Ilpossibileruolodelmicrobiotanellemalattieautoimmuni

LuanaFerri

Funzioniprotettive

Funzionistrutturali

•Svilupposistemaimmune• Resistenze

colonizzazione• Ingrandimentosistemalinfatico

•Sviluppovilliecripteintestinali

• Attivazioneimmunitàinnataeadattativa

• Regolazionecitochineinfiammatorie

• SviluppocelluleBeT

• Fortificazionebarriera

• Accrescimento,differenziazione,regolazionecelluleepiteliali

•Permeabilitàtightjunction

•Produzionevitamine•Biosintesiaminoacidi•Biotrasformazioneacidibiliari•Fermentazione substrati nondigeribiliemuco

Funzionimetaboliche

•ProduzioneSCFA

•Fonteenergia

• AssorbimentosalieH2O

•Secrezioneantimicrobici

• Produzionemuco

FUNZIONIDELMICROBIOTAINTESTINALE

•Gutmicrobiota:nextfrontierinunderstandinghumanhealthanddevelopmentofbiotherapeuticsSatyaPrakash,LaetitiaRodes,MichaelJ.Coussa-Charley,CatherineTomaro-Duchesneau•Biologics:targets&therapy2011

Unaappropriatacolonizzazionemicrobicadell’intestinoinepocaneonataleènecessariaper:

• Stimolazionedell’immunitàinnataeadattativa• Prevenzionedimalattieinfiammatorieeimmunomediate

JDevOrigHealtDis.2013;4(3)

LACOMPOSIZIONEDELMICROBIOTAGIOCAUNRUOLOESSENZIALEPERLOSVILUPPODELSISTEMAIMMUNITARIO

Unprogrammingimmunitariocorrettonelleprimefasidellavita,èconsideratounfattoreprognosticofavorevoleallosviluppodiunostatodisalutenell’etàadulta.Kerperienetal.2012

• Èunacomplessa rete integratadimediatori chimicie cellulari sviluppatasidurantel’evoluzione per difendere l’organismo da qualsiasi forma di insulto chimicotraumaticoo infettivo, siaesternoche interno, ingradodicomprometterne lasuaintegritàefunzionalità.

• Unacaratteristicafondamentaledelsistemaimmunitarioèlacapacitàdidistingueretralestruttureendogeneoesogenechenoncostituisconounpericoloechedunquepossonoodevonoesserepreservate (self) e le strutture endogeneo esogene cheinvece sidimostranonociveper l'organismoe chedevonoquindiessereeliminate(non-self).

ILSISTEMAIMMUNITARIO

ORGANIDELSISTEMAIMMUNE

GALT

IMMUNITA’INNATAONATURALE

• Èpresenteintuttigliorganismipluricellulari.

• Èlaprimarispostachesiattivaequestoavvienerapidamente.

• Nonèspecifica,iltipodirispostaèidenticoperognipatogeno.

• Non dipende da una precedente esposizione,ma avviene permezzo dellecelluleemolecolepresentifindallanascita.

• Nonconferiscememoria.

• Ècostituitadabarrierefisicochimicheeglienzimicontenutinellesecrezioni

• Glieffettorisonorappresentatidaelementicellulariemolecole

IMMUNITÀINNATA:EFFETTORICELLULARI

• Granulocitineutrofili• Macrofagi• Celluledendritiche• CelluleNK

MicrobialAssociatedMolecularPatterns

PatternRecognitionReceptor

MICROBIOTAESISTEMAIMMUNITARIODIALOGANO

Toll-likereceptor

• Proteine che giocano un ruolo fondamentale nelladifesa dell’organismo presenti su cellule intestinali,celluledendriticheemacrofagi.

• Ilmicrorganismo èriconosciutodaiTLR,cheattivanola produzione di citochine in senso infiammatorio oantinfiammatorio

Nfkb1activationbytheE26transformation-specifictranscriptionfactorsPU.1andSpi-BpromotesToll-likereceptor-mediatedsplenicBcellproliferationAbbasAKetal.MolCellBiol.2015

LECITOCHINE

• Lecitochinesonoungruppodiproteineadattivitàregolatoria.

• Nonsonoantigenespecifiche.• Funzionano come segnali di comunicazione fra le cellule delsistemaimmunitarioefraquesteidiversiorganiotessuti.

IMMUNITÀACQUISITAOADATTATIVA

• Ècomparsarelativamentetardiinterminievolutivi.

• Èpresentesoloneivertebrati.

• Èpiùspecificadell’innata.

• Èindottadapatogeniosostanzeestranee.

• Conferiscememoria(lasecondarispostaèpiùrapidaedefficace).

• Lecelluleeffettricisonochiamatilinfociti.

• Èdivisainun’immunitàumoraleecellulo-mediata

LinfocitiT->CD4+(Th1,Th2,Th17,Treg) ->CD8+

ILINFOCITIDELL’IMMUNITÀSPECIFICA

LinfocitiB->Plasmacellule

LATOLLERANZAIMMUNITARIAÈunaproprietàfondamentaledelsistemaimmunitario:

• Ciproteggedalnon-self=immunità• Tollerailself=tolleranza

LATOLLERANZACENTRALEEPERIFERICA

AUTOIMMUNITÀ

• La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui èavvenutalarotturadellatolleranzaimmunologicaversounoopiùantigeni"self".

• La scomparsa della tolleranza genera la formazione diautoanticorpie/olinfocitiTautoreattivicheprovocanoalterazioniedannoditessutiedorgani,determinandolamalattia.

LEMALATTIEAUTOIMMUNITARIE

• Sono patologie particolarmente frequentineipaesioccidentali

• In genere colpiscono prevalentemente ilgenerefemminile

• Èpresenteunafamiliarità• Alterazione dei meccanismi di regolazionedelle risposte immuni con rottura dellatolleranza immunologica, produzione diautoanticorpiecelluleimmunitariecontroipropri tessuti (self), innescodiunprocessoinfiammatorio, danni e malfunzionamentodegliorgani

LEMALATTIEAUTOIMMUNITARIE

• Possono interessare un solo organobersaglio(es:tiroiditediHashimoto,diabetetipo 1..), o avere un interessamentosistemico(LES,ArtriteReumatoide..).

• L’eziologiadellemalattieautoimmunitarieèmultifattoriale e va dalla predisposizionegeneticaaifattoriambientali

• Patologiacronicaautoimmune,poligenicaemultifattoriale.

• Colpisceingenereibambinioilgiovaneadulto

• Caratterizzatadalladistruzionedellecellulebetapancreaticheconconseguentecarenzaassolutadiinsulina.

• L’incidenzadellamalattiaèindecisoaumento

• TheacceleratingepidemicofchildhooddiabeteDabeleaDLancet2009• Thechanginglandscapeoftype1diabetes:recentdevelopmentsandfuturefrontiers.Vehik.Keial.CurrDiabRep2013

VariationinMicrobiomeLPSImmunogenicityContributestoAutoimmunityinHumansVatanenT.etal.Cell2016Jun

BACTEROIDES ESCHERICHIACOLI

• LespecieBacteroides prevalgononeibambinifinlandesirispettoairussi,dovesonopiùrappresentatigliEschrichiacoli.

• L’Escherichia Coli è considerato un potente attivatore del sistemaimmunitario.

• Il LPS dei Bcteroides non solo non è un buono stimolatore delsistemaimmunitariomainibiscel’azionedelColi

TheHygienehypothesis:anexplanationfortheincreasedfrequencyofinsulin-dependentdiabetes.2012BachJF

DIVERSISTUDISULL’UOMOHANNOCONFERMATOASSOCIAZIONETRAILMICROBIOTAINTESTINALEEDILDIABETETIPO1

↓Battericheproduconobutirrato(1)(2)↓Batteridegradantidellamucina(Akkermansiasp)(2)↑Bacteroidetes,↓Firmicutesprecedentil'insorgenzadellamalattia(3)(4)Ladiversitàbattericamancadistabilità(3)Lecapacitàfunzionalimetabolichebatterichedifferiscono(2)Nessunsingoloagenteeziologicoidentificato

(1)Aberrantgutmicrobiotacompositionattheonsetoftype1diabetesinyoungchildren.GoffauMCetal.Diabetologia2014

