Farmacologia Dermatológica 62 Dirk B. Robertson, MD, & Howard I. Maibach, MD

A pele oferece várias opoitunidades especiais ao terapeuta. Poi exemplo, a via de administração tópica mostra-se particulaimente apropiiada paia as doenças da pele, embora algumas doenças dermatológicas respondam tão bem, ou até melhor, a fármacos administrados por via sistêmica

Os princípios farmacocinéticos geiais que regem o uso de fár-macos aplicados à pele são iguais aos envolvidos em outras vias de administração de fármacos (Capítulos 1 e 3) Entretanto, a pele humana, apesai de sei freqüentemente representada como uma estiutura simples fòimada de três camadas, consiste nurna complexa série de barierras à difusão. A quantificação do fluxo de fáimacos e de veículos paia f áimacos atiavés dessas baiieiias constitui a base da análise farmacocinética da terapia dermatológica. As técnicas empregadas para efètuar essas medidas estão rapidamente aumen-tando em número, bem como em sua sensibilidade.

As principais variáveis que determinam a lesposta farmaco-lógica a drogas aplicadas à pele incluem:

(1) Variação regional na penetração do fármaco: O escro-to, a face, as axilas e o couro cabeludo, por exemplo, são muito mais permeáveis do que o antebraço, podendo exigir menos fár-maco para obtei-se um efeito equivalente

(2) Gradiente de concentração: O aumento do gradiente de concentração aumenta a massa de fármaco transferida por uni-dade de tempo, exatamente como no caso da difusão através de outras barreiras (Capítulo 1). Por conseguinte, a resistência aos corticosteróides tópicos pode, algumas vezes, ser superada pelo uso de maiores concentrações da droga.

(3) Esquema posológico: Em virtude de suas proptiedades físicas, a pele atua como reservatório para muitos fármacos Em conseqüência, a "meia-vida local" pode ser longa o suficiente paia permitir a aplicação de fármacos com meia-vida sistêmica curta uma vez ao dia. Assim, por exemplo, a aplicação de corti-costeróides uma vez ao dia parece ser tão eficaz quanto múlti-plas aplicações em numeiosas condições,

(4) Veículo e oclusão: O veículo, quando apropriado, aumen-ta ao máximo a capacidade de penetração do fármaco nas cama-das extemas da pele Além disso, através de suas propiiedades físicas (efeitos hidiatantes ou secantes), os piópiios veículos podem exercer efeitos terapêuticos importantes. A oclusão (apli-cação de um envoltório plástico para manter o fármaco e seu veículo em íntimo contato com a pele) é extremamente eficaz para aumentar ao máximo a eficácia da droga

VEÍCULOS DERMATOLÓGICOS

Em geral, as medicações tópicas consistem em ingredientes ativos incorporados num veículo que facilita a aplicação cutâ-

nea, Os aspectos importantes a considerar na seleção de um ve-ículo incluem a solubilidade do agente ativo no veículo; a velo-cidade com que o agente é libeiado do veículo; a capacidade do veículo de hidratar o estrato córneo, intensificando, assim, a penetração; a estabilidade do agente terapêutico no veículo; e as interações químicas e físicas do veículo, do estiato cóineo e do agente ativo. Tradicionalmente, os veículos têm sido considera-dos inertes do ponto de vista farmacológico; entretanto, devrdo às suas propriedades físicas peculiares, muitos são, em si, tera-peuticamente benéficos

Dependendo do veículo, as formulações dermatológicas po-dem ser classificadas em tinturas, curativos úmidos, loções, géis, aeiossóis, pós, pastas, cremes e pomadas. A capacidade do veí-culo de retardar a evaporação da superf ície da pele aumenta nessa série, sendo menor nas tinturas e curativos úmidos e maioi nas pomadas Em geral, a inflamação aguda com exsudação, vesi-culação e f ormação de crostas é tratada, de pref erência, com pre-parações secantes, como tinturas, curativos úmidos e loções, enquanto a inflamação crônica com xerose, descamação e lique-nificação é tratada, de modo mais adequado, com preparações mais lubiificantes, como cremes e pomadas, As tinturas, as lo-ções, os géis e os aeiossóis são convenientes paia aplicação ao couio cabeludo e áieas pilosas Os cremes emulsificados de tipo evanescente podem sei utilizados em áieas inteitiiginosas, sem causai maceiação,

Os agentes emulsificantes são utilizados para obter prepara-ções homogêneas e estáveis, quando se efetuam misturas de lí-quidos não-miscíveis, como cremes de óleo em água, Alguns pacientes desenvolvem irritação devido a esses agentes A sua substituição poi uma prepaiação que não os contenha, ou o uso de uma preparação contendo uma menor concentração podem tesolver o problema,

AGENTES ANTIBACTERIANOS

PREPARAÇÕES ANTIBACTERIANAS TÓPICAS Os agentes antibacterianos tópicos podem ser úteis napreven-

ção de inf ecções em feridas limpas, no tratamento inicial de der-matoses e feridas infectadas e na redução da colonização das narinas por estafilococos, na desodorrzação axilar e no tratamento da acne vulgar A eficácia dos antibióticos nessas aplicações tópicas não é uniforme A faimacologia geial dos agentes anti-miciobianos é discutida nos Capítulos 43-51,

Numerosos agentes antiinfecciosos tópicos contêm corticoste-róides, além dos antibióticos, Não há evidências convincentes de que os coiticosteióides tópicos possam inibir o efèito antibacte-

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riano dos antibióticos, quando os dois são incorporados na mes-mapreparação. No tratamento de dermatoses secundariamente in-fèctadas, que costumam ser colonizadas por estreptococos, estafi-lococos, ou ambos, a terapia de combinação pode mostrar-se su-períor ao tratamento exclusivo com corticosteróides. As combi-nações de antibiótico-corticosteróide podem ser úteis no tratamento da dermatite das fraldas, otite externa e eczema com impetigo.

A seleção de determinado antibiótico depende da evolução após o estabelecimento do díagnóstico e, sempre que possível, da cultura in vitro e do antibiograma de amostras clínicas. Os patógenos isolados da maioria das dermatoses infèctadas con-sistem em estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, Staphylo-coccus aureus, ou ambos. Os patógenos presentes em feridas cirúrgicas são os que residem no meio ambiente. Por conseguin-te, ao selecionar-se um agente terapêutico específico, é impor-tante obter infòrmações sobre dados epidemiológicos regionais e os padrões prevalecentes de resistência a fármacos. As prepa-rações antimicrobianas tópicas prontas que contêm mtíltiplos antibióticos são disponíveis em doses fixas bem acima do limiar terapêutico. Essas formulações oferecem as vantagens de sua eficácia nas infecções mistas, maior cobertura para infecções causadas por patógenos indeterminados e resistência microbia-na tardia a qualquer componente antibiótico isolado.

1. BACITRACINA & GRAMICIDINA A bacitracina e a gramicidina são antibióticos peptídicos, atí-

vos contra microrganismos Gram-positivos, como estreptococos, pneumococos e estafilococos Além disso, a maioria dos cocos anaeróbios, neisserias, bacilos do tétano e bacilos diftéricos são sensíveis. A bacitracina é apresentada em base de pomada isola-damente ou em combinação com neomicina, polimixina B, ou ambas O uso da bacitracina nas narinas anteriores diminui tem-porariamente a colonização por estafilococos patogênicos. Pode-se verificar o desenvolvimento de resistência microbiana após uso prolongado. Raramente ocorre a síndrome de urticária de contato induzida por bacitracina, incluindo anafílaxia Com fre-qüência, observa-se o aparecimento de dermatite de contato alér-gica. A bacitracina é pouco absorvida através da pele, de modo que a toxicidade sistêmica é rara.

A gramicidina só é disponível para uso tópico, em combina-ção com outros antibióticos, como neomicina, polimixina, baci-tracina e nistatina. A toxicidade sistêmica limita esse farmaco ao uso tópico. A incidência de sensibilização após aplicação tó-pica é extremamente baixa em concentrações terapêuticas,

2. MUPIROCINA

A mupirocina (ácido pseudomônico A) não exibe nenhuma relação estrutural com outros agentes antibacterianos tópicos atualmente disponíveis. As bactérias aeróbias Gram-positivas, incluindo S aureus resistente à meticilina, são, em sua maioria, sensíveis à mupirocina. Esse agente mostra-se eficaz no trata-mento do impetigo causado por S aureus e por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A O uso intranasal para eliminação tem-porária do estado de portador nasal de S aureus pode estar asso-ciado à irritação das mucosas provocada pelo veículo de polieti-leno glicol. A mupirocina não é muito absorvida sistemicamen-te após aplicação tdpica à pele intacta.

3. SULFATO DE POUMIXINA B

A polimixína B é um antibiótico peptídico eficaz contra mi-crorganismos Gram-negativos, incluindo Pseudomonas aerugi-

nosa, Escherichia coli, Enterobacter e Klebsiella, A maioria da cepas de Proteus e Serratia mostra-se resistente, bem como dos os microrganismos Gram-positivos. As preparações tónic podem ser apresentadas na fòrma de solução ou pomada Exi<; tem numerosas combínações de antibióticos, já prontas, que con têm polimixina B, E difícil obter concentrações séricas detectí veis com a aplicação tópica do antibiótico; entretanto, a dose diária total aplicada à pele ou a feridas abertas não deve ultra-passar 200mg, a fim de reduzir a probabilidade de neurotoxici-dade e nefrotoxicidade, E raro haver hipersensibilidade ao sul-fato de polimixina B aplicado topicamente

4. NEOMICINA & GENTAMICINA

A neomicina e a gentamicina são antibióticos aminoglicosí-dios, ativos contra microrganismos Gram-negativos, incluindo Ecoli, Proteus, Klebsiella e Enterobacter, Emgeral, agentami-cina exibe maior atividade contra P aeruginosa do que a neomi-cina A gentamicina também é mais ativa contra estafilococos e estreptococos beta-hemolíticos do grupo A. Deve-se evitar o uso tópico disseminado de gentamicina, especialmente em ambien-te hospitalar, a fim de reduzir o aparecimento de microrganis-mos resistentes a esse antibiótico,

A neomicina é disponível em numerosas formulações tópi-cas, isoladamente e em combinação com polimixina, bacitraci-na e outros antibióticos. E também disponível na fòrma de pó estéril para uso tópico. A gentamicina é disponrvel na forma de pomada ou creme.

A aplicação tópica de neomicina raramente resulta em concen-trações séricas detectáveis do fármaco. Entretanto, no caso da gentamicina é possí vel obter concentrações séricas de 1 -18(xg/mL, se o f ármaco for aplicado, numa preparação miscível em água, a grandes áreas de pele desnuda, como em pacientes queimados. Ambos os farmacos são hidrossolúveis e excretados primaria-mente na urina A presença de insuficiência renal pode permitir o acúmulo desses antibióticos, com possrvel nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade,

Com freqüência, a neomicina provoca sensibilização, parti-cularmente quando aplicada a dermatoses eczematosas ou quando preparada em veículo de pomada. Nos casos em que ocorre sen-sibilização, é possível haver sensibilidade cruzada à estreptomi-cina, canamicina, paromomicina e gentamicina.

5. ANTIBIÓTICOS TÓPICOS NA ACNE Diversos antibióticos sistêmicos que fòram tradicionalmente

utilizados no tratamento da acne vulgar demonstraram ser dka-zes quando aplicados topicamente, Hoje em dia, cinco antibtoti-cos são utilizados dessa maneíra: o fòsfato de clindamicina, a eritromicina base, o metronidazol, o cloridrato de tetraciclina e a sulf acetamida. A eficácia do tratamento tópico é menor do que a obtida com a administração sistêmica do mesmo antibiotico. Por conseguinte, a terapia tópíca é geralmente apropriada para casos leves a moderados de acne inflamatória.

Clindamicina A clindamicinapossui atividade in vitro contm Propionibacte-

rium acnes; essa ação fbi postulada como o mecanismo respon-sável pelo seu efèito benéfico no tratamento da acne Ocorre absorção de cerca de 10% de uma dose aplicada, tendo sido re-latados casos raros de diarréia sanguinolenta e colite pseudome branosa após aplicação tópica do fármaco. O veículo hidroaic ólico pode produzir ressecamento e irritação da pele, comA xas de sensação de queimação e fenoada. O veículo de gel a

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de água é bem tolerado e tem menos tendência a causar desidra-tação e iriitação. É raro haver dermatite de contato aléigica.

Eritromicina Nas piepaiações tópicas, utiliza-se a base de eritromicina, mais

do que um sal, para facilitar a penetração. Embora se desconhe-ça o mecanismo de ação da eritromicina tópica na acne vulgar inflamatória, acredita-se que a ação do antibiótico seja devida a seus efeitos inibitóiios sobre P acnes. Uma das possíveis com-plicações da terapia tópica consiste no desenvolvimento de ce-pas de microrganismos lesistentes ao antibiótico, incluindo es-tafilococos. Se essa resistência suigir em associação a uma in-fecção clínica, deve-se suspender a eritromicina tópica e iniciar uma antibioticoterapia sistêmica apropriada. As reações advei-sas locais podem incluir sensação de queimação no momento da aplicação do medicamento, bem como ressecamento e irritação da pele A hipersensibilidade alérgica parece ser incomum. A eritromicina também é disponível numa pieparação de combi-nação fixa com peróxido de benzoíla (Benzamycin) para trata-mento tópico da acne vulgar

Metronidazol O metronidazol tópico mostra-se eficaz no tratamento da acne

rosácea. O mecanismo de ação permanece desconhecido, mas pode estar relacionado aos efeitos inibitórios do fármaco sobre Demodex brevis. Foi demonstrado ser o metronidazol oral um carcinógeno em espécies de roedores sensíveis, razão pela qual seu uso tópico não é recomendado durante a gravidez, nem a mães durante a lactação. * Os efeitos adversos locais consistem em ressecamento, sensação de queimação e ferioadas Deve-se ter cautela ao aplicar-se o metronidazol perto dos olhos, a fim de evitar o lacrimejamento excessivo.

Tetraciclina Na atualidade, dispõe-se de dois antibióticos tópicos de te-

traciclina para o tratamento da acne vulgar: (1) o cloridiato de tetraciclina em base hidioalcoólica contendo n-decilmetilsulfõ-xido (Topicycline) e (2) o sulfossalicilato de meclociclina em base de creme (Meclan) Os níveis séiicos de tetraciclina obti-dos com o uso tópico contínuo de preparações hidroalcoólicas, aplicadas duas vezes ao dia, são de 0,l|xg/mL ou menos, e não foi relatada a ocorrência de absoição demonstrável após aplica-ção tópica extensa da preparação de sulfossalicilato de mecloci-clina, duas vezes ao dia, duiante quatro semanas.

O efeito benéfico dessas preparações sobre a acne vulgai tem sido atribuído à sua ação inibitória sobre P acnes. Seu uso está associado a uma pigmentação amarelada temporária da pele, que é mais notável em indivíduos de pele clara. Embora a fotossensi-bilidade não tenha sido um problema, tal risco deve ser conside-iado quando se utilizam esses antibióticos potencialmente fototó-xicos. A exemplo de todos os derivados da tetraciclina, esses agen-tes não devem ser prescritos a muiheres giávidas ou a pacientes com história de disfunção renal ou hepática significativa.

Sulfacetamida Sódica A sulfacetamida tópica é disponível isoladamente na f orma

de loção a 10% (Klaron) ou em várias preparações em combina-ção com enxofre paia o tratamento da acne vulgar e da acne ro-sácea. Acredita-se que o mecanismo de ação do farmaco seja devido à inibição do P acnes poi inibição competitiva da utili-

*Ver Capítulo 53, para uma discussão mais detalhada

zação do ácido p-aminobenzóico. Ocorie absorção percutânea de cerca de 4% da sulf acetamida aplicada topicamente, razão pela qual seu uso é contra-indicado parapacientes com hipersensibi-lidade conhecida às sulfonamidas.

AGENTES ANTIFÚNGICOS

O tratamento das infecções fúngicas supeificiais causadas por fungos dermatofíticos pode ser efetuado (1) com agentes anti-füngicos tópicos, como, por exemplo, clotrimazol, miconazol, econazol, cetoconazol, oxiconazol, sulconazol, ciclopirox olamina, naftifina, terbinafina e tolnaftato; ou (2) com agentes administrados por via oial, como, por exemplo, griseofulvina, terbinafina, cetoconazol, fluconazol e itraconazol. As infecções superficiais causadas por espécies de Candida podem ser trata-das com aplicações tópicas de clotrimazol, miconazol, econazol, cetoconazol, oxiconazol, ciclopirox olamina, nistatina ou anfo-tericina B A candidíase mucocutânea generalizada ciônica res-ponde ao tratamento piolongado com cetoconazol oral.

PREPARAÇÕES ANTIFÚNGICAS TÓPICAS

1. DERIVADOS AZÓIS TÓPICOS Os imidazóis, que atualmente incluem clotrimazol, econazol,

cetoconazol, miconazol, oxiconazol e sulconazol, exibem uma ampla faixa de atividade contra dermatófitos (Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton) e leveduras, incluindo Candida albicans e Pityrosporum orbiculare, a causa da tinha versicolor.

O miconazol (Monistat, Micatin) é disponível para aplicação tópica na forma de creme ou loção e como creme ou óvulos va-ginais para uso no tratamento da candidíase vulvovaginal O clo-trimazol (Lotrimin, Mycelex) é disponível para aplicação tópica à pele, na foima de creme ou loção, e como creme e comprimi-dos vaginais para uso na candidíase vulvovaginal O econazol (Spectazole) é apresentado na forma de creme para aplicação tópica O oxiconaxol (Oxistat) é disponível na forma de creme e loção para uso tópico O cetoconazol (Nizoral) é encontrado na forma de creme para tratamento tópico da dermatofitose e can-didíase, bem como na forma de xampu paia tiatamento da der-matite seborreica O sulconazol (Exelderm) é disponível na for-ma de solução Recentemente, foram introduzidas combinações fixas tópicas de antifüngicos-corticosteróides com o objetivo de proporcionar uma melhora sintomática mais rápida do que a obti-da com um agente antifúngico isolado. Um desses exemplos é o cieme de clotiimazol-dipropionato de betametasona (Lotrisone).

A aplicação na área afetada uma ou duas vezes ao dia geral-mente resulta em regressão das infecções superficiais por der-matófitos em 2-3 semanas, embora a medicação deva ser manti-da até confiimação da eiradicação dos microrganismos. A paro-níquia e a candidíase intertriginosa podem sei tiatadas com efi-cácia mediante aplicação de qualquei um desses agentes, três ou quatro vezes ao dia, A deimatite seboneica deve ser tratada com aplicações de cetoconazol, duas vezes ao dia, até obter-se uma melhora clrnica

As reações adversas locais aos imidazóis podem incluir sen-sação de picada, piurido, eritema e initação local. A dermatite de contato aléigica parece ser comum,

2. CICLOPIROX OLAMINA O ciclopirox olamina é um agente antimicótico sintético de

amplo espectro, com atividade inibitória contra dermatófitos,

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espécies de Candida e P orbiculare. Esse agente parece inibir a captação de precursores para a síntese de macromoléculas, sen-do a membrana celular o piovável local de ação.

Os estudos fàrmacocinéticos indicam que ocorre absorção de 1-2% da dose quando aplicada na forma de solução sobre as costas, com curativo oclusivo. O ciclopirox olamina é disponí-vel na fòrma de creme e loção a 1 % (Loprox) para tratamento tópico da dermatomicose, candidíase e tinha versicolor. A incidên-cia de reações adversas tem sido baixa. Foi lelatada a ocotiência de prurido e agravamento da doença clínica O potencial de hiper-sensibilidade de contato alérgíca tardia parece ser pequeno

3. NAFTIRNA

O cloridrato de naftifina é uma alilamina com elevada ativi-dade contra dermatófitos, porém menos ativa contra leveduras. A atividade antifüngica decorre da inibição seletiva da esquale-no epoxidase, uma enzima-chave na síntese do ergosterol,

A naftif ina (Naf tin) é disponível na f òrma de creme a 1 % para o tratamento tópico da dermatofitose, com aplicação de uma dose duas vezes ao dia, As reações adversas incluem irritação local, sensação de queimação e eritema. Deve-se evitar o contato do fármaco com as mucosas

4. TERBINAFINA

A terbinafina (Lamisil) é uma «-alilamina, com atividade se-melhante à do cloridrato de naftifina É disponível na forma de creme a 1 % para ttatamento tópico das infècções por dermatófi-tos, O tratamento deve ter a duração mínima de uma semana e não deve ultrapassar quatro semanas. A melhora clínica pode persistir por 2-4 semanas após interrupção do tratamento, As reações adversas relatadas incluem irritação local com eritema, ressecamento e sensação de fenoadas. Deve-se evitar o contato do fármaco com os olhos e as mucosas.

Uma preparação oral de terbinafina (250mg/dia) parece ter eficácia comparável à do itraconazol para o tratamento da oní-comicose, com o risco diminuído de hepatotoxicidade (Terbina-fine, 1996).

5. BUTENAFINA

O cloridrato de butenafina (Mentax) é uma benzilamina es-truturalmente relacionada às alilaminas À semelhança das alilaminas, a butenafina inibe a epoxidação do esqualeno, blo-queando, assim, a síntese do ergosterol, um componente essen-cial da membrana celular dos fungos. A butenafina é disponível na forma de creme a 1 % aplicado uma vez ao dia para o trata-mento da dermatofitose superficial.

6. TOLNAFTATO

O tolnaftato é um antifüngico sintético topicamente eficaz contra infecções por dermatófitos causadas poiEpidermophyton, Microsporum e Trichophyton. O farmaco também é ativo con-tra P orbiculare, mas não contra Candida.

O tolnaftato (Aftate, Tinactin) é disponível na forma de cre-me, solução, pó ou aerossol em pó para aplicação nas áreas in-fèctadas, duas vezes ao dia E comum a ocorrência de recidiva após a interrupção do tratamento, e as infècções das palmas das mãos, das plantas dos pés e das unhas geralmente não respon-dem ao tolnaftato isoladamente, O pó ou o aerossol em pó po-dem ser utilizados cronicamente após tratamento inicial em pa-cientes suscetíveis a infecções por tinha, Em geral, o tolnaftato

é bem tolerado e raramente provoca irritação ou sensibil' de contato alérgica, a ç a o

7. NISTATINA & ANFOTERICINA B

A nístatina e a anf òtericina B mostram-se úteis no tratame tópico das infecções por C albicans, porém são ineficazes c ° tra os dermatófitos. A nistatina limita-se ao tratamento tópíco d-infècções cutâneas e mucosas poi Candida, devido a seu esne tro estreito e absorção insignificante pelo trato gastrintestinal anó administração oral A anfotericina B possui maior espectro anti füngico e é administrada por via intravenosa no tratamento de muitas micoses sistêmicas (Capítulo 48) e, em menor grau no tratamento de infecções cutâneas por Candida.

A dose recomendada para preparações tópicas de nistatina para o tratamento da patoníquia e da candidíase intertriginosa consiste numa aplicação duas ou três vezes ao dia A candidíase oral (sapinho) é tratada pela retenção de 5mL (lactentes, 2mL) de suspensão oral de nistatina, na boca, durante vários minutos quatro vezes ao dia, antes de deglutir o medicamento, Um trata-mento alternativo para o sapinho consiste em manter um com-primido vaginal na boca até dissolver, quatro vezes ao dia A candidíase recorrente ou recalcitrante na área perianal, vaginaJ, vulvai e das fraldas pode responder à nistatina oial, na dose de 0,5-1 milhão de unidades em adultos (100,000 unidades em cri-anças), quatio vezes ao dia, além do tiatamento local A candi-díase vulvovaginal pode ser tratada mediante a introdução de um comprimído vaginal, duas vezes ao dia, durante 14 dias; em se-guida, uma vez à noite, por um período adicional de 14-21 dias

A anfòtericina B (Fungizone) é disponível paia uso tópico na forma de creme, pomada e loção. A dose recomendada para o tratamento da paroníquia por Candida e candidíase intertrigino-sa consiste numa aplicação à área afètada, duas a quatro vezes ao dia,

Os efeitos adversos associados à administração oral de nista-tina incluem náusea leve, diarréia e vômitos ocasionais, A apli-cação tópica não provoca initação, sendo a ocorrência de hiper-sensibilidade de contato alérgica extremamente rara A anfote-ricina B tópica é bem tolerada e só ocasionalmente provoca ii-ritação local A hipersensibilidade é muito raia O fármaco pode pioduzir uma coloiação amaielada tempoiária da pele, sobietu-do quando se utiliza o veículo cieme.

AGENTES ANTIFÚNGICOS ORAIS

1. GRISEOFULVINA A giiseofülvina mostia-se eficaz poi via oial contia infecções

poi deimatófitos causadas por Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton. E ineficaz contra Candida e P orbiculare.

A atividade antifüngica da griseofúlvina tem sido atribuída à inibição da síntese da parede celular das hifas, a efèitos sobre a síntese de ácido nucleico e à inibição da mitose A griseofulvina interfère nos microtúbulos do fuso mitótico e nos miciotúbulos citoplasmáticos, A destiuição dos miciotúbulos citoplasmáticos pode resultar em comprometimento do processamento de com-ponentes recