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Fábio Ferreira de Moura
FATORES PREDITIVOS DE ESTEATOHEPATITE EM PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
RECIFE / 2007
Livros Grátis
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Fábio Ferreira de Moura
FATORES PREDITIVOS DE ESTEATOHEPATITE EM PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
Dissertação Apresentada á Universidade de Pernambuco – Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas - para Obtenção do Título de Mestre em Ciências Médicas.
ORIENTADORA
Profa. Dra. Leila Beltrão Pereira
CO-ORIENTADOR Prof. Dr. Francisco Bandeira
RECIFE / 2007
iii
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
REITOR Carlos Fernando de Araújo Caldo
VICE-REITOR
Reginaldo Inojosa Carneiro Campello
COORDENADOR DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO: Rivaldo Mendes
COORDENADOR DO MESTRADO
Leila Beltrão Pereira
CHEFE DA DIVISÃO DE CURSOS Maria do Socorro de Mendonça Cavalcanti
MEMBROS DO COLEGIADO
Adriano Calado Cláudio Moura Lacerda
Dário Celestino Sobral Filho Demócrito de Barros Miranda Filho Emmanuel Rodrigues de França
Francisco Alfredo Bandeira e Farias Kátia Cristina Lima de Petribú
Leila Maria Moreira Beltrão Pereira Lia Giraldo
Luciana Patrizia Alves de Andrade Valença Maria do Socorro de Mendonça Cavalcanti
Othon Coelho Bastos Filho Raul Antônio de Moraes Melo
Ricardo Arraes de Alencar Ximenes Ricardo Carvalho de Lima
Rosa Amália Fireman Dutra Teresa Cartaxo Zulma Medeiros
AUXILIAR ADMINISTRATIVA
Azimar Rocha
iv
Fábio Ferreira de Moura
FATORES PREDITIVOS DE ESTEATOHEPATITE EM PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
PRESIDENTE DA BANCA
Prof. Dr. Ricardo Ximenes
BANCA EXAMINADORA
Profa. Dra. Helma Cotrim ____________________________________
Profa. Dra. Maria do Socorro de M. Cavalcanti ___________________
Prof. Dr. Ricardo Ximenes ___________________________________
DISSERTAÇÃO APRESENTADA EM: 05/02/2007.
RECIFE / 2007
v
DEDICATÓRIA
A minha esposa, Adriana.
Aos meus filhos, Lucas, Letícia e Thiago.
Aos meus pais, Eládia e José.
À vida.
vi
AGRADECIMENTOS
A minha esposa, Adriana, pelas correções técnicas nessa dissertação,
e pela cumplicidade, carinho e dedicação a mim e aos nossos filhos, minha
melhor produção, fonte inesgotável de força e alegria.
Aos meus pais, Eládia e José, por sempre terem me estimulado e
acreditado em mim.
Aos meus orientadores, Dra. Leila Beltrão Pereira e Dr. Francisco
Bandeira, pela paciência e pela assistência nos momentos necessários.
Aos meus colegas de mestrado, Anchieta Brito, Fátima Mendizabal e
Salete Lundgren, pela solidariedade e camaradagem.
Aos meus eternos preceptores Chicão, Creso Falcão, Cláudio Novaes,
Fernando Maciel, Henrique Cruz (Clínica Médica), Francisco Bandeira, Geisa
Macedo, Gustavo Caldas e Luiz Griz, pelo exemplo de ética e competência
profissional, do gosto pelo estudo e pela pesquisa, pela solicitude e pelo carinho
com o qual sempre me trataram. Ao Dr. Paulo Meirelles, por que me fazer
acreditar na possibilidade de ser médico. Aos Drs. Luiz Carlos e Severino
Gondim, pelas oportunidades.
A minha família – toda ela - que, graças à vida é grande, presente,
solidária e marcante. Em especial, ao meu primo Marcus Augusto cuja
contribuição foi imprescindível para essa dissertação e ao meu tio Amauri (in
memorian) pela boa influência.
Aos meus amigos, muitos, verdadeiros, leais, uma verdadeira extensão
da família. Em especial a Ulisses Montarroyos, pela grande contribuição para
essa dissertação.
A todos os funcionários do HUOC, em especial a Azimar Rocha e
Gerson Neto, e do Instituto do fígado, em especial as secretárias Márcia e
Tarciana pela solicitude para comigo.
A essa força, apenas parcialmente compreendida, fonte de toda vida,
que rege o universo e a qual convencionamos chamar de Deus.
A todos que, de alguma forma, tenham contribuído para essa
dissertação.
vii
RESUMO
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) vem se tornando uma das
hepatopatias crônicas mais prevalentes no mundo. Existem formas leves
(esteatose simples) e formas avançadas (esteatohepatite), com risco de evolução
para cirrose e insuficiência hepática. A diferenciação inequívoca entre as formas
só pode ser feita através da avaliação histológica do tecido hepático, o quê
implicaria em submeter todos os pacientes à biópsia hepática. O objetivo desse
estudo foi identificar fatores preditivos de Esteatohepatite Não Alcoólica (EHNA)
entre os pacientes com DHGNA, atendidos no período de 1998 a 2006, no
ambulatório de Hepatologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC),
Recife, Pernambuco, Brasil. Os prontuários de todos os pacientes atendidos no
ambulatório de hepatologia do HUOC entre 1998 e 2006 foram avaliados. Os
pacientes foram divididos em dois grupos, EHNA e esteatose simples, de acordo
com o resultado da biópsia hepática, baseados na classificação de Brunt.
Múltiplas variáveis (biológicas, clínicas e laboratoriais) foram submetidas a análise
uni e multivariada, no intuito de detectar qualquer diferença significativa entre os
grupos. Cento e treze pacientes foram selecionados para o estudo. Cinqüenta e
oito tinham EHNA (51%) e cinqüenta e cinco tinham esteatose simples (49%).
Após análise multivariada, a Glicemia em jejum maior que 100mg/dl (OR = 2.74,
IC = 1.1 – 7.4, p = 0,046), o índice de HOMA-IR maior que 3,0 (OR = 5.30, IC =
1.16 – 24.1, p = 0.038), os níveis séricos de AST uma e meia vezes acima dos
normais (OR = 6.0, IC = 1.71 – 20.1, p = 0.005) e os níveis séricos de ferritina
elevados – maiores que 180mg/dl no gênero feminino e 300mg/dl no gênero
masculino - (OR = 5.03, IC = 1.67 – 15.1, p = 0.0041), foram fatores associados
com EHNA. As variáveis glicemia em jejum, índice HOMA-IR, níveis séricos de
AST e níveis séricos ferritina foram fatores preditores de EHNA, forma grave de
DHGNA, nos pacientes atendidos no ambulatório de Gastro-Hepatologia do
HUOC, em Recife, Pernambuco, Brasil, no período de 1998 a 2006.
viii
ABSTRACT
Non alcoholic fatty liver desease (NAFLD) is emerging as one of the most
common chronic liver deseases. The spectrum of NAFLD ranges from simple
steatosis, wich appears to be “benign”, to steatohepatitis, with inflamation, fibrosis,
and ultimately cirrhosis with end stage liver desease. Liver biopsy with
histopathologic evaluation is the only method able to distinguish between these
forms. To identify predictive factors for non alcoholic steatohepatitis (NASH), the
more advanced for of NAFLD, in patients treated at the hepatology department of
Oswaldo Cruz Hospital, in Recife, Pernambuco, Brazil, between 1998 to 2006.
Methods: The medical records of all patients diagnosed with NAFLD beetwen
1998 and 2006 at Oswaldo Cruz hospital were evaluated. The patients were
separeted in two groups, simple esteatosis and steatohepatitis, acording to the
result of a liver biopsy, based upon Brunt´s score. Multiple variables were
analyzed with univariate and multivariate analysis to determine any significant
difference between groups. One hundred thirteen patients were selected to the
study. Fifty eight patients had NASH (51%) and fifty five (49%) had simple
Steatosis. After multivariate analyses, Fasting glycemia greater than 100mg/dl
(OR = 2.74, IC = 1,1 – 7.42, p = 0.046), HOMA – IR greater than 3,0 (OR = 5.30,
IC = 1,16 – 24.1, p = 0.038), AST greater than one and half the normal range ( OR
= 6.00, IC = 1.71 – 20.9, p = 0.005) and elevated serum ferritin – a serum ferritin
greater than 180mg/dl in females and greater than 300mg in males - ( OR = 5.03,
IC = 1.67 – 15.1, p = 0.004) were associated with NASH. Fasting glycemia, HOMA
– IR, serum AST and serum ferritin levels were predictive factors for NASH in
patients treated at the hepatology department of Oswaldo Cruz hospital, in Recife,
Pernambuco, Brazil, between 1998 to 2006,
ix
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO...................................................................................................... xiii 1.1 Pergunta Condutora ........................................................................................ xiii 1.2 Justificativa para Escolha do Tema ................................................................. xiii 1.3 Objetivos ........................................................................................................ xiv
1.3.1 Objetivo Geral......................................................................................... xiv 1.3.2 Objetivos Específicos .............................................................................. xiv
2 Revisão Bibliográfica .............................................................................................. 16 2.1.1 Definição ................................................................................................. 16 2.1.2 Patogenia ................................................................................................. 18 2.1.3 História Natural da Doença ...................................................................... 19 2.1.4 Quadro Clínico......................................................................................... 20 2.1.5 Histopatologia .......................................................................................... 22 2.1.6 Fatores de Preditores de EHNA................................................................ 23 2.1.7 Tratamento............................................................................................... 28
3 PACIENTES E MÉTODOS .................................................................................... 30 3.1 Desenho do Estudo .......................................................................................... 30 3.2 Local do Estudo ............................................................................................... 30 3.3 População do Estudo........................................................................................ 30 3.4 Definição de Caso e Controle........................................................................... 30 3.5 Critérios de Inclusão ........................................................................................ 31 3.6 Critérios de Exclusão ....................................................................................... 31 3.7 Operacionalização da Pesquisa......................................................................... 31 3.8 Tamanho da amostra e análise estatística.......................................................... 32 3.9 Variável Dependente........................................................................................ 32 3.10 Variáveis Independentes .................................................................................. 32 3.11 Ética em Pesquisa ............................................................................................ 33
4 RESULTADOS ....................................................................................................... 35 5 DISCUSSÃO........................................................................................................... 39 6 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 44 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 45 8 ANEXOS ................................................................................................................ 53
x
LISTA DE TABELAS
Tabela.1: Relação entre as idade e gênero com EHNA e esteatose simples, em
pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006...................................................... 35
Tabela.2:Relação entre as Obesidade (IMC) e HAS (PAS/PAD) com EHNA e esteatose simples, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006 .................................. 35
Tabela 3: Relação entre as variáveis laboratoriais com EHNA e esteatose simples, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006...................................................... 36
Tabela 4: Modelo 1 - Análise multivariada da associação entre EHNA e as variáveis laboratoriais, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006........................... 37
Tabela 5: Modelo Final - Análise multivariada da associação entre esteatohepatite não alcoólica e as variáveis laboratoriais, com ajuste para idade, em pacientes atendidos no HUOC entre 1998-2006...................................................................................... 38
xi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
A E = Atividade Enzimática
ALT = Alanina Aminotransferase
Anti HBs = Anticorpo Contra o Vírus da Hepatite B
Anti HCV = Anticorpo Contra o Vírus da Hepatite C
AST = Aspartato Aminotransferase
C A = Circunferência Abdominal
C T = Colesterol Total
HDL C = Colesterol HDL
LDL C = Colesterol LDL
DCV = Doença Cardiovascular
DHGNA = Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
DM tipo 2 = Diabetes Melitus Tipo 2
EHNA = Esteatohepatite Não Alcoólica
EUA = Estados Unidos da América do Norte
FAL = Fosfatase Alcalina
FAN = Fator Anti Nuclear
FOO = Febre de Origem Obscura
GGT = Gama Glutamil Transferase
GJ = Glicemia em Jejum
GPP = Glicemia Pós Prandial
HAS = Hipertensão Arterial Sistêmica
HBSag = Antígeno de Superfície do Vírus B
HOMA = “Homeostatic Model Assessment”
HUOC = Hospital Universitário Oswaldo Cruz
I C/Q = Índice Cintura / Quadril
IDF = “International Diabetes Federation”
IMC = Índice de Massa Corpórea
IR = Insulino-Resistência
Kg/m2 = Quilogramas por Metro Quadrado
NCEP/ATP III = “National Cholesterol Education Program”
xii
NHANES III = “National Health and Nutrition Examination Survey”
OMS = Organização Mundial de Saúde
PA = Pressão Arterial
PAD = Pressão Arterial Diastólica
PAS = Pressão Arterial Sistólica
PCR = Proteína C Reativa
RNM = Ressonância Nuclear Magnética
SM = Síndrome Metabólica
T P = Tempo de Protrombina
TG = Triglicérideos
TNF Alfa = Fator de Necrose Tumoral Alfa
OR = Odds Ratio
IC = Intervalo de Confiança
xiii
1 INTRODUÇÃO
A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) vem se
tornando a patologia hepática mais comum em todo mundo, com relatos de
prevalências crescentes vindos das Américas, Europa e Ásia (Farrell GC, 2003;
McCullogh AJ, 2004; Clark JM, 2006; Ishi H, 2006).
A doença tem um espectro amplo, variando de esteatose simples,
forma branda, com baixo risco de evolução para cirrose hepática, até
esteatohepatite, forma mais avançada, com inflamação intensa e risco aumentado
de evolução para cirrose e insuficiência hepática, além do aumento no risco de
câncer de fígado (Adams LA & Angulo P, 2006; DiBisceglie AM, 2003; Mofrad P S
et al, 2003; Grant LM & Lisker-Melman, 2004; Liou I & Kowdley KV, 2006).
Os métodos de avaliação disponíveis até o momento não conseguem
diferenciar formas leves de formas graves, o quê só é feito com certeza através
da análise histológica do fígado, com fragmentos obtidos através de biópsia
hepática. Isto implica em expor os pacientes aos riscos de um procedimento
invasivo, com complicações significativas, como dor intensa, hemorragias,
hematomas e, mais raramente, óbito.
Na tentativa de fazer uma estratificação para o risco de formas
avançadas de DHGNA e, por conseqüência, uma seleção mais acurada do grupo
de pacientes que apresentariam um maior benefício de serem submetidos a uma
biópsia hepática, vários autores tem pesquisado a utilidade de algumas variáveis
biológicas, clínicas e laboratoriais como marcadores para a identificação dos
pacientes com maior risco de Esteatohepatite Não Alcoólica (EHNA).
1.1 Pergunta Condutora
Quais seriam os fatores preditivos da presença de EHNA nos pacientes
com DHGNA avaliados no ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC, no
período de 1998 a 2006?
1.2 Justificativa para Escolha do Tema
Em todo o mundo – Américas, Europa e Ásia – e em todas as faixas
etárias, incluindo crianças e adolescentes, a prevalência de DGNAF está
xiv
aumentando de modo exponencial. As projeções mais conservadoras sugerem
que, em breve, provavelmente será a patologia hepática mais comum do mundo,
superando a hepatite por vírus C e passando a ser um problema para a saúde
pública mundial.
Antes encarada como um processo “benigno”, um simples “marcador
de excesso de peso”, a DGNAF hoje é encarada como uma doença
potencialmente grave, relacionada com cirrose e insuficiência hepática, com
aumento da morbi-mortalidade na população geral. Os métodos não invasivos
disponíveis até o presente momento não conseguem distinguir formas leves de
formas avançadas da doença, fazendo com que, potencialmente, todos os
pacientes sejam candidatos à biópsia hepática, o quê aumenta riscos e custos,
tanto financeiros quanto humanos. Dentro desse contexto, a busca por fatores
associados a formas avançadas, que tornem possível traçar um “perfil de risco
para esteatohepatite”, e por conseqüência, fazer uma seleção mais adequada
daqueles pacientes que terão maior benefício de serem submetidos ao
procedimento, passa a ter suma importância.
No Brasil, mais especificamente no estado de Pernambuco, os dados
são escassos, o quê justifica a realização desse estudo sobre identificação de
fatores preditivos de EHNA na DHGNA, em pacientes atendidos no serviço de
Gastro-hepatologia do HUOC, em Recife, Pernambuco, Brasil, no período de
1998 a 2006, com o intuito de contribuir para a identificação dos “pacientes de
risco para EHNA”, que terão maior benefício ao serem submetidos à biópsia
hepática.
1.3 Objetivos
1.3.1 Objetivo Geral
- Identificar fatores preditivos de ENHA, em pacientes com DHGNA,
acompanhados no ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC, no período de
1998 a 2006.
1.3.2 Objetivos Específicos
- Analisar a associação entre fatores biológicos, como idade e sexo, e o
risco de EHNA, em pacientes com DHGNA, acompanhados no ambulatório de
Gastro-hepatologia do HUOC, no período de 1998 a 2006.
xv
- Analisar a associação entre fatores antropométricos, como IMC, e o
risco de EHNA em pacientes com DHGNA acompanhados no ambulatório de
Gastro-hepatologia do HUOC, no período de 1998 a 2006.
- Analisar a associação entre variáveis clínicas, como PAS e PAD e o
risco de EHNA em pacientes com DHGNA acompanhados no ambulatório de
Gastro-hepatologia do HUOC, no período de 1998 a 2006.
- Analisar a associação entre variáveis laboratoriais (Níveis séricos de
ALT, AST, Ferritina, Triglicérides, C T, HDL C, LDL C, Glicemia em jejum, FAL e
GGT) e o risco de EHNA em pacientes com DHGNA acompanhados no
ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC, no período de 1998 a 2006.
- Analisar associação entre o índice HOMA-IR e o risco de EHNA em
pacientes com DHGNA acompanhados no ambulatório de Gastro-hepatologia do
HUOC, no período de 1998 a 2006.
16
2 Revisão Bibliográfica
2.1.1 Definição
A terminologia “Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica” (DHGNA) é
utilizada para definir a esteatose hepática - acúmulo de gordura no fígado, em
uma quantidade que corresponda a no mínimo 5% do peso do órgão - que ocorre
na ausência de ingestão significativa de álcool e após a exclusão de outras
causas secundárias de esteatose, como drogas, vírus e doenças auto-imunes
(Angulo, 2006)
Embora o termo “Doença Gordurosa Não Alcoólica do Fígado” seja o
mais usado, vários outros foram utilizados para descrever a condição, tais como
“Hepatite do Fígado Gorduroso”, “Doença de Laennec Não Alcoólica”, “Hepatite
do Diabético”, “Pseudo-Hepatite Alcoólica” (Angulo, 2006) (Grant & Lisker-
Melman, 2004) e, mais recentemente, “Doença Hepática Secundária a Transtorno
Metabólico”, em uma referência à síndrome metabólica, da qual a DGNAF faria
parte, (Loria et al, 2005).
Até o início da década de 1990, a DHGNA era considerada uma
doença pouco freqüente, restrita a mulheres de meia idade, obesas, com
Diabetes Melitus Tipo 2 (DM tipo 2), e sempre com excelente prognóstico. Porém,
desde então a sua incidência vem aumentando progressivamente, em todas as
partes do mundo, quer por um aumento real no número de casos da doença, quer
por uma maior atenção ao seu diagnóstico, ou por uma soma desses dois fatores.
De qualquer modo, o aumento do número total de casos possibilitou a melhor
compreensão da doença, e por conseqüência, a percepção da existência de
formas mais graves como esteatohepatite não alcoólica - EHNA, que tem maior
risco de evolução para cirrose hepática. Tal conhecimento causou uma maior
preocupação com o diagnóstico dessas formas (Angulo, 2006; Mofrad , 2003;
Grant e Lisker-Melman , 2004; Cadweel e Crespo , 2004).
Após o National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III),
o 3º inquérito americano de avaliação de saúde e estado nutricional, realizado
entre 1988-1994, Ruhl e Everhart (1994) estimaram em 2,8% a prevalência de
DGNAF na população dos Estados Unidos da América (EUA). Na análise desses
dados, chamava atenção à associação entre os componentes da chamada
“síndrome metabólica” – Índice de Massa Corpórea (IMC), Índice Cintura / Quadril
17
(I C/Q), triglicérides (TG) e insulinemia em jejum elevados, com colesterol HDL
(HDL C) baixo - e o aumento inexplicado de transaminases, o quê sugeria uma
correlação entre as variáveis. Tal achado fez com que os autores levantassem
várias hipóteses: que a maior parte dos casos de aumento inexplicado de
transaminases seria secundária a DHGNA; que esta condição seria a
manifestação hepática da síndrome metabólica; que, provavelmente, a DHGNA
seria a principal causa do aumento inexplicado de transaminases nos EUA (Clark
et al, 2003).
Uma década após o NHANES III, Mofrad (2003). estimou a presença
de DGNAF em 15% da população adulta dos EUA, um número cinco vezes maior
que o observado previamente. Em 2006, a prevalência foi estimada em
aproximadamente 24% na população adulta americana em geral, com 25 a 55%
desses casos tendo diagnóstico de EHNA e 3 a 12% de cirrose (Clark et al.2006).
Em outras partes do mundo a tendência ao aumento da prevalência de
DHGNA também vem sendo percebida; Farrel (2003) chamou a atenção para o
aumento progressivo no número de casos de DGNAF nas ilhas do Pacífico Sul
nos últimos 20 anos, com prevalências variando entre 5 a 40%, o quê implica em
um aumento de seis a oito vezes no número de casos em alguns países, como na
Malásia. No Japão, a prevalência de DGNAF foi estimada em 16% da população,
com 10% desses casos correspondendo a EHNA (Ishi et al, 2006). O autor
responsabiliza “o estilo de vida ocidental... Com ingestão de alimentos de alta
densidade calórica... inatividade quase completa... e o aumento do número de
recursos para evitar esforço físico...” por esse aumento em progressão
geométrica.
A prevalência de DGNAF foi estimada em 18.7% na coréia do sul (Park
et al, 2004) e 11.5% na China (Chen et al, 2006). Em Israel, Zelber-Sagi (2006)
estimou em 30% a prevalência de DGNAF na população geral.
No Brasil, em estudo realizado no Hospital Sírio-Libanês em São
Paulo, a prevalência de DGNAF foi de aproximadamente 18.7% em uma
população de 9.340 pacientes ambulatoriais (Parise et al, 2003).
Na sub-população com obesidade grau III - pacientes com IMC maior
que 40 kg/m2 – a prevalência é extremamente elevada, chegando a 96%. Esse
subgrupo de pacientes tem sido alvo da análise de vários autores e fonte de
muitos dados. Machado et al (2006), em Lisboa, encontraram uma prevalência de
18
92% de DGNAF, 37% de EHNA e 1,7% de cirrose hepática; Lima ML et al (2005),
em Belo Horizonte - Brasil, analisando 101 pacientes submetidos à cirurgia
bariátrica, encontraram 99% de DGNAF, com 57% de EHNA.
O aumento na prevalência de DGNAF também é uma realidade entre
as crianças. Sathya et al (2002) chamou atenção para a prevalência crescente de
DGNAF, inclusive com casos de EHNA com fibrose, na população pediátrica de
Montreal, Canadá.
2.1.2 Patogenia
A patogênese da DHGNA permanece não totalmente esclarecida. O
modelo fisiopatológico mais aceito é o chamado “teoria dos dois golpes” (Day,
2002; Metha et al, 2002) onde ocorreriam duas etapas distintas e seqüenciais na
progressão de esteatose para esteatohepatite e fibrose.
No “primeiro golpe”, ocorreria a esteatose hepática como conseqüência
do acúmulo de triglicérides no fígado, decorrente do aumento no aporte de ácidos
graxos livres para o fígado. Esse aumento na oferta de ácidos graxos livres seria
uma das conseqüências da resistência à insulina, com hiperinsulinemia
compensatória, lipólise do tecido gorduroso periférico e aumento na concentração
de ácidos graxos livres circulantes (Angulo, 2006; Namikawa et al, 2006)
O “segundo golpe”, a inflamação progressiva, não tem o seu autor, ou
autores, totalmente definidos, embora existam vários candidatos. Possivelmente,
estresse oxidativo, com peroxidacão dos lipídeos e geração de radicais
superóxido, somado a ação das citocinas pró-inflamatórias, como o fator de
necrose tumoral e interleucina 6, causariam a esteatohepatite, e a ação pró-
fibrótica de alguns fatores de crescimento do colágeno, estimulados pela
hiperinsulinemia e pela hiperglicemia, seriam os responsáveis pela fibrose
(Angulo, 2006; Namikawa et al, 2006)
As alterações na oxidação dos lipídeos, que acontecem nas
mitocôndrias, têm recebido atenção especial. Chitturi e Farell (2001) encontraram,
estudando modelos animais, que o aumento na peroxidação dos lipídeos é a
diferença crucial entre os ratos normais, que desenvolvem EHNA, e ratos ob/ob,
geneticamente modificados (sem o gene para obesidade), que quando expostos a
dieta hipercalóricas e hiperlipídicas só desenvolvem esteatose hepática.
19
Begriche et al (2006) afirmaram que a beta-oxidação mitocôndrial
exerceria um papel primordial na fisiopatologia da EHNA e que uma disfunção
nessa via levaria a geração de radicais reativos de oxigênio, com peroxidação
lipídica e formação de derivados aldeídicos altamente reativos, lesivos aos
hepatócitos. Estes radicais reativos de oxigênio também estimulariam a produção
de citocinas que aumentariam a inflamação e a fibrose, alimentando um ciclo
vicioso.
2.1.3 História Natural da Doença
Assim como a patogenia, a história natural da doença na DHGNA
permanece não totalmente esclarecida, havendo vários questionamentos sobre
quais pacientes desenvolverão formas mais avançadas e quais os motivos que os
levarão a isso.
Sabe-se que aproximadamente 5% dos pacientes com DHGNA
desenvolverão cirrose em um período de 10 anos, e que as características
histológicas são, possivelmente, o mais importantes preditores desse risco (Liou
et al, 2006).
Pacientes com esteatose simples têm baixa probabilidade de evoluir
para cirrose enquanto pacientes com EHNA tem alto risco de evolução para
cirrose e outras complicações, como câncer de fígado.
Em análise por subgrupo, a chance de um paciente com esteatose
simples evoluir para cirrose foi de 1-4% em 10 anos, enquanto nos pacientes com
EHNA foi de 5-8% em cinco anos (Adams et al, 2005). O risco de desenvolver
cirrose em pacientes com EHNA foi estimado em 20% em 10 anos por
Mccullough (2006) e de 25% em 10 anos por Shimada e Takage (2006).
Em 1990, Powell et al descobriram que em paralelo ao aumento da
extensão da fibrose hepática ocorria uma diminuição do grau de esteatose, ou
seja, quanto mais fibrose menos esteatose. Baseados nesse achado, os autores
lançaram a hipótese que haveria uma associação entre DGNAF e cirrose sem
causa óbvia (cirrose criptogênica). Outros pesquisadores (Al-Osaime et al, 2003,
Clark, 2003; Cadweel e Crespo, 2004) comparando dados de achados
histológicos com características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais em
diferentes populações, chegaram a conclusões semelhantes, fortalecendo essa
possibilidade.
20
A presença de DGNAF também parece ser um marcador de
mortalidade geral. Em uma coorte de 420 pacientes nos EUA, os pacientes com
DGNAF apresentaram uma taxa de mortalidade maior que a população geral,
decorrente principalmente de Doença Cardiovascular (DCV) e complicações de
cirrose hepática (Adams et al, 2005). O risco de câncer de fígado também foi
maior nessa população.
2.1.4 Quadro Clínico
A maioria dos pacientes adultos é assintomática. A hipótese
diagnóstica de DHGNA é levantada no diagnóstico diferencial de pacientes com
sobrepeso e hepatomegalia, ou com sobrepeso e discretas elevações das
enzimas hepáticas Aspartato Aminotransferase (AST), Alanina Aminotransferase
(ALT), Gama Glutamil Transferase (Gama GT)) sem causa óbvia, ou ainda em
pacientes com sobrepeso e ultra-sonografia abdominal que evidencie esteatose,
na ausência de consumo de álcool em quantidades importantes (menores que 20
gramas/dia em mulheres e menores que 30 gramas/dia em homens), doenças
virais, drogas (Tamoxifen, Amiodarona, Estrógenos e Corticóides) e doenças
auto-imunes (Reid, 2001; Cortez-Pinto e Camilo, 2004). Os sintomas, quando
presentes, são inespecíficos, como astenia, plenitude epigástrica e desconforto no
hipocôndrio direito, presentes em 30 a 50% dos casos. O exame físico também
contribui pouco para o diagnóstico, não existindo achados sugestivos ou
patognomônicos da condição. Em 50-60% dos casos há hepatomegalia não
dolorosa. Nos pacientes com doença avançada, teremos os sinais e sintomas
pertinentes ao quadro de cirrose e insuficiência hepática. (DiBisceglie , 2003:
Hashimoto, 2006)
Em crianças chinesas com DHGNA, foi encontrada uma freqüência
maior que a esperada de Acantose Nigricans (FU et al, 2006), um achado que nos
remete a resistência a insulina, da qual a acantose seria a manifestação cutânea.
A apresentação laboratorial clássica é de um aumento discreto das
transaminases, com valores de ALT entre duas a três vezes maiores que os
normais para o método, valores de AST uma a duas vezes maiores que o normal
e relação ALT/AST menor que um, associado a um aumento discreto de Gama
Glutamil Transferase (GGT) e Fosfatase Alcalina (FA). Os níveis séricos de
bilirrubina, albumina e o tempo de protrombina, marcadores clássicos de falência
21
hepática estão normais, só ocorrendo alteração em fase avançada da doença.
(DiBisceglie , 2003; Angulo, 2006)
Vale a pena ressaltar que a ausência de alterações laboratoriais não
exclui o diagnóstico de DGNAF. Mofrad (2003) analisando uma série de 51 casos
encontrou 18 com níveis séricos de transaminases normais, incluindo 12 com
fibrose avançada.