(2) Gutmicrobiomemetagenomicsanalysissuggestsafunctionalmodelforthedevelopmentofautoimmunityfortype1diabetes.BrownCT.PLoSONE2011

(3) Towarddefiningtheautoimmunemicrobiomefortype1diabetes. Giongoetal.GoogleScholar2013

(4) Gutmicrobiotainchildrenwithtype1diabetesdiffersfromthatinhealthychildren:acase-controlstudy.Murrietal.BMCMed2013

Nei soggetti che svilupperanno il DT1 sono già presenti nel sangue gli anticorpicontro le cellule beta,manonmostrano ancora i sintomi dellamalattia. In questiindividuiilsistemaimmunitarioègiàingradodiriconoscereerroneamenteleisolepancreatiche,malareazioneautoimmunenonsièancorainnescata.

MarikaFalcone:«Inquestocontestoinfiammatorio,lamicciaperl’innescodellarispostaautoimmunesembraproprioessereilmicrobiota–l’insiemedeibatterichevivononell’intestinoecheentranoincontattodirettoconilsistemaimmunitarioquandolabarrieraintestinaleècompromessa»

Lossofgutbarrierintegritytriggersactivationofislet-reactiveTcellsandautoimmunediabetes.MarikaFalconeetal.PNASfirstpublishedJune10,2019

LACELIACHIAMalattia infiammatoria cronica, autoimmunitaria, checolpiscel’intestinotenue,adeziologiamultifattorialeÈpresenteneisoggettipredisposizionegenetica(HLADQ2e/oDQ8)Èinnescatadall’ingestionedelglutineEsordiscegeneralmentenellaprimainfanziaUn tempo consideratamalattia rara, la sua prevalenza siaggiraoggisull’1%dellapopolazioneCaratterizzatadallapresenzanelcircolodiEMA,AGA,Ttga

Complessolipoproteicoformatodallagliadinaedallaglutenina,contenutoinalcunicereali

Kurashima Y., Goto Y., KiyonoH.Mucosal innate immune cells regulate both guthomeostasisandintestinalinflammation.Eur.J.Immunol.

CELIACHIAEMICROBIOTA

ModificazionidelmicrobiotaNonsiconosce il ruolodeiceppibattericicoinvolti

RidottoilnumerodeibifidobatterieBifidobatteriumLongumAumentodeiBacteroidesCollado M.C., Donat E., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Specific duodenal and faecal bacterial groups associated with paediatric coeliac disease. J. Clin. Pathol. 2009

Collado M.C., Donat E., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Imbalances in faecal and duodenal bifidobacterium species composition in active and non-active coeliac disease. BMC Microbiol. 2008

AumentodelBacteroidesFragilis,Escherichiacoli,ShigellaSchippaS.,IebbaV.,BarbatoM.,DiNardoG.,TotinoV.,ChecchiM.P.,LonghiC.,MaiellaG.,CucchiaraS.,ConteM.P.Adistinctive‘microbialsignature’inceliacpediatricpatients.BMCMicrobiol.2010

SánchezE.,LaparraJ.M.,SanzY.Discerningtheroleofbacteroidesfragilisinceliacdiseasepathogenesis.Appl.Environ.Microbiol.2012

CinovaJ.,DePalmaG.,StepankovaR.,KofronovaO.,KverkaM.,SanzY.,TuckovaL.Roleofintestinalbacteriaingliadin-inducedchangesinintestinalmucosa:Studyingerm-freerats.PLoSONE.2011

MICROBIOTA:POTENZIALIMECCANISMID’AZIONENELLAMC

PathogenicAutoreactiveTandBCellsCross-ReactwithMimotopesExpressedbyaCommonHumanGutCommensaltoTriggerAutoimmunity.Cellhost&microbeMartinKriegeletal.18june2019

SINDROMEDAANTIFOSFOLIPIDIE

ROSEBURIAINTESTINALIS

Si è visto che in soggetti con predisposizione genetica, i linfociti T e B davano unareazionecrociataconunaβ2glicoproteinaemimotopidiRoseburiaintestinalis

La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi è una malattia autoimmune severa checomporta trombosi arteriose e venose; in gravidanza è causa di aborti ripetuti. Ècausata da vari anticorpi diretti contro 1 o più proteine legate ai fosfolipidi dimembrana(p.es.,beta2-glicoproteina1,protrombina,annessina)perimpedirechelamembrana cellulare attivi la coagulazione. Se gli autoanticorpi spiazzano questeproteine,lesuperficidellecelluleendotelialiprocoagulantipossonoessereesposteeprovocarelatrombosi.

TIROIDITIEMICROBIOTA

Soggettonormale TiroiditediHashimoto

Pur essendo una patologie autoimmunemolto diffusa sono poco studiati irapporticonilmicrobiota.

Un elemento sembrerebbe essereun’alterazione della barriera intestinaleriscontrata in pazienti con TH, chepresentano lo spazio tra due microvilliadiacenti e lo spessore dei microvillistessiaumentati

UltrastructuralchangesinenterocytesinsubjectswithHashimoto’sthyroiditis.Sassoetal.GutBMJ2004

Un rapporto importantema ancoramolto controverso è l’assorbimentodelloiodio: durante terapia antibiotica lo iodio sembrerebbe assorbito piùlentamentelivellointestinale.

Importante sembrerebbeessere il rapporto traassorbimentodel Selenio, cheraggiunge le più alte concentrazioni nella tiroide, rispetto al restodell’organismo:unadietariccadiSeleniosembraaumentarelabiodiversitàdelmicrobiota.

"Withalittlehelpfrommyfriends"-Theroleofmicrobiotainthyroidhormonemetabolismandenterohepaticrecycling.ViriliC.,CentanniM.MollCellEndocrinol2017

Ilrapportotramicrobiotaetiroideèbenlontanodall’esserecompreso

TIROIDITIEMICROBIOTA

Ruolodelmicrobiotanellemalattiereumatiche

LuanaFerri

LUPUSERITEMATOSOSISTEMICO

È una malattia autoimmune sistemica cronica apatogenesimultifattoriale.Colpisce prevalentemente il sesso femminile in etàgiovanile,trai15ei40aa,conunrapportodi6-10/1Laprevalenzanellarazzacaucasicaè20/100.000

Puòpresentarealterazionicutanee,osteo-articolari,ematologiche,renali,cardiovascolari,neuropsichiatriche,respiratorie,gastrointestinali

Ladiagnosisibasasucritericliniciedèsupportatadaesamidilaboratorio:VES,PCR,alterazionidell’emocromo,ipergammaglobuinemia,C3eC4,ANA,ENA,antidsDNA,LAC,Abanticardiolipina

TranslocationofagutpathobiontdrivesautoimmunityinmiceandhumansS.ManfredoVieira,M.Hiltensperger,V.Kumar,D.Zegarra-Ruiz,C.Dehner,N.Khan,F.R.C.Costa,E.TiniakouScienceMar2018

ENTEROCOCCUSGALLINARUMELES

Questo germeGram+,molto raro nella flora intestinale, ricopre un ruolo non trascurabilenell’insorgenzadelLES.Inmodellimurinilatraslocazionedell’E.Gallinarumnelfegatoeneglialtritessutisistemici,insoggettigeneticamentepredisposti,stimolavarisposteautoimmunitarieedaumentodellamortalità.La terapia antibiotica con Vancomicina o Ampicillina aumentava la sopravvivenza dei topiaffettidaLESLatraslocazionedialtribatterinoninducevarispostaL’E. Gallinarum ha dimostrato di ridurre le molecole in grado di regolare la barrieraintestinaleconalterazionedellapermeabilità

RUMINOCOCCUSGNAVUSELES

Lupusnephritisislinkedtodisease-activityassociatedexpansionsandimmunitytoagutcommensalGreggJSilvermanetal.ARD2018

• Studio condotto sui campioni fecali ed ematici di 61 donne affetta da LES messe aconfrontocon17donneinbuonasalute.

• IlmicrobiomadelledonneaffettedaLESpresentavaunariduzionenelladiversitàdellespecie,soprattuttoinquelleconaltoindicediattivitàdimalattia.

• LapresenzadelRuminococcusGnavusdellafamigliadelleLachnospiraceae,era5voltepiùaltarispettoallealtrespecie.

• Il bacteroides uniformis invece, che è in grado di ostacolare la crescita delRuminococcusera4voltepiùbassa.

• Prospettivefuture:• Diagnosi precoce con la ricerca di Ab e terapia con probioti, trattamenti dietetici,

trapiantofecale.FavorirelacrescitadelBacteroidesUniformis

ARTRITEREUMATOIDE

• Reumatismo infiammatorio cronico autoimmunitario a caratteresistemico, determinata dall’interazione fra una predisposizionegeneticaefattoriambientali.

• La patologia interessa prevalentemente l’apparato locomotoremanifestandosi come una poliartrite simmetrica centripetaaggiuntiva.

• Ècaratterizzatada infiammazionedellamembranasinovialeconsuccessivo interessamento delle cartilagini articolari e dell’ossoconconseguentedistruzioneedeformazionearticolare.

• Segni e sintomi: dolore spontaneo, rigidità mattutina,tumefazione,rossore,calore,limitazionefunzionale.

• Presenzadiautoanticorpi:FReantiCCP

Lacredenzanellacosiddetta"ipotesidellasepsiorale"ha portato all'estrazione dei denti come trattamentocomuneper laAR;unapraticacherisaleaiprimiannidel1900

Da anni si discute senza una risposta certa se l’ARpossaessereiniziatadaunmicrorganismo.Ipotesidel«mimetismomolecolare»

Themicrobiome,autoimmunity,andarthritis:causeandeffect:anhistoricalperspective.PagetS.A.TransAmClinClimatolAssoc2012

La letteratura attuale continua a supportare leassociazionitraRAeilmicrobiota

ARTRITEREUMATOIDEEMICROBIOTA

PORPHYROMONASGINGIVALISHaunruolonellapatogenesidell’A.R.??

Doesthebuckstopwiththebugs?:anoverviewofmicrobialdysbiosisinrheumatoidarthritisSandhyaP,DandaD,SharmaD,ScariaV.

Autoantibodies in inflammatory arthritis Conigliaro P, ChimentiMS, Triggianese P, Sunzini F, Novelli L, Perricone C, et al. 8. Conigliaro P, ChimentiMS,TriggianeseP,SunziniF,NovelliL,PerriconeC,etal.

AltaprevalenzadiP.gingivalisnellamalattiaparodontaleeinpazientiARPresenzadialtititolidianticorpianti-P.gingivalisinARLaP.gingivalisproduceunapeptidil-arginil-deaminasi(PAD)ingradodicitrullinaresubstratidiproteineumaneiltrattamentoparodontaleportaalmiglioramentodell'attivitàAR.

SI

Periodontaldiseaseandtheoralmicrobiotainnew-onsetrheumatoidarthritis.BuischiY,VialeA,etal.

La presenza e l'abbondanza di P gingivalis nel sito sotto gengivale erano irrilevanti per losviluppodiRA;agenteaccidentalenoningradodiinnescareautoimmunità

NO

DysbiosiscontributestoarthritisdevelopmentviaactivationofautoreactiveTcellsintheintestine.MaedaYetalArthritisRheumatol.2016Nov

Editorial:CanPrevotellaCopriBeaCausativePathobiontinRheumatoidArthritis? DonghyunKimandWan-UkKimARTHRITIS&RHEUMATOLOGY(HOBOKEN,N.J.) nov 2016

???

LOSTUDIONONHAPORTATOACONCLUSIONIDEFINITIVE

ARTRITEREUMATOIDEEPREVOTELLACOPRI

Gut Microbial Composition and Function Are Altered in Patients with EarlyRheumatoidArthritis. JeongY.EtalJClinMedMay2019

I risultati hanno rivelato una disbiosi dovuta alla diminuzione delladiversitàneiprimipazienticonARrispettoaisoggettisani.Ci sono state differenze significative nella distribuzionemicrobica trasoggettisanieipazienticonER. Il PhylumBacteroidetes era più ricco nei pazienti con EA,mentre gliActinobacteria,inclusoilgenereCollinsella,erapiùriccoinsoggettisani.

ARTRITEREUMATOIDEEPREVOTELLACOPRI

GRAZIEPERL’ATTENZIONE