oito anos) para pacientes em RC (por TC) após MOPP/ABVD híbrido;127,132 além disso, no grupo de RT houve tendência a maior incidência de neoplasias secun-dárias (13% vs. 6%).132

2. Persistência de anormalidades residuais em estudo de imagem após a QT (RP) (evidência 2A).

� Pacientes com anormalidades residuais na PET devem ser submetidos a biópsia da doença residual suspeita: • Se a biópsia demonstrar uma doença residual, tratar como doença recidi-

vada/refratária;• Se a biópsia for difícil/perigosa: consolidação com RT ou observação de perto;• Se anormalidade residual na PET for de significância limítrofe: consolida-

ção com RT ou observação de perto;• Num estudo de fase III, com 247 pacientes com RP (por TC) ao MOPP/

ABV, 227 receberam RT. Esses tiveram taxas semelhantes de SLE (76%) e


SG (84%) em oito anos às dos pacientes que estavam em RC. Estudo limi-tado por não ser com PET/TC (evidência 2A).132

Conclusão: � A decisão de se incorporar a RT adjuvante no plano de tratamento

após ABVD deve ser individualizada, pesando-se a idade, o sexo, o histórico de RT anterior e o tamanho e a localização do campo de radiação proposto.

� Em pacientes tratados com ABVD deve ser considerada RT para lo-cais de bulky inicial ou lesão residual maior que 1,5 cm.

� Ainda não está claro se a RT pode ser omitida com segurança em pacientes tratados com ABVD que têm lesão residual maior que 1,5 cm na TC quando a PET é negativa.

� ISRT é preferida às com campo de irradiação maiores. � Para pacientes em RC após QT, a dose de radiação recomendada

para consolidação ISRT é de 30 Gy. Para aqueles com anormalidades residuais de significância limítrofe em PET, a dose para o local anor-mal residual pode ser aumentada para 36 Gy.

As indicações para RT após BEACOPP dependem da resposta à quimio-terapia inicial (seis ciclos BEACOPP escalonado) (evidência 2Diii):

� RC: observação em vez de RT; � Doença residual na PET: consolidação com RT em vez da observação; � Doença residual na TC (≥ 2,5 cm) (sem imagem de PET): consolidação com RT:

• Melhora na SLF em LH estádio avançado com doença residual após a conclusão do BEACOPP;133

• Entretanto, pacientes com doença residual na TC após BEACOPP esca-lonado, mas com PET negativa, mantêm taxa de SLP de 94% a 96% sem RT adicional;33,134

� PET+ (≥ 2,5 cm): RT com 30 Gy.33

Toxicidades da RT dependem da área irradiada, da dose de radiação e da técnica empregada. As técnicas de RT mudaram dramaticamente ao longo das últimas déca-das, resultando em incerteza quanto aos efeitos colaterais a longo prazo. Destacam-se malignidades secundárias, toxicidade cardiopulmonar (pericardite constritiva ou efusiva, anormalidades de condução, defeitos valvulares, aterosclerose da artéria coronária acele-rada ou lesão direta do miocárdio), fibrose pulmonar, hipotireoidismo (50% se irradiação do mediastino superior/pescoço). Agudamente, sintomas locais, em especial pneumonite e/ou pericardite (RT mediastinal). O uso doses mais baixas de RT e o tamanho de campo limitado podem reduzir o risco de segunda neoplasia. Dado perturbador é que séries re-trospectivas associaram a RT torácica durante as décadas de 1960 a 1990 (maioria EFRT) a um risco relativo de câncer de mama 20 vezes maior e cinco vezes maior para mulheres tratadas nas faixas etárias menores de 20 anos e de 20 a 30 anos, respectivamente, em comparação à população em geral.70


As novas técnicas de RT como IMRT (radioterapia de intensidade modulada), pró-tons e a utilização de ferramentas para diminuir margens e aumentar a eficácia da en-trega da dose (como RT guiada por imagem – IGRT) têm o potencial de reduzir a dose em órgãos como mamas, pulmão e coração, diminuindo o risco de complicações tardias. Especialmente mulheres jovens ou pacientes com doença bulky mediastinal devem ideal-mente ter acesso a um centro especializado e equipado com modernas tecnologias em RT. Tecnologias modernas não se sobrepõem aos novos conceitos de definição de alvo terapêutico: a ISRT é o novo padrão.

Doses de radioterapia (Tabela 28.9) � Terapia combinada:

• Doença bulky (todos os estádios): 30 a 36 Gy com ABVD ou 36 Gy com Stanford V; 135,136

• Estádios I e II não bulky: 20 a 30 Gy após ABVD e 30 Gy após Stanford V;65,136

• BEACOPP: 30 a 36 Gy; � Somente RT sozinha (incomum, com exceção de NLPHL): a dose recomendada

é de 30 a 36 Gy para as regiões envolvidas e de 25 a 30 Gy para as regiões não envolvidas.

Tabela 28.9. Doses de radioterapia em LH

Estádio Volume DoseDoença inicial I-II não bulky favorável ISRT 20-30 Gy

I-II não bulky desfavorável ISRT 30 Gy

I-II bulky ISRT 30-36 Gy

Doença avançada III-IV Doença bulky inicial ou residual pós-QT 30-36 Gy

Técnica de radioterapiaA técnica da RT evoluiu nos últimos 30 anos, de campos extensos (irradiação

linfonodal subtotal, manto, “Y invertido” = EFRT) planejados com raios X ortogo-nais para técnicas tridimensionais (3D), com auxílio da TC. A RT conformacional (3DCRT) trouxe um importante arsenal para a definição da IFRT, proteção dos órgãos vizinhos e correlações entre dose e volume de tecidos normais irradiados com com-plicações. Hoje é considerada consensualmente a técnica mínima no tratamento do LH. Outras técnicas sugerem benefícios dosimétricos que poderiam implicar menor toxicidade e complicações tardias, especialmente em pacientes com doença bulky, re-duzindo o risco cardíaco, pulmonar e de estruturas de cabeça e pescoço (por exemplo, parótidas), como: modulação de feixe (IMRT), IGRT, planejamento com TC de quatro dimensões (4DCT) e técnicas derivadas que levam em conta a movimentações de es-truturas com a respiração como gating e deep inspiration breath hold (DIBH), assim como tratamento com acelerador de prótons com forte racional teórico para a diminuição do risco de segunda neoplasia.

Possivelmente mais relevante que as conquistas tecnológicas sejam os conceitos atuais na definição de volumes de tratamento que procuram uma drástica redução.


O conceito de IFRT sofreu influência das limitações dos exames de imagem e incertezas de sua era: frequentemente utilizando o exame físico e a radiografia de tórax, o que na verdade acarretava volumes amplos e regionais. As novas propostas são RT de envolvi-mento nodal (INRT) e sítio envolvido (ISRT), sendo a última alçada por razões práticas ao novo padrão (Figura 28.6). Apesar disso, a ISRT tem limitações importantes em centros não especializados, pois depende de:

� Entendimento multidisciplinar do novo conceito por diversas especialidades: Hematologia, Radiologia e Medicina Nuclear;

� Conhecimento de anatomia radiológica pelo rádio-oncologista na definição de sítios ou estações nodais previamente ou residualmente acometidos;

� Definição exata do “mapa anatômico da doença” pré e pós-quimioterapia e seu registro completo (fundamental) por imagens axiais seriadas que serão utilizadas no planejamento radioterápico, preferencialmente por PET/TC;

� Adaptação anatômica dos sítios de doença pela expansão dos tecidos vizinhos após resposta à QT.

Figura 28.6. Evolução das técnicas de radioterapia.

Tratamento do LH recaído/refratário Conceito:

� Doença refratária primária (DRP): progressão ou ausência de resposta du-rante o tratamento de indução ou no prazo de 90 dias após a conclusão do tratamento;

� Doença recaída (ou recidivada) (DR): é o reaparecimento da doença em lo-cais de doença prévia e/ou em novos locais após a obtenção de RC. Precoce: antes de 12 meses. Tardia: após 12 meses;


� Progressão de doença: a progressão refere-se a evidências de aumento da doen ça após se alcançar uma resposta parcial estável (PR) (Tabela 28.6).

Apesar da alta taxa de cura com terapia inicial, cerca de 5% a 15% dos pa-cientes com LH são refratários ao tratamento inicial e 10% a 30% dos pacientes recairão depois de alcançar RC inicial137,138 (10% a 15% são estádios I/II e 15% a 30% são avançados).60,65,67,68,73,106 Metade recai no primeiro ano, 82% até três anos e 92% até cinco anos.139 O objetivo do tratamento do LH recidivado ou refratário deve ser o controle da doença a longo prazo, limitando a toxicidade e as complica-ções da terapia.

Oitenta e um por cento das recaídas são sintomáticas e somente 11% são de-tectadas no exame físico de paciente assintomático.140 Nas recaídas, é recomendável a confirmação por nova biópsia, a fim de excluir outros diagnósticos (tumores se-cundários, sarcoidose etc.) e de confirmar se o diagnóstico de LH estava correto (o mesmo para doença refratária primária). O paciente deve ser reestadiado por Ann Arbor (Tabela 28.2, Figura 28.1). O escore de prognóstico para LH recaído deve ser calculado (Tabela 28.10);141 nesse caso, a SG em quatro anos variou de 83% (0 ponto) a 27% (3 pontos).

Tabela 28.10. Escore de prognóstico para LH recidivado segundo o German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG)

Fatores PontosTempo de recorrência ≤ 12 meses 1

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Remissões sustentadas após TCTHA podem ser alcançadas em mais da metade dos pacientes com LH recidivado ou refratário.142,143 Em contraste, a SLD a longo prazo é inco-mum após a QT de resgate (com ou sem RT) que não é seguida por QAD/TCTHA.144-147 A principal exceção são os pacientes que sofrem recaída isolada, tardia e assintomática de LH (ver a seguir).

Um estudo demonstrou que, para pacientes recaídos resgatados apenas com QT, em oito anos a SLP foi de 44% e a SG foi de 54% para recaída tardia, enquanto fo-ram, respectivamente, de 22% e 28% para recaída precoce.144 Um estudo de fase III demonstrou que a SLD em três anos foi significativamente maior para pacientes recaídos resgatados com QAD/TCTHA em relação a apenas QT: recaída precoce 41% vs. 12%; e recaída tardia 75% vs. 44%.148 Para DRP, o prognóstico é ainda mais reservado, com SG em oito anos de apenas 8% em pacientes resgatados somente com QT (Bonfante et al., 1997), mas podendo chegar a 35% a 60% em cinco anos para pacientes submetidos a QAD/TCTHA.149-151


A QT de resgate pode obter RC em mais da metade dos pacientes com primeira recaída de LH ou DRP,144,149 mas a SLD/SLP a longo prazo geralmente requere QAD/TCTHA.143,149,151-153 Dois estudos de fase III demonstraram que, em pacientes refratá-rios ou recaídos, a SLE/SLD (em três anos em 53% vs. 10%/55% vs. 34%) foi maior com o QAD/TCTHA em comparação com QT convencional, mas sem diferença na SG (em três anos de 71% a 75% vs. 55% a 65%).148,154 Um estudo não randomizado demonstrou ganho na SG (em cinco anos de 71% e 32% para os pacientes submetidos a TCTHA ou não, respectivamente).152 Em pacientes com LH recaído/refratário, o tratamento-padrão, após resgate, é a QAD/TCTHA (evidência 1iiD1).

Um estudo demonstrou que pacientes com LH com recidiva tardia podem ser tratados com o mesmo esquema da primeira linha, alcançando 86% de segunda res-posta completa, com uma mediana duração de resposta maior que cinco anos (evi-dência 2A).144

Pacientes em primeira recaída ou DRP são geralmente tratados com QT de resgate. Aqueles que demonstram RC após resgate no reestadiamento com PET/TC seguem para TCTHA, se elegíveis (Figura 28.7) (evidência 3DA). A importância de se alcançar RC antes do TCTHA é suportada por um estudo retrospecti-vo que demonstrou que pacientes com RC em PET/TC pré-TCTHA obtiveram um va-lor preditivo positivo de 93% para SLP em dois anos; por outro lado, a maioria (90%) dos pacientes PET-positivos recaíram apesar da terapia com altas doses (SLP em dois anos 10%).155 Além disso, a SG em dois anos foi de 93% vs. 32% para pacientes com PET/TC negativa vs. positiva. Deve-se realizar PET/TC para avaliação de resposta após dois ciclos de tratamento de resgate e pré-TCTHA (evidência 3DA).

Uma opção aceitável para pacientes que conseguem uma RP ou respos-ta menor é proceder diretamente ao TCTHA em vez de tratar com uma terceira linha de QT (com ou sem RT) (evidência 3Dii).156 Para pacientes com DRP quimiossen-sível e quimiorresistente, a SLD em 10 anos foi de 47% e 31%, a SG em 10 anos foi de 52% e 29%; enquanto para os pacientes recaídos quimiossensíveis e quimiorresistentes, foram respectivamente de 64% e 51% e 71% e 59%, ou seja a quimiorresistência ante-rior ao QAD/TCTHA foi identificada como um fator prognóstico ruim, no entanto esse fator pode ser parcialmente superado pela QAD/TCTHA, resultando em cura em 30% a 50% dos pacientes.156 Não está claro se terapia adicional antes do TCTHA melhora os resultados.157

Escolha da QT de resgateNão existe concordância sobre um regime de QT de resgate preferencial para LH

recidivado ou refratário, e a prática clínica varia muito, uma vez que não há estudos clínicos randomizados comparando diretamente esses esquemas (Tabela 28.11). Em ge-ral, preferimos terapia de resgate com ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo) para a maioria dos pacientes candidatos à TCTHA. Nossa preferência por ICE é amplamente baseada em eficácia comparável à de outros regimes de resgate, seu perfil de toxicidade favorável em comparação com alguns outros tratamentos e nossa familiaridade com o protocolo. Da mesma forma, optamos por GDP (gencitabina, cisplatina e dexametasona) para segunda linha.


1a linha de QT de resgate (p. ex.: 2 x ICE)*PET/TC 3 semanas após término do tratamento

2a linha de QT de resgate (p. ex.: 2 x GDP)*&

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Doença localizada ainda não irradiada?

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Consolidar com RTSE

A doença residual cabenum único campo de RT?

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QT alvo (ex.: BV) ouimunoterapia ou TCTHA

Não

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PD

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RC: resposta completa, Deauville 1-3; RP: resposta parcial, Deauville 4-5; PD: progressão de doença, por PET/CT ou avaliação clínica; ICE: ifosfamida, carboplatina, etoposídeo; GDP: gencitabina, cisplatina e dexametasona; DHAP: dexametasona, citarabina, cisplatina; QAD/TCTHA: quimioterapia em altas doses/transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo; BV: brentuximabe vedotina; RTSE: radioterapia de sítio envolvido; RTCE: radioterapia de campo envolvido.

* Os especialistas diferem em relação à quimioterapia de resgate preferida e ao número de ciclos de tratamento. As opções mais comuns incluem ICE, GDP (Brasil)/GVD (EUA) e DHAP. Preferimos dois ciclos de ICE como nossa quimioterapia de resgate inicial. Oferecemos GDP como um regime de resgate de segunda linha para aqueles que necessitam de tratamento de quimioterapia adicional.& Outros especialistas oferecem TCTHA para pacientes selecionados nesse momento em vez de prosseguir com a quimioterapia adicional.156

# As opções incluem quimioterapia alta (por exemplo, brentuximabe vedotina) ou inibidor de checkpoint.Δ RT envolvido RT (preferido) ou campo envolvido RT. A quimioterapia de resgate de segunda linha ou brentuximabe vedotina são alternativas aceitáveis nesta configuração, especialmente se a terapia de radiação for esperada para causar toxicidade significativa a curto ou longo prazo.◊ A PET/TC é realizada para excluir PD (ou seja, nova atividade fora da porta de radiação), mas a PET pode permanecer positiva dentro da porta devido à atividade associada à inflamação.§ A terapia de RTSE pode ser administrada antes do TCTHA, após a obtenção de CR com quimioterapia de resgate alternativa.¥ BV melhora a sobrevida livre de progressão (mas não a sobrevivência global) em pacientes com doença refratária primária, recaída precoce (ou seja, menos de 12 meses após o tratamento inicial) ou envolvimento extranodal em pacientes que não receberam previamente BV; a decisão de tratar também deve considerar a alta incidência de

neuropatia associada à BV.

Figura 28.7. Manejo do linfoma Hodgkin clássico refratário ou em primeira recaída elegível para TCTHA.

Capítulo 28 • LINFOMAS DE HODGKIN 431Ta

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A maioria dos pacientes é tratada com dois ciclos (variando de dois a quatro ciclos) de QT de resgate, com ou sem RT, seguidos de TCTHA.158/159 As decisões para incorpo-rar RT, QT alternativa de resgate, QT direcionada e/ou imunoterapia estão orientadas na Figura 28.7. Uma alternativa aceitável para pacientes cuja doença é refratária ou recaída após ICE é proceder diretamente ao TCTHA.156

Os principais esquemas de condicionamento pré-TCTHA estão descritos na Tabe-la 28.12, sendo o BEAM o mais usado. Os critérios de elegibilidade para TCTHA em linfomas são: a) idade: menor ou igual a 75 anos; b) bilirrubina direta menor ou igual a 2,0 mg/dL/função hepática adequada; c) Cr menor que 2 mg/dL ou Clcr maior que 50 mL/min; d) capacidade funcional (escala de Zubrod) menor ou igual a 2 ou Karnofsky Per-formance Status maior ou igual a 70; e) função cardíaca preservada (classe funcional I ou II da escala da New York Heart Association). Com fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 40% e FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) maior ou igual a 50%, com uso de regimes de QT com toxicidade cardíaca conhecida (por exemplo, regimes baseados em ciclofosfamida); f) DLCO (difusão do monóxido de carbono) maior ou igual a 50%; g) adequado suporte psicossocial.

A SLP após TCTHA pode ser estimada (Tabela 28.13).160 Os pacientes foram divi-didos em: baixo risco (pontuação = 0), risco intermediário (pontuação = 1 a 3) e alto risco (pontuação = 4 a 6). A SLP em quatro anos para esses três grupos foi de 71%, 60% e 42%, respectivamente. Há risco aumentado de leucemia/mielodisplasia após o TCTHA, estimado em 9% a 18% em cinco a sete anos.161-164 Uma série reportou risco cinco vezes maior de tumores sólidos em pacientes com LH após TCTHA em comparação com aqueles que receberam terapia convencional;165 outra não identificou diferença;166 em am-bas a incidência foi de 9%.

Transplante alogênicoPode ser oferecido a pacientes com LH como uma terapia de resgate após recaída

ou progressão após TCTHA. Numa metanálise que incluiu 1.850 pacientes submetidos à TCTH alogênico para LH recidivado, as estimativas agregadas para a sobrevida livre de recaída (SLR) em três anos e a SG foram de 31% e 50%.167 Esquemas mieloablativos têm alta TRM (65% vs. 12%) em relação ao TCTHA, resultando em sobrevida inferior.168 Transplante alogênico com intensidade reduzida (RIC) tem menor citorredução e se ba-seia no efeito enxerto versus linfoma (GVL), podendo resgatar falhas de TCTHA com SLP em dois anos de 40% em pacientes selecionados com doador (Sarina et al., 2010). RIC em relação a mieloablativo foi associado com maior SG.170

Terapia-alvoBrentuximabe vedotina (BV)É um conjugado droga-anticorpo, composto por anticorpo anti-CD30 ligado a um

agente antitubulina, a auristatina.171 Tem atividade demonstrada em pacientes com linfo-ma recidivado ou refratário positivos para CD30.

Posologia: BV 1,8 mg/kg IV a cada três semanas, com máximo de 16 ciclos171 após TCTHA; ou até quatro ciclos pré-TCTHA172 (segunda linha de resgate – off label). Manutenção: BV 1,8 mg/kg IV a cada três semanas, com máximo de 16 ciclos, começan-do 30 a 45 dias após o transplante.


Tabela 28.12. Principais esquemas de quimioterapia em altas doses (condicionamento) pré-TCTHA para LH recidivado ou refratário

Esquema de condicionamento DosesBEAM220,221 BCNU (carmustina) 300 mg/m2 D6

Etoposídeo 200 mg/m2 D5-D2Citarabina 400 mg/m2 IV D5-D2Melfalano 140 mg/m2 IV no D1Infusão de célula CD34 no D0Filgrastina 5μg/kg a partir do D+5

CBV221 Ciclofosfamida 1.500 mg/m2 D6-D3Etoposídeo 250 mg/m2 D6-D4BCNU 800 mg/m2 D6

FEAM220 Fotemustina 150 mg/m2 IV D7-D6Etoposídeo 200 mg/m2 D5-D2Citarabina 400 mg/m2 IV D5-D2Melfalano 140 mg/m2 IV no D1Infusão de célula CD34 no D0Filgrastina 5 μg/kg a partir do D+5

Tabela 28.13. Estimativa de risco de SLP após TCTHA

Fatores na recaída PontosStatus performance ruim (pontuação de desempenho de Karnofsky < 90 1 ponto

Doença resistente à quimioterapia 1 ponto

> 3 esquemas de quimioterapia anteriores 2 pontos

Doença extranodal 2 pontos

Indicação: a. Falha após ATMO (evidência 2Dii);b. Falha após duas ou mais linhas prévias em NCTCTHA;c. Manutenção por um ano após TCTHA em pacientes selecionados com alto

risco de recaída/progressão (evidência 1iDiii):• Doença refratária primária;• Doença recaída menos de 12 meses após primeira linha;• Doença recaída 12 meses ou mais após a primeira linha com acometimen-

to extranodal.

Toxicidade: neuropatia sensorial periférica (42%), náuseas (35%) e fadiga (34%). Graus 3/4: neutropenia (20%), trombocitopenia (8%), anemia (6%) e neuropatia senso-rial periférica (8%, quase todos melhorados/resolvidos). Raras: anafilaxia, leucoencefalo-patia multifocal progressiva (LEMP) e pancreatite aguda.

Evidência Dados de estudo de fase II suportam que, após seguimento de cinco anos, um sub-

conjunto de pacientes com LH recidivado/refratário (LH-R/R) após TCTHA que obti-


veram RC com BV como agente único alcançou SLD a longo prazo e pode estar curado (evidência 2Dii).171,173 Para todo o grupo, a SG foi de 41%, a SLP de 22% e a resposta global de 75%. Em pacientes com RC (34%), a SG e a SLP em cinco anos foram, respec-tivamente, de 64% e 52%. Desses, quatro (4% de todos) seguiram para alogênico e nove (9% de todos) permaneceram em RC sem outro tratamento.174

O BV para pacientes com LH que falharam ao TCTHA pode ser usado pré-TCTH-RIC com bons resultados: em um ano, SG de 100%, SLP de 92%, sem óbitos relacionados, doen-ça do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda (28%) e crônica (56%).174

Um estudo de fase II suporta o uso do BV em segunda linha, pré-TCTHA: RG 68% (75% refratária e 66% recaída), RC 35%, 89% (65% em RC) foram para TCTHA.172 Todas as RC foram após dois ciclos; 100% de sucesso na coleta células-tronco hepatopáticas.172

O estudo de fase III AETHERA (N = 329, 165 BV vs. 164 placebo) demonstrou redução do risco de progressão em 43% com a manutenção com BV após TCTHA em pacientes com resposta maior ou igual a DE e que não usaram BV prévio (60% refratários, 38% de recaídas precoces e 8% de recaídas tardias). Houve aumento significativo da SLP em dois anos de 65% (mediana de 43 meses) para manutenção com BV vs. 45% (mediana de 24 meses) para placebo (evidência 1iDiii), mas não houve diferença na SG (88%).175 BV resultou em taxa aumentada de neuropatia sensorial periférica (56% vs. 16%), neuropatia motora periférica (23% vs. 2%) e neutropenia (35% vs. 12%).

Nivolumabe (anticorpo monoclonal anti-PD1)LHs apresentam alterações genéticas no locus 9p24.1, levando a uma superexpres-

são de ligantes de PD-1 (PD-L1 e PD-L2) nas células Reed-Sternberg e evasão de vigi-lância imunológica.

Pequenos estudos prospectivos relataram altas taxas de resposta com inibidores de PD-1 (por exemplo, nivolumabe e pembrolizumabe), entretanto ainda são necessários estudos para determinar seu impacto na sobrevida de LH recidivado/refratário.

Posologia: nivolumabe 240 mg ou 3 mg/kg, intravenoso (IV) em 1 hora, a cada duas semanas, até progressão, morte, toxicidade. Recentemente o FDA aprovou a dose de 480 mg IV, a cada quatro semanas.

Indicação: LH-R/R após tratamento prévio com TCTHA e subsequente brentuxi-mabe ou maior ou igual a três linhas, incluindo TCTHA (evidência 2Div).

Evidência: estudo de fase II, em pacientes com LH-R/R após tratamento prévio com TCTHA e subsequente brentuximabe, demonstrou RG de 65% e RC de 7%, tem-po para resposta de 2,1 meses e duração de resposta de 8,7 meses, mas 21% de eventos adversos sérios.

Toxicidade: eventos mais comuns (relatados em 20% ou mais) foram fadiga, infec-ção do trato respiratório superior, tosse, pirexia, diarreia, transaminases elevadas e cito-penias. Reação relacionada à infusão e hipotireoidismo ou tireoidite ocorreram em mais de 10% dos pacientes; outros eventos adversos imunomediados ocorreram em 1% a 5%


e incluíram erupção cutânea, pneumonia, hepatite, hipertireoidismo e colite.176 Precaução para complicações de TCTH alogênico após o nivolumabe, incluindo doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) grave ou hiperagudo (30%), outros eventos adversos imunomediados, síndrome febril necessi-tando de corticoide, doença hepática veno-oclusiva (VOD) e mortalidade relacionada ao transplante.177

Pembrolizumabe (anticorpo monoclonal humano anti-PD1)

Posologia: pembrolizumabe 200 mg IV uma vez por semana, a cada três semanas.

Indicação (evidência 2Div):a. LH-R/R após três linhas ou mais de tratamento;b. LH-R/R após TCTHA e subsequente brentuximabe; c. LH-R/R NCTCTHA, falha após brentuximabe.

Evidência: estudo de fase II, em LH-R/R (com quatro a sete linhas prévias) após: 1) TCTHA e subsequente BV; 2) QT de resgate e BV, portanto não elegíveis para TCTHA por causa da doença quimiorresistente; 3) TCTHA, mas sem BV após o transplante, resul-tou em RG de 69% (74% na coorte 1, 64% na coorte 2 e 70% na coorte 3) e RC de 22%.178

Toxicidade: grau 1/2 em 10% ou mais: fadiga, pirexia, diarreia, náuseas, prurido, rash, artralgia, reações infusionais. Grau 3/4: todas inferiores a 4%.

Tratamento da doença em primeira recaída, tardia, assintomática e locali-zada (caso especial)

A QT de resgate ± RT é uma alternativa aceitável ao TCTHA. Pode alcançar a sobrevida a longo prazo em 50% a 80% dos pacientes, mesmo sem TCTHA subsequente (evidência 2A).179-182 Nesse caso, preferimos dois a três ciclos de ICE seguidos de RT. Ris-cos e benefícios da consolidação com TCTHA devem ser discutidos.

Radioterapia no contexto da recaídaRadioterapia de consolidação (ver Figura 28.7): não há estudos randomizados que

indiquem benefício na sobrevida, mas vários estudos mostraram que a RT adjuvante pode controlar a doença residual limitada e contribuir para melhorar o prognóstico.

� Antes do TCTHA para pacientes que tiveram uma RP (por PET/TC) com QT de resgate com doença residual que pode ser englobada num campo de RT.

� Após TCTHA para pacientes com doença bulky no momento da recaída ou pacientes com doença localizada que não foi previamente irradiada.

Radioterapia paliativa (sem intenção curativa): RT, com ou sem QT sistêmica ou QT-alvo, pode proporcionar alívio de sintomas em pacientes selecionados que não podem receber QT e/ou TCTHA com intenção curativa.

Radioterapia como único resgate: no contexto da recaída, a baixa taxa de SLD indica que o resgate apenas com RT não é geralmente suficiente para o controle de doenças a


longo prazo (apesar de RC de 77%, a SLD em cinco anos é de 28%),183 exceto no caso do LH em primeira recaída, tardia, assintomática e localizada (ver anteriormente).

Tratamento de resgate dos pacientes não elegíveis ao TCTHAPacientes podem ser inelegíveis por causa de comorbidades ou idade avançada. Eles

são tratados com o objetivo de alcançar RC e SLD/SLP a longo prazo. A seleção do tratamento sistêmico deve ser guiada pela probabilidade de tolerância da terapia de res-gate. Como exemplos, geralmente oferecemos brentuximabe vedotina ou gencitabina de agente único, em vez de QT de combinação intensiva, como o ICE. Pode ser seguida por RT, se apropriado, com o objetivo de alcançar RC.

Seguimento após tratamento: � Pacientes devem ser avaliados com história, exame físico e exames laboratoriais

a cada três meses nos primeiros dois anos, a cada seis meses no terceiro ano e após anualmente, para monitorar a recorrência da doença ou os efeitos colate-rais da terapia;

� Não é necessária PET/TC de rotina após RC; � É aceitável obter TCs com contraste aos 6, 12 e 24 meses; � Acompanhar função tireoidiana se a RT for cervical; � Teste de estresse e ecocardiograma a cada 10 anos; � Doppler de carótidas a cada 10 anos se a RT for cervical; � Triagem mamária anual (mamografia): iniciar 8 a 10 anos após o término do

tratamento, ou aos 40 anos, o que ocorrer primeiro, no caso de RT torácica ou axilar;

� RM da mama, além da mamografia, para as mulheres que receberam irradia-ção no tórax entre as idades de 10 e 30 anos;

� Realizar os outros exames de rotina para câncer de colo de útero, colorretal, en-dometrial, pulmonar e prostático, conforme ACS Cancer Screening Guidelines.184

Tratamento do linfoma de Hodgkin predominância linfocítica nodu-lar (LHPLN)

O LHPLN é um subtipo raro de LH. Os estudos que investigam essa doença geral-mente são retrospectivos ou prospectivos, envolvendo uma única instituição. Possui cur-so indolente e excelente prognóstico. Por expressar CD20+, esquemas quimioterápicos combinados com rituximabe estão sendo empregados atualmente. Porém, a ausência de estudos randomizados impede que seja escolhido um único esquema.

a. Doença localizada � Estadiamento IA e IIA não bulky

Radioterapia de sítio envolvido (30 a 36 Gy).185-190

Podem ser observados pacientes com estadiamento IA que tiveram o linfonodo reti-rado completamente.25,191

Estudo retrospectivo demonstrou 95% de SLD e SG de 100% para paciente com estadiamento IA e tratado com RT somente (evidência 3iiiA).192


� Estadiamento IB e IIB/IA e IIA bulkyQuimioterapia + rituximabe, seguida de radioterapia.

Esquemas empregados:ABVD (quatro ciclos) + rituximabe CHOP (quatro ciclos) + rituximabeCOP (quatro ciclos) + rituximabe

Na ausência de ensaios randomizados, é difícil estabelecer uma comparação entre os regimes citados acima. Um estudo retrospectivo evidenciou superioridade do ABVD com ou sem RT para pacientes com doença em estádios IA, IB e IIA. Quando compara-do à RT isolada, apresentou melhor SLD (91% vs. 65%) e SG (93% vs. 84%) (evidência 3iiiA).193 Evidências de boa resposta também foram vistas com uso de CHOP e COP com rituximabe (evidência 2diii).194-195

b. Doença avançada – Estadiamento III/IV:Quimioterapia + rituximabe. A RT pode ser realizada ou não.

Esquemas empregados:ABVD (seis ciclos) + rituximabeCHOP (seis ciclos) + rituximabeCOP (seis ciclos) + rituximabe

O bom prognóstico desse subtipo de LH, associado a sua raridade e resposta ao anticorpo monoclonal, faz as opções acima listadas serem consideradas adequadas e in-dicadas pelo NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Ressalta-se que para os pacientes com estadiamento III e IV o prognóstico é pior. Portanto, estudos que foquem em melhorar os resultados com QT e imunoterapia estão em andamento.

O European Task Force on Lymphoma Study encontrou SLD em oito anos de 62% para pacientes com estadiamento III e de 24% para o estadiamento IV. Esses pacientes foram tratados com QT (MOPP ou ABVD) com ou sem RT (evidência 3iiia).196

O uso do rituximabe isolado foi capaz de atingir RG de 100%, mas com curta dura-ção e SLP de 52% em 10,2 meses, num estudo prospectivo com 22 pacientes (10 previa-mente tratados e 12 em primeira linha) (evidência 2A).197

Para pacientes com doença avançada e sintomas B ou envolvimento abdominal, cenários em que pode haver transformação oculta, alguns favorecem o uso de R-CHOP por 6 ciclos.198

A manutenção com rituximabe foi estudada pelo grupo de Stanford. Dois grupos foram tratados com rituximabe com quatro doses semanais e um deles recebeu manuten-ção com uma dose de rituximabe a cada seis meses por dois anos. A SLP foi de 39,1% (controle) vs. 58,9% para o grupo que realizou manutenção, porém não houve diferença na SG (95,7% vs. 85,7%) (evidência 2A).199


O NCCN recomenda reestadiamento com PET/TC ao final de tratamento. Os es-quemas de salvamento nesse linfoma envolvem esquemas de resgate utilizados no LH associado ao rituximabe.

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