2.1.4.1 Diagnóstico por Imagem
A ultra-sonografia de abdômen é o método de imagem mais usado em
todo o mundo para o diagnóstico de esteatose hepática, devido ao seu custo
relativamente baixo, a ser não invasivo e disponível na maioria dos serviços. Os
achados sugestivos de esteatose hepática são de aumento da ecogenicidade do
parênquima hepático e o borramento das margens vasculares. A sensibilidade do
método é de 89% e a especificidade 93%. O método apresenta como limitações o
fato de ser dependente da capacidade de resolução do aparelho, da destreza do
operador e do grau de obesidade do paciente, pois, em grandes obesos, a
visualização dos órgãos intra-abdominais é dificultada. No entanto, a principal
deficiência da avaliação da DGNAF por ultra-sonografia, inerente ao método,
consiste na incapacidade de identificar os pacientes com maior grau de
inflamação (EHNA), ou seja, na incapacidade do método em diferenciar os
pacientes com esteatose simples dos pacientes com esteatohepatite e fibrose.
A tomografia computadorizada de abdômen tem sensibilidade e
especificidade um pouco maiores que a ultra-sonografia, além de não ser
influenciada pela destreza do operador e pelo grau de obesidade do paciente,
porém, é mais cara que a ultra-sonografia, menos disponível e possui a mesma
limitação crucial: não diferencia esteatose simples de esteatohepatite.
A ressonância nuclear magnética (RNM) de abdômen é útil nos casos
de esteatose hepática focal, pois consegue distinguir entre esteatose hepática
localizada e “massa” hepática, o quê não pode ser feito através de ultra-
sonografia ou da tomografia computadorizada de abdômen (Angulo, 2002;
DiBisglecie, 2003; Clark, 2003).
2.1.4.2 Biópsia Hepática
É considerado o método “padrão ouro” para o diagnóstico de EHNA e o
único capaz de fazer a distinção inequívoca entre esteatose simples e
22
esteatohepatite (Talwalkar J A, 2002; Cortez Pinto H, 2004), firmando o
diagnóstico de esteatohepatite e determinando o prognóstico.
Para alguns autores, todos os pacientes com DGNAF seriam
candidatos à biópsia (Talwalkar, 2002). Para outros, o risco inerente ao
procedimento é maior que o benefício, haja vista o diagnóstico histológico não
alteraria substancialmente o tratamento (Laurin , 2002).
Para De Ledinghen et al, (2004) a realização de biópsia hepática deve
ser considerada apenas em pacientes com níveis séricos de AST
persistentemente elevados ou com níveis séricos de ALT maiores que o dobro do
normal. Em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, Shalub et al (2004)
sugerem a realização de biópsia hepática como rotina.
A importância da coleta de múltiplos fragmentos durante a biópsia
hepática foi destacada por Ratziu et al, (2005); comparando achados histológicos
presentes em fragmentos obtidos do mesmo fígado. Os autores encontraram uma
discordância de até 41% entre as amostras, sugerindo que as lesões
características de EHNA não estão distribuídas de modo homogêneo pelo
parênquima hepático, o quê torna imperiosa a coleta de múltiplas amostras.
2.1.5 Histopatologia
Os achados histológicos da DGNAF são praticamente indistinguíveis
daqueles causada pelo álcool, sendo sua principal característica histológica a
presença de esteatose hepática do tipo macro vesicular, onde o citoplasma da é
substituído por uma grande bolha de gordura que desloca o núcleo para a
periferia da célula, embora possa existir algum grau de esteatose micro vesicular,
onde o citoplasma é substituído por pequenas bolhas que não deslocam o núcleo.
Outros achados incluem: infiltrado inflamatório misto, causado por
polimorfonucleares e linfócitos, a “Balonização” dos hepatócitos, uma alteração na
morfologia dos hepatócitos caracterizada pela presença de células edemaciadas,
ou células “em forma de balão”, como conseqüência do acúmulo progressivo de
líquidos no intracelular, e a presença de corpúsculos de Mallory (Mofrad, 2003).
Quando a infiltração gordurosa é leve, ela tipicamente se concentra na zona
acinar 3, tornando-se mais difusa a medida que aumenta o grau de esteatose
(Ângulo, 2002)
23
A fibrose hepática, quando presente, acontece com um padrão
característico: o depósito de colágeno se inicia no espaço pericelular, ao redor da
veia central do hepatócito, e na região perisinusoidal da zona três, acometendo,
posteriormente, outras áreas do fígado. Esse acometimento ocorre de maneira
diferente das outras doenças hepáticas, onde a fibrose geralmente se inicia com
uma distribuição portal.
A EHNA é a combinação de esteatose e infiltrado inflamatório,
associados à balonização progressiva e, posteriormente, graus variáveis de
fibrose. Não existe um consenso universal sobre como classificar o estágio da
DHGNA (ângulo, 2006). O sistema mais utilizado para avaliar os pacientes é o
proposto por Brunt et al, 2004, que estratifica os pacientes em função do grau de
esteatose (graus 1, quando até 33% dos hepatócitos estão acometidos, grau 2,
quando estão acometidos entre 33 e 66% dos hepatócitos e grau 3, quando estão
acometidos mais de 66% dos hepatócitos) ou de esteatohepatite (graus 1, 2 e 3,
levando-se em consideração o número de hepatócitos com balonização, o grau
de inflamação lobular e portal), e do estágio (escore) da fibrose, classificado em
estágio 1, onde a fibrose é restrita a região perivenular ou perisinusoidal da zona
3, estágio 2, onde a fibrose acomete a região periportal, estágio 3, com pontes de
fibrose e estágio 4, onde há cirrose estabelecida.
Vale a pena ressaltar que à medida que aumenta o grau de fibrose
diminui o grau de esteatose, como demonstrado por Powell, 1990.
2.1.6 Fatores de Preditores de EHNA
A percepção de que a DHGNA poderia se manifestar sob formas
avançadas, como EHNA, com alto risco de cirrose, associado ao fato de não
existirem métodos complementares capazes de diferenciar esteatose simples de
EHNA, desencadeou a busca por marcadores que possibilitassem a identificação
dos pacientes de maior risco, com maior benefício da indicação de biópsia
hepática.
Em 1999, Angulo et al publicaram o artigo “Preditores Independentes
do Risco de Fibrose na Esteatohepatite Não Alcoólica”, onde avaliaram 124
pacientes, todos com biópsia hepática e diagnóstico histopatológico, e relataram
que a presença de idade maior que 50 anos, grau de obesidade (avaliada pelo
IMC) e DM tipo 2 foram fatores preditores de esteatohepatite e fibrose.
24
Em 2000, Ratziu et al identificaram como fatores preditivos de fibrose
hepática em pacientes com sobrepeso (IMC maior que 25kg/m2), a idade acima
de 45 anos, o IMC maior que 30kg/m2, níveis séricos de triglicérides superiores a
150mg/dl e níveis séricos de ALT maiores que duas vezes o limite máximo do
normal para o método.
Dixon et al (2001), em um estudo prospectivo que avaliou 105
pacientes com obesidade grau III - índice de massa corpórea maior que 40 kg/m2
- que foram submetidos à cirurgia bariátrica por via laparoscópica, com biópsia
hepática trans-operatória em todos os pacientes, verificaram que níveis séricos de
AST superiores aos limites máximos normais para o método, presença de
Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e resistência à insulina aumentada, definida
no estudo como um índice de QUICKI maior que 5,0, seriam fatores preditores de
EHNA e fibrose em pacientes com obesidade graus II e III.
Em 2002, Fierbientanu-Braticevici et al, na Romênia, estudaram 80
pacientes e encontraram que a idade maior que 45 anos, os triglicerídeos séricos
acima de 180mg/dl, o IMC maior que 30Kg/m2, além de DM tipo 2 foram fatores
de risco para fibrose e EHNA.
Macculogh et al (2002) voltaram a enfatizar a importância do grau de
obesidade, da presença de DM tipo 2 e da idade maior que 50 anos, como fatores
preditores do risco para EHNA; os autores sugeriram que a inversão do quociente
de Ritz (relação entre os níveis séricos de ALT e AST) – AST maior que ALT –
também seria um fator de risco.
Kichian et al (2003) analisaram 49 pacientes em Edmont, no Canadá,
no período de 1996 a 2000, e encontraram idade maior que 40 anos, em
pacientes não diabéticos, e a presença de DM tipo 2, independentemente da
idade, como fatores preditores do risco de esteatohepatite.
Os autores asiáticos também mostraram seus achados. Tsang et al
(2006), em Hong Kong, avaliaram, de modo prospectivo, 60 pacientes chineses
adultos, todos com diagnóstico histológico de esteatose simples ou EHNA, e
verificaram que a presença de DM tipo 2 e os níveis séricos de AST superiores a
duas vezes os valores normais estavam relacionados com risco de EHNA e
fibrose.
Na Coréia do Sul, Parks et al (2004) estudando 60 pacientes adultos,
encontraram que o único fator diretamente relacionado ao risco de
25
esteatohepatite era o IMC, embora idade avançada (acima de 50 anos) e
plaquetopenia (menor que 150.000 plaquetas) poderiam estar relacionados à
fibrose hepática.
No Brasil, Rocha et al (2005) encontraram obesidade (IMC maior que
30kg/m2), circunferência abdominal e resistência à insulina, definida como HOMA-
IR maior que 3,0, como fatores associados com a presença de EHNA.
A distribuição de gordura corporal parece ser relevante nessa relação
entre adiposidade e risco de EHNA. A presença de obesidade central,
caracterizada pelo depósito preferencial de gordura na região abdominal e
avaliada clinicamente através da aferição da circunferência abdominal, parece
estar mais relacionada com o risco de desenvolver EHNA e cirrose do que a
obesidade em si, avaliada pelo IMC.
Stranges et al. (2004) encontraram em uma população adulta de 2.704
pacientes residentes no estado de Nova York, uma associação mais consistente
entre a quantidade de gordura abdominal, avaliada pela circunferência abdominal,
e elevação dos níveis séricos de transaminases, do que com o grau de
obesidade, avaliado pelo IMC, em ambos os sexos.
Ida e Yoshimura (2006), no Japão, encontraram, em crianças,
resultados semelhantes, ou seja, uma relação mais forte entre a presença de
obesidade visceral e os níveis séricos elevados de ALT.
Boza et al, (2005), no Chile, em um estudo prospectivo com 127
pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, encontraram DHGNA em 80 pacientes
(63%), com 47 pacientes (37%) sem DHGNA, 47 pacientes (37%) com esteatose
simples e 33 pacientes (26%) de EHNA. Os autores sugeriram que,
provavelmente, o IMC estaria relacionado com DGNAF, não necessariamente
EHNA, e que níveis séricos elevados de AST (AST acima do valor normal para o
método) e aumento da resistência à insulina, definido no estudo como HOMA-IR
maior que 5,8, seriam os fatores preditores da presença de EHNA.
Machado et al (2006), em uma meta-análise de 12 estudos sobre a
prevalência de DGNAF e EHNA em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica,
com um total de 1620 pacientes, encontraram alta prevalência de DHGNA
(aproximadamente, 91%), porém sem associação com EHNA. No estudo, DM tipo
2 e resistência à insulina foram às condições mais associadas com EHNA, e
Gênero masculino esteve associado com risco de fibrose hepática.
26
Para alguns atores, a presença de “síndrome metabólica”, um conjunto
de sinais e sintomas associados com obesidade visceral, aumento na resistência
à insulina, intolerância a glicose, deslipidemia e HAS estariam associados com
um alto risco para EHNA e fibrose.
Marchesini et al (2003) encontraram um risco 3,2 vezes maior de
fibrose nos pacientes com DGNAF e síndrome metabólica, diagnosticada pela
presença de 3 das 5 características citadas no parágrafo anterior. Moon et al
(2004) encontraram uma correlação estreita entre os componentes da síndrome
metabólica e a presença de DHGNA, porém não verificaram tal correlação em
relação ao risco de EHNA.
O grupo étnico e o gênero poderiam ser fatores de risco para DHGNA
e, provavelmente, EHNA. A presença de um aumento inexplicado nos níveis
séricos de transaminases foi seis vezes mais freqüente em adolescentes de
ascendência hispânica e do sexo masculino do que em outros grupos da mesma
faixa etária (Schwimmer et al, 2005). Em adultos, também foram encontradas
diferenças em relação ao risco de EHNA entre brancos hispânicos e brancos não
hispânicos.
Alazmi et al (2006) estudando 80 pacientes adultos, 42 hispânicos e 38
caucasóides, encontraram que a relação AST/ALT era fator associado com EHNA
entre os hispânicos, não sendo entre os caucasóides; idade maior que 40 anos e
a presença de DM tipo 2 eram preditores do risco de EHNA em ambos os grupos,
embora, a presença de DM tipo 2 era melhor preditor entre os caucasóides.
A presença de intolerância a glicose estaria associada com EHNA e
fibrose hepática. Buganese et al (2004) encontraram que níveis séricos elevados
de ferritina e intolerância a glicose, avaliada por um teste de tolerância com 75gr
de dextrosol, eram preditores independentes do risco de fibrose na DHGNA.
Haukeland et al (2005) estudaram 83 pacientes com síndrome
metabólica e DGNAF, submetidos à análise histopatológica do tecido hepático, e
encontraram “glicemia alterada” – intolerância a glicose ou DM tipo 2, como único
fator de risco independente para EHNA.
O grau de resistência à insulina, avaliada através do HOMA-IR, um
modelo matemático desenvolvido para estimar a resistência à insulina, tem se
mostrado um importante fator associado ao risco de EHNA, mesmo em pacientes
com peso normal (Chitturi et al, 2002). Nos pacientes com sobrepeso e
27
obesidade, vários autores (Dixon, 2001, Park et al, 2004, Boza et al, 2005, HU,
2006) demonstraram essa intima associação.
No Brasil, o grupo de Gastro-hepatologia da Universidade Federal da
Bahia (Guidorizzi et al, 2005) encontrou o índice HOMA-IR superior a 3,0 como
fator de risco para EHNA.
Marcadores de fase aguda, relacionados com inflamação, como níveis
séricos de Proteína C Reativa (PCR), vêm sendo avaliados como fatores
preditores de EHNA, com resultados conflitantes. Koruk et al (2004), na Turquia,
Parks et al (2004), na Coréia, e Uchirara et al (2006), no Japão, estabeleceram
associação entre níveis elevados de PCR e risco de EHNA, resultados que não
foram reproduzidos por outros autores.
Níveis séricos aumentados de ferritina parecem estar associados tanto
com a presença de DGNAF quanto com o risco aumentado de esteatohepatite.
Em estudo realizado em Taiwan (Hsiao et al, 2004), com 210 pacientes,
observou-se que o aumento na circunferência abdominal, a resistência à insulina
elevada e os níveis séricos elevados de ferritina foram os principais preditores de
DHGNA, em pacientes assintomáticos, com sobrepeso, transaminases elevadas e
diagnóstico utrassonográfico de DGNAF, após exclusão de outras causas de
esteatose.
No estudo Fargion et al, 2001, que avaliou uma população de 40
pacientes adultos, todos com análise histológica do fígado, os níveis séricos de
ferritina foram os fatores mais fortemente relacionados com a presença de EHNA.
Os níveis séricos de algumas proteínas produzidas pelos adipócitos
(células do tecido gorduroso), as chamadas “adipocinas”, vem sendo avaliadas
como marcadores de risco para EHNA, principalmente a Adiponectina e Leptina.
Foi demonstrada uma associação entre baixos níveis séricos de Adiponectina e o
maior risco de EHNA (Pagano et al, 2005, Lee et al, 2006, Wong et al, 2006). Os
níveis séricos elevados de Leptina foram fatores preditivos de fibrose hepática
(Kim et al, 2005).
Os níveis séricos de ácido hialurônico parecem estar associados ao
risco de fibrose hepática em pacientes com DGNAF, sendo um marcador bastante
promissor. Vários autores (Susuki et al, 2005, Santos, 2005), têm demonstrado
que níveis elevados de ácido hialurônico – acima de 46mcg/L – têm sensibilidade
28
e especificidade de aproximadamente 80% e 85%, respectivamente, para o
diagnóstico de fibrose em pacientes com DHGNA.
2.1.7 Tratamento
O tratamento da DGNAF é inespecífico e multifatorial, ou seja, não
existe nenhuma medida específica ou isolada capaz de tratar adequadamente a
condição (Angulo, 2006). Para vários autores, o grau de inflamação irá determinar
a “agressividade” do tratamento.
Mudanças no estilo de vida, com diminuição na ingestão de alimentos
com alta densidade calórica, ricos em gordura saturada, associados à atividade
física regular (30 minutos de exercício aeróbico por dia, cinco vezes por semana)
causaram diminuição da esteatose avaliada pela ultra-sonografia e diminuição
dos níveis séricos de transaminases (Cinar et al, 2006, Athyros , 2006, Baba et al,
2006).
O uso diário de 1gr de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa
por um ano diminuiu o grau de esteatose (Capanni et al, 2006).
Huang et al. (2005) avaliaram 15 pacientes com EHNA comprovada por
biópsia e observaram melhora histológica (diminuição de inflamação) após um
ano de tratamento com dieta e exercícios. Um resultado impressionante, porém
que precisa ser confirmado em estudos com maior número de pacientes.
Várias classes de drogas têm sido utilizadas na tentativa de
proporcionar um melhor tratamento paras DHGNA. Uma limitação para a
recomendação formal do uso da maioria delas é a falta de estudos que
demonstrem melhora histológica, sendo considerado como critério de melhora, na
maioria dos estudos, a redução dos níveis séricos de transaminases e a
diminuição do grau de esteatose avaliada por ultra-sonografia.
Drogas que aumentam a perda de peso, como Orlistat (Zelber-Sagi et
al, 2006) e Sibutramina (Angulo, 2006) provocaram diminuição ultrassonográfica
da esteatose e dos níveis séricos de transaminases, sendo opções possivelmente
úteis para o tratamento.
O uso de drogas que aumentam a sensibilidade à insulina, como a
metformina e as glitazonas (Adams e Ângulo, 2006) são uma grande esperança
para o tratamento da DGHNA.
29
Em estudo prospectivo, com 55 pacientes (Belfort et al, 2006), a
Pioglitazona, na dose de 45mg/dia, por um período de 6 meses, causou melhora
histológica da EHNA, com diminuição da inflamação
As estatinas, como a Atorvastatina (Gómez-Dominguez et al, 2006),
também foram efetivas no tratamento da DHGNA, embora, até o momento, o
número de pacientes estudado seja pequeno.
O Losartam (Yokohama et al, 2006), um bloqueador do receptor de
angiotensina II, teria propriedades anti-fibróticas, e causou melhora histológica da
EHNA em modelos animais. Não existem modelos humanos que possam
comprovar essa tese, porém, é um resultado bastante promissor.
Drogas com possíveis ações antioxidantes, como a vitamina E,
antagonistas das interleucinas e do TNF alfa, como a Pentoxifilina, além de anti-
fibróticos, com o ácido Ursodesoxicólico, têm sido testadas no tratamento da
DHGNA, porém, com resultados conflitantes, sendo seu uso um tópico polêmico
(Adams e Angulo, 2006).
A cirurgia bariátrica tem sido utilizada com sucesso no tratamento de
pacientes obesos com DHGNA, inclusive com melhora histológica (Srivasta e
Younossi, 2005, de Almeida et al, 2006, Shafer, 2006).
30
3 PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Desenho do Estudo
A necessidade de realizar um estudo de baixo custo, em tempo curto,
que pudesse avaliar vários fatores de maneira simultânea, associado ao desejo
de avaliar os dados existentes até então, fez com que o modelo escolhido fosse
um caso-controle, retrospectivo, baseado em revisão dos prontuários dos
pacientes avaliados entre 1998-2006.
3.2 Local do Estudo
Ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC – UPE, em Recife, PE,
Brasil, um serviço de referência para o atendimento de pacientes com doenças do
aparelho digestivo na região nordeste, recebendo pacientes provenientes da
região metropolitana do Recife, do interior do estado de Pernambuco e dos
demais estados da região. Por conseqüência, possui uma clientela heterogênea,
composta por pacientes de diferentes grupos etários, raças, gêneros e classes
sociais, embora, haja um predomínio das classes mais pobres.
3.3 População do Estudo
A população do estudo englobou todos os pacientes maiores de 18
anos avaliados no ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC – UPE, com
diagnóstico de DHGNA confirmado por análise histológica, no período de 1998 a
2006. Ao final do estudo, foram avaliados 113 pacientes, 58 (53%) com EHNA e
55 (47%) com esteatose simples.
3.4 Definição de Caso e Controle
Caso: todo paciente com diagnóstico de DHGNA cuja histologia
hepática evidenciou EHNA – esteatose, infiltrado inflamatório e balonização dos
hepatócitos, não sendo considerada a intensidade da inflamação.
Controle: todo paciente com diagnóstico DHGNA cuja histologia
hepática evidenciou esteatose hepática simples – esteatose com infiltrado
inflamatório.
31
3.5 Critérios de Inclusão
Pacientes adultos, maiores de 18 anos;
Ambos os gêneros;
Com diagnóstico histológico de DHGNA, EHNA ou Esteatose simples.
3.6 Critérios de Exclusão
História de consumo diário de álcool superior a 70gr por semana para
mulheres e superior a 140gr por semana para homens, para afastar a
possibilidade de esteatohepatite alcoólica.
História de uso de drogas, lícitas ou não, além de exposição a
derivados de petróleo, causadoras de esteatose hepática, haja vista o objetivo do
estudo era avaliar os fatores preditivos de EHNA secundária a transtornos
metabólicos.
Presença de anticorpos anti HCV e anti HBc positivos, ou HBS Ag
positivo, para afastar a possibilidade de esteatose secundária a hepatites virais;
Presença de FAN positivo, para afastar a possibilidade de hepatite
auto-imune;
Saturação de Transferrina maior que 50%, para afastar a possibilidade
de Hemocromatose;
História familiar, com diagnóstico possível de doença hepática
hereditária.
3.7 Operacionalização da Pesquisa
A coleta de dados foi realizada através de revisão sistemática dos
prontuários de todos os pacientes atendidos no serviço de Gastro-hepatologia do
HUOC que tinham o diagnóstico clínico DGNAF, sendo aproveitados para o
estudo todos os pacientes adultos que tinham diagnóstico histológico de DHGNA
e não apresentavam nenhum critério de exclusão, mesmo que os prontuários
estivessem incompletos, ou seja, mesmo que aquele prontuário só contivesse
informação sobre uma parte das variáveis analisadas.
As informações obtidas dos prontuários eram inicialmente registradas
em um questionário padrão, desenvolvido para a pesquisa, baseado no ficha
clínica do grupo brasileiro para estudos da DHGNA (Vide Anexos), e
32
posteriormente, inseridas em um banco de dados do software “Statistical Package
for Social Science” – SPSS.
3.8 Tamanho da amostra e análise estatística
O intuito da dissertação foi avaliar toda a população de pacientes com
GHGNA atendida no HUOC no período entre 1998 a 2006. Por esse motivo,
foram analisados todos os dados disponíveis para cada variável de interesse da
dissertação, mesmo que o N obtido não fosse obrigatoriamente o N necessário.
De qualquer modo, para verificar a consistência dos resultados, foi calculada uma
estimativa de tamanho de amostra para cada variável analisada. Considerou-se a
prevalência de DHGNA na população geral em aproximadamente 18%, baseado
no estudo de Parise et al (2003) Para cada variável isolada, o N Foi calculado em
separado, tomando-se como referência os trabalhos de Angulo et al, (1999),
Ratziu et al, (2000) e Dixon et al, (2001). Foi realizada análise uni variada de cada
variável, seguida, de análise por regressão multilogística. O nível de significância
para rejeição da hipótese nula foi fixado em 0,05 (5%). O Power foi de 80%. Os
valores com significância estatística foram apresentados em negrito.
3.9 Variável Dependente
Variável dependente - EHNA.
3.10 Variáveis Independentes
Nesse estudo, foram analisadas variáveis biológicas, clínicas e
laboratoriais, como descritas abaixo:
- VARIÁVEIS BIOLÓGICAS:
o Idade - Superior ou inferior a 40 anos;
o Gênero - Masculino ou feminino;
- VARIÁVEIS CLÍNICAS:
o HAS – Hipertensão Sistólica (PAS superior a 140mmHg) ou
não hipertenso (PAS inferior a 140mmHg);
o HAS – Hipertensão Diastólica (PAD superior a 90mmHg) ou
não hipertenso (PAD inferior a 90mmHg);
33
o Obesidade – Obeso (IMC superior a 30kg/m2) ou não obeso
(IMC inferior a 30 kg/m2).
- VARIÁVEIS LABORATORIAIS:
o Níveis Séricos de Triglicérides (TG) superiores ou inferiores a
150mg/dl;
o Níveis Séricos de Colesterol Total (C T) superiores ou
inferiores a 200mg/dl;
o Níveis séricos de Colesterol HDL (HDL C) superiores ou
inferiores a 45mg/dl;
o Níveis séricos de Colesterol LDL (LDL C) superiores ou
inferiores a 100mg/dl;
o Glicemia em Jejum (GJ) superior ou inferior a 100mg/dl;
o Índice HOMA – IR superior ou inferior a 3,0;
o Níveis séricos de ALT superiores ou inferiores a duas vezes
os valores normais para o método (Valor Normal = até 41 UI);
o Níveis séricos de AST superiores ou inferiores a uma vez e
meia os valores normais para o método (Valor Normal = até
37 UI);
o Inversão do quociente de “RITZ” – Relação entre os níveis
séricos de AST > ALT maior que 1;
o Níveis séricos de FAL normais ou elevados (VN = até 117
UI);
o Níveis séricos de GGT normais ou elevados (VN = até 36 UI);
o Níveis séricos de Ferritina normais ou elevados (VN = até
180ng/dl em mulheres e até 300ng/dl em homens).
3.11 Ética em Pesquisa
Na questão da ética em pesquisa, dois pontos foram relevantes: a
permissão, obtida junto á direção do HUOC, para que os pesquisadores
pudessem ter o acesso às informações contidas nos prontuários dos pacientes
com DHGNA atendidos no ambulatório de Gastro-hepatologia do HUOC no
período de 1998 a 2006, e o compromisso formal, por parte de toda equipe de
pesquisadores, de manter a total confidencialidade sobre esses dados. Vale a
pena ressaltar que o estudo foi retrospectivo, limitando-se a revisão de
34
prontuários, não havendo interferência dos pesquisadores sobre as indicações de
biópsia hepática no serviço. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em
pesquisa do hospital Agamenom Magalhães, Recife/ PE.
35
4 RESULTADOS
Na tabela 1 são apresentados os resultados da relação entre variáveis
biológicas e EHNA. A idade maior que 40 anos foi um fator preditivo da presença
de EHNA, enquanto que o gênero não foi .
Tabela.1: Relação entre as idade e gênero com EHNA e esteatose simples, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006
GRUPOS
ESTEATO HEPATITE
ESTEATOSE HEPÁTICA
OR IC(95%) p-valor VARIÁVEIS
N % N % N %
Faixa etária
Menor de 40 anos 10 17,2 21 38,2 1,0
40 e mais anos 48 82,8 34 61,8 2,96 1.23-7.48 0.0146
Gênero
Masculino 32 55,2 29 52,7 1,0
Feminino 26 44,8 26 47,3 0.90 0.43-1.90 0.7944
Na tabela 2 são apresentados os resultados da relação entre variáveis
clínicas e EHNA. O IMC maior que 30 Kg/m2, a PAS maior que 140mmHg e a PAD
maior que 90mmHg não foram fatores preditivos da presença de EHNA.
Tabela.2:Relação entre as Obesidade (IMC) e HAS (PAS/PAD) com EHNA e esteatose simples, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006
GRUPOS
ESTEATO HEPATITE
ESTEATOSE HEPÁTICA
OR IC(95%) p-valor VARIÁVEIS
N % N %
IMC
Menor que 30Kg/m2 29 52,7 25 52,1 1,0 - -
Maior que 30 Kg/m2 26 47,3 23 47,9 0,97 0,44 – 2,11 0,9480
PAS
Menor de 140mmHg 24 42,9 25 49,0 1,0 - -
Maior que 140mmHg 32 57,1 26 51,0 1,28 0,59 – 2,74 0,5231
PAD
Menor de 90mmHg 27 48,2 28 54,9 1,0 - -
Maior que 90mmHg 29 51,8 23 45,1 1,30 0,61 – 2,79 0,4897
Na tabela 3 são apresentados os resultados da relação entre as
variáveis laboratoriais e EHNA. A Glicemia em jejum maior que 100mg/dl, o índice
HOMA-IR superior a 3,0, os níveis séricos de AST uma vez e meia superiores ao
36
máximo normal para o método e níveis séricos elevados de ferritina foram fatores
preditivos da presença de EHNA. Os níveis séricos de C total superiores a
200mg/dl, HDL C Inferior a 45mg/dl, LDL C superior a 100mg/dl, TG superior a
150mg/dl, FAL e GGT elevadas não foram fatores preditivos da presença de
EHNA.
Tabela 3: Relação entre as variáveis laboratoriais com EHNA e esteatose simples, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006.
GRUPOS
ESTEATO HEPATITE
ESTEATOSE HEPÁTICA
OR IC(95%) p-valor VARIÁVEIS
N % N %
Colesterol total
Até 199mg/dl 24 42,9 19 36,5 1,0 - -
Acima de 200mg/dl 32 57,1 33 63,5 0,76 0,35 – 1,66 0,5030
Colesterol LDL
Até 129mg/dl 19 44,2 16 36,4 1,0 - -
Maior que 130mg/dl 24 55,8 28 63,6 0,72 0,30 – 1,70 0,4575
Colesterol HDL
Até 44mg/dl 23 47,9 25 54,3 1,0 - -
Maior que 45mg/dl 25 52,1 21 45,7 1,29 0,57 – 2,91 0,5332
Triglicerídeos
Menor que 150mg/dl 16 30,8 20 38,5 1,0 - -
Maior que 150mg/dl 36 69,2 32 61,5 0,71 0,31 – 1,60 0,4104
Glicemia
Menor que 100mg/dl 20 35,1 35 67,3 1,0 - -
Maior que 100mg/dl 37 64,9 17 32,7 3,80 1,72 – 8,43 0,0010
HOMA-IR
Menos de 3,0 06 23,1 15 62,5 1,0 - -
Maior que 3,0 20 76,9 09 37,5 5,55 1,62 – 19,0 0,0237
AST
Menor que 1,5x o normal 32 55,2 50 90,9 1,0 - -
Maior que 1,5x o normal 26 44,8 05 9,1 8,12 2,82 – 23,3 0,0001
ALT
Menor que 2x o normal 27 46,6 36 65,5 1,0 - -
Maior que 2x o normal 31 53,4 19 35,0 2,17 1,01 – 4,64 0,0446
AST/ALT
Menor que 1 44 75,9 48 87,3 1,0 - -
Maior que 1 14 24,1 07 12,7 2,18 0,80 – 5,90 0,1245
Gama GT
Normal 13 30,2 14 43,8 1,0 - -
Elevado 30 69,8 18 56,2 1,79 0,69 – 4,66 0,2298
Ferritina
Normal 12 25,0 25 64,1 1,0 - -
Elevado 36 75,0 14 35,9 5,35 2,12 – 13,5 0,0004
Fosfatase alcalina
37
Normal 17 37,8 15 50,0 1,0 - -
Elevada 28 62,5 15 50,0 1,64 0,64 – 4,19 0,2959
Na tabela 4 são apresentados os resultados da associação entre
variáveis laboratoriais e EHNA, após serem submetidos à análise mutivariada. A
Glicemia em jejum maior que 100mg/dl, o índice HOMA-IR superior a 3,0, os
níveis séricos de AST uma vez e meia superiores ao máximo normal para o
método e níveis séricos elevados de ferritina persistiram como fatores preditivod
da presença de EHNA. Níveis séricos de ALT duas vezes superiores ao máximo
normal para o método deixaram de ser fatores preditivos da presença de EHNA.
Tabela 4: Modelo 1 - Análise multivariada da associação entre EHNA e as variáveis laboratoriais, em pacientes avaliados no HUOC entre 1998-2006.
VARIÁVEIS OR (IC) P OR AJUSTADOS NA
MULTIVARIADA (IC) P
Glicemia
Menor que 100mg/dl 1,0 - -
Maior que 100mg/dl 3,80 (1,72 – 8,43) 0,0010 2,74 (1,01 – 7,42) 0,0465
HOMA-IR 0,0930
Menos de 3,0 1,0 - -
Maior que 3,0 5,55 (1,62 – 19,0) 0,0237 5,30 (1,16 – 24,1) 0,0380
Sem informação - - 2,50 (0,63 – 9,90) 0,1898
AST
Menor que 1,5x o normal
1,0 - -
Maior que 1,5x o normal
8,12 (2,82 – 23,3) 0,0001 6,00 (1,71 – 20,9) 0,0050
AST/ALT
Menor que 1 1,0 - -
Maior que 1 2,18 (0,80 – 5,90) 0,1245 3,17 (0,86 – 11,6) 0,0828
Ferritina 0,0119
Normal 1,0 - -
Elevada 5,35 (2,12 – 13,5) 0,0004 5,03 (1,67 – 15,1) 0,0041
Sem informação - - 1,48 (0,41 – 5,27) 0,5379
* Modelo 1: Glicemia, HOMA, AST, ALT, relação AST/ALT e Ferritina. * Saiu do modelo: ALT (p = 0,3641)
Na Tabela 5 são apresentados os resultados da associação entre as
variáveis laboratoriais e o risco de EHNA, após análise multivarida final, com
ajuste para idade. A Glicemia em jejum maior que 100mg/dl, o índice HOMA-IR
superiores a 3,0, os níveis séricos de TGO uma vez e meia superiores ao máximo
normal para o método e níveis séricos elevados de ferritina persistiram como
38
fatores preditivos da presença de EHNA. A idade e os níveis séricos de TGP duas
vezes superiores ao máximo normal deixaram de ser fatores preditivos da
presença de EHNA.
Tabela 5: Modelo Final - Análise multivariada da associação entre esteatohepatite não alcoólica e as variáveis laboratoriais, com ajuste para idade, em pacientes atendidos no HUOC entre 1998-2006.
VARIÁVEIS LABORATORIAIS
OR (IC) P OR AJUSTADOS NA
MULTIVARIADA (IC) P
Glicemia
Menos de 100mg/dl 1,0 - -
Maior que 100mg/dl 3,80 (1,72 – 8,43) 0,0010 2,74 (1,01 – 7,42) 0,0465
HOMA-IR 0,0930
Menos de 3,0 1,0 - -
Maior que 3,0 5,55 (1,62 – 19,0) 0,0237 5,30 (1,16 – 24,1) 0,0380
Sem informação - - 2,50 (0,63 – 9,90) 0,1898
AST
Menor que 1,5x o normal 1,0 - -
Maior que 1,5x o normal 8,12 (2,82 – 23,3) 0,0001 6,00 (1,71 – 20,9) 0,0050
AST/ALT
Menor que 1 1,0 - -
Maior que 1 2,18 (0,80 – 5,90) 0,1245 3,17 (0,86 – 11,6) 0,0828
Ferritina 0,0119
Normal 1,0 - -
Elevada 5,35 (2,12 – 13,5) 0,0004 5,03 (1,67 – 15,1) 0,0041
Sem informação - - 1,48 (0,41 – 5,27) 0,5379
* Modelo Final: Idade, Glicemia, HOMA, AST, ALT, relação AST/ALT e Ferritina. * Saíram do modelo: Idade (p = 0,2898) e ALT (p = 0,3641).
39
5 DISCUSSÃO
Antes da discussão propriamente dita, queremos lembrar que essa
dissertação tinha o intuito de analisar, de modo retrospectivo, toda população de
pacientes atendidos no HUOC com o diagnóstico histológico de DHGNA, no
período de 1998 a 2006. Durante o estudo, percebemos que alguns prontuários
estavam preenchidos de maneira incompleta, não contendo informações sobre
todas as variáveis desejadas. Decidimos que analisaríamos todos os dados
disponíveis nos prontuários para cada variável, mesmo que o N obtido não fosse
o N estimado para demonstrar com segurança diferenças estatísticas entre os
grupos (análise “de conveniência”), o quê diminui a força de alguns dos resultados
obtidos.
A variável biológica idade superior a 40 anos foi um fator preditivo da
presença de EHNA após análise inicial, univariada, com OR = 2,96, IC = 1,23 e P
= 0.0146. Porém, após análise multivariada, analisou-se a interferência das
variáveis entre si, a idade superior a 40 anos deixou de ser um fator preditivo da
presença de EHNA.
Inicialmente, gostaríamos de esclarecer que escolhemos como ponte
de corte para idade 40 anos por que foi a idade mais baixa citada na literatura
(Kichian et al, 2003). Outros estudos prévios encontraram a associação entre
idade e risco de EHNA (Ratziu et al, 2001) (Parks et al, 2004). Assumindo que ela
realmente exista, a explicação que nos parece mais provável é o tempo de
exposição à doença, obviamente maior nos pacientes com idade mais avançada.
Para responder essa pergunta com mais convicção, um estudo de coortes seria
mais adequado que um caso-controle, o quê demandaria um tempo maior para
realização do estudo. Todavia, essa pode ser uma explicação minimalista, pois,
nas coortes observadas por Adams et al, 2005, McCulogh, 2006 e Li IU, 2006
apenas uma pequena parte dos pacientes evoluiu para formas graves de DHGNA
(EHNA e Cirrose), sendo as características histopatológicas iniciais o principal
fator preditor do risco.
Por outro lado, o aumento da idade está associado ao aumento na
resistência a insulina, e por conseqüência, com intolerância à glicose e
desenvolvimento de DM tipo 2 (DESIR study, França, 2006). Nessa dissertação,
essas variáveis foram fatores preditivos da presença de EHNA. Por esse motivo,
40
a nossa hipótese é de que a variável idade está indiretamente associada ao risco
aumentado para EHNA através do aumento da resistência a insulina, este sim um
fator associado com o risco aumentado de EHNA.
. A relação entre grau de obesidade, avaliada pelo IMC, e o risco
aumentado de formas graves, EHNA e cirrose, é amplamente relatada na
literatura. Vários autores (Angulo et al. 1999, Ratziu et al 2000, Fierbintenau-
braticevici et al 2002, Park et al 2004, Cotrim et al 2005) encontraram esta
associação. No entanto, a variável clínica obesidade, definida como IMC superior
a 30kg/m2 (critério da OMS), não foi fator preditivo da presença de EHNA nessa
dissertação, sendo esse o nosso resultado mais polêmico e surpreendente para
os autores. Para explicar esse achado, nos ocorreram duas possibilidades:
primeiro, a variável obesidade foi umas das variáveis cujo N disponível (106)
esteve aquém do N estimado (112). No entanto, essa seria uma explicação muito
simplista, além de que essa margem não nos parece justificar a ausência de
diferença entre os grupos analisados.
A Segunda hipótese nos parece mais plausível e parte do princípio que
o IMC não é melhor parâmetro para o diagnóstico de obesidade, pois, considera
apenas a relação entre peso e altura, não avaliando a composição corporal
(Bandeira, 2003). Sendo assim, o IMC não é capaz de diferenciar “massa magra”
– músculos, ossos - de gordura. Ele também não é capaz de diagnosticar a
presença de obesidade visceral (acúmulo maior de gordura na região abdominal),
um marcador de resistência à insulina, e que é clinicamente diagnosticado pela
aferição da cintura ou pela relação cintura/quadril. Alguns autores (Stranges et al
2004, Lima et al 2005, Fishbein et al 2006, Tsang et al 2006, Amarapurka et al
2006, Ida, 2006, Machado et al 2006), encontraram associação entre o grau de
obesidade e a presença de DHGNA, mas não entre o grau de obesidade e a
presença de EHNA. Nesses estudos, foi o padrão de distribuição da gordura, ou
seja, a presença de obesidade visceral avaliada clinicamente através da aferição
da circunferência da cintura ou da relação cintura/quadril que apresentou
associação EHNA. Infelizmente, como os dados referentes à circunferência
abdominal ou ao índice cintura/quadril eram muito escassos, pois só passaram a
ser rotina no serviço em 2006, não nos permitindo realizar uma análise
estatisticamente adequada, deixaremos essa pergunta, por enquanto, sem
resposta, aguardando por novos dados.
41
Foram selecionadas para análise nesse estudo as variáveis laboratoriais
disponíveis nos prontuários. Algumas variáveis potencialmente úteis, como os
níveis séricos de PCR ultra-sensível, estavam presentes em um número muito
pequeno de prontuários, o quê não permitiu que fosse realizada uma análise
adequada. Outras, com ácido Hialurônico, não são realizadas no serviço.
No presente estudo, a variável laboratorial glicemia em jejum
superior a 100mg/dl foi um fator preditivo da presença de EHNA. Vários estudos
prévios sobre o mesmo tema, já tinham encontrado tal associação entre DM tipo 2
(Angulo et al, 1999, Fierbinteanu-braticevici et all, 2002, Kichian , 2003, Mofrad ,
2003, Tsang , 2006), intolerância a glicose (Bugianese et al, 2004, e Haukeland et
al, 2005) e a presença de EHNA.
Nesse estudo, o índice HOMA-IR superior a 3,0, também esteve associado
com a presença de EHNA , outro achado também previamente encontrado (Dixon
, 2001, Park et al, 2004, Boza et al, 2005, HU , 2006). Especificamente no Brasil,
o grupo da Universidade Federal da Bahia (Siqueira, HC e Cotrim, HP, 2005)
encontrou que um índice HOMA-IR superior a 3,0 era um fator associado com
EHNA, o quê fez com que esse valor fosse adotado ponto de corte nessa tese.
Como o aumento na resistência à insulina está intrinsecamente
relacionado com o desenvolvimento de intolerância a glicose e DM tipo 2,
optamos por discutir a associação entre essas variáveis e o risco de EHNA
conjuntamente. Tomaremos como bases para fundamentar a nossa
argumentação, o modelo fisiopatológico mais aceitam para explicar o
desenvolvimento de EHNA, a “teoria dos dois golpes”. Segundo essa hipótese,
tanto a hiperglicemia quanto a hiperinsulinemia compensatória decorrentes do
aumento na resistência a insulina estimulariam de modo contínuo a produção de
citocinas e TNF alfa, o quê causaria aumento na produção de radicais superóxido,
peroxidação lipídica, com inflamação persistente e progressiva. Haveria também
um aumento na produção de fatores estimuladores dos fibroblastos, o que levaria
a fibrose hepática (Angulo, P, 2006; Namikawa et al, 2006). Em nossa opinião,
essa seria a explicação para a associação com EHNA e resistência à insulina
encontrada nessa dissertação.
A associação entre níveis elevados de AST e a presença de EHNA foi
observada por alguns autores et al, 2005, Tsang et al, 2006, Palekar , 2006). Na
nossa dissertação, essa associação também foi demonstrada. Antes de expor
42
nossos argumentos para explicar tal associação, gostaríamos de prestar dois
esclarecimentos: utilizamos o limite de níveis séricos uma vez e meia superior ao
normal como ponto de corte por que foram os valores mais baixos encontrados na
literatura. O outro ponto que nos Chamou a atenção foi o fato de que, embora o N
para essa variável tenha sido calculado e atingido, o intervalo de confiança foi
muito amplo, o quê sugeriu a necessidade de que uma amostra maior era
necessária para uma análise mais adequada.
A associação entre níveis séricos de AST e a presença de EHNA, em
tese, também poderia ser explicada pelo modelo fisiopatológico dos “dois golpes”:
A AST é uma enzima mitocôndrial. A peroxidação de lipídeos, provavelmente, a
etapa fundamental na evolução de esteatose simples para EHNA, como
demonstrado em modelos animais (Chitturi S e Farell GC 2001), (Begriche et al
2006), ocorre nas mitocôndrias; Portanto, parece-nos razoável a hipótese de que
quanto maior o grau de peroxidação lipídica (ou seja, maior o grau de disfunção
mitocôndrial) maiores os níveis séricos de AST. Tal fato explicaria a presença de
níveis mais elevados de AST em pacientes com EHNA observada nessa
dissertação.
Os Níveis elevados de ferritina sérica foram um fator preditivo da
presença de EHNA nessa dissertação. Os resultados na literatura são
controversos; alguns autores encontrando resultados semelhantes (Fargion et al,
2001, Bugianese et al, 2004, Hsiao , 2004) enquanto outros não (Moon et al,
2006). Assumindo que essa associação realmente existe, a nossa argumentação
mais uma vez tomará como esteio o aumento da resistência à insulina.
Os níveis séricos elevados de ferritina parecem estar relacionados com
o grau de resistência a insulina. Sheu et al (2003) demonstrou uma relação entre
níveis elevados de ferritina sérica e aumento da resistência à insulina em
mulheres. No estudo DESIR (DESIR study, França, 2006) o aumento de ferritina
sérica foi preditor do desenvolvimento de intolerância a glicose e DM tipo 2 em
ambos os sexos. Henandez et al (2000), estudando pacientes com hepatopatia
por vírus C, encontrou níveis séricos de ferritina mais elevados entre os
portadores de vírus C que eram diabéticos tipo 2, uma condição notoriamente
relacionada com aumento da resistência a insulina ou seja, parece haver uma
contribuição do metabolismo do ferro na gênese da resistência à insulina. Como a
resistência à insulina aumentada parece ser o “eixo” fisiopatológico na gênese da
43
DHGNA e na EHNA, parece-nos justo inferir que os níveis séricos elevados de
ferritina sejam fatores preditivos do risco de EHNA.
No presente estudo, a variável biológica gênero não foi fator preditivo
da presença de EHNA. Alguns autores têm sugerido a associação entre gênero
feminino (Palekar et al, 2006), ou masculino (Schwimwer et al., 2005), com o risco
aumentado de EHNA, embora a maioria dos trabalhos não tenha demonstrado tal
associação. Analisando os estudos supracitados, a nossa impressão é de que as
amostras avaliadas foram de tamanho insuficiente e isso torna o impacto de suas
conclusões questionável. Além disso, a associação entre gênero masculino e
EHNA foi detectada em grupos étnicos específicos (hispânicos, nos EUA),
podendo estar, talvez, limitada a estes grupos (Schwimwer et al., 2005).
As variáveis clínicas Hipertensão Sistólica e Diastólica, definidas como
PAS maior ou igual a 140mmhg e PAD maior ou igual 90mmhg, baseados no
“joint national committe for Hypertension”, 2003, não foram fatores preditivos do
risco de EHNA nesse estudo. Alguns autores sugeriram a existência dessa
associação entre HAS e EHNA (Dixon, 2001), embora a maioria dos estudos não
tenha demonstrado tal associação. A nossa impressão é de que HAS
simplesmente está inserida no contexto clínico de obesidade, deslipidemia e
intolerância a glicose (síndrome metabólica), possivelmente, associada com
DHGNA, não estando associada com a presença de EHNA.
As variáveis laboratoriais níveis séricos de ALT elevados, níveis séricos
de TGL superiores a 150mg/dl, níveis séricos de C Total superiores a 200mg/dl,
níveis séricos de CLDL superiores a 130mg/dl, níveis séricos de CHDL inferiores
a 45mg/dl, parte da síndrome metabólica, não foram fatores preditivos do risco de
EHNA nesse estudo. Provavelmente, assim como a HAS, estão associadas com
DHGNA.
Os níveis séricos de GGT elevados e níveis séricos de FA elevados
não foram fatores preditivos do risco de EHNA nesse estudo, provavelmente,
apenas fazendo parte do quadro clínico de DHGNA.
44
6 CONCLUSÃO
No presente estudo, as variáveis laboratoriais glicemia em jejum
superior a 100mg/dl, HOMA-IR superior a 3,0, níveis séricos de AST
superiores a uma vez e meia aos normais e níveis séricos elevados de
Ferritina apresentaram associação estatisticamente significativa com
esteatohepatite não alcoólica, sendo fatores preditivos dessa forma mais grave de
Doença Hepática gordurosa não alcoólica , enquanto as variáveis laboratoriais C
total, HDL C, LDL C, TG, AST, FAL e GGT não apresentaram associação
estatisticamente significativa com esteatohepatite não alcoólica, não sendo
fatores preditivos de esteatohepatite nos pacientes avaliados no HUOC, no
período de 1998 a 2006.
O objetivo dessa dissertação foi avaliar fatores preditivos de EHNA em
pacientes com DHGNA. Foi avaliada toda população adulta atendida no HUOC no
período entre 1998 e 2006. O fato de o estudo ser retrospectivo, baseado em
análise de prontuários, alguns, incompletos, gerou perda de informações, N
insuficiente para algumas variáveis e ausência de alguns dados que
possivelmente seriam importantes para a discussão, como a circunferência da
cintura, fez com que as suas conclusões possam ser questionáveis. De qualquer
modo, esperamos que os nossos achados tenham contribuído para ajudar na
estratificação de risco para EHNA e, por conseqüência, para aperfeiçoar a
seleção dos pacientes que serão submetidos à biópsia hepática. Uma
conseqüência imediata e positiva do estudo foi à criação de um grupo específico
para estudo da DHGNA dentro do serviço, o quê deve nos trazer, em breve,
dados mais esclarecedores e menos sujeitos a alguns vieses. Porém, mesmo
diante de algumas limitações do estudo, Parece-nos sensato sugerir que os
pacientes com intolerância a glicose, resistência à insulina aumentada, elevação
dos níveis séricos de AST superiores a 1,5 vezes o limite do normal e ferritina
sérica elevada devam ser considerados candidatos à biópsia hepática logo no
início da avaliação clínica e seguidos mais de perto, haja vista o risco aumentado
de formas avançadas de DGNAF.
45
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8 ANEXOS
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Universidade de Pernambuco Sistema de Bibliotecas
M929f Moura, Fábio Ferreira de Fatores preditivos de esteatohepatite em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica / Fábio Ferreira de Moura. – Recife: (s.n.), 2007.
59f
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) – Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Pernambuco, Recife, 2007.
1. Doença Hepática. 2. Hepatopatia Crônica. I. Título. CDU: 616.36
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas
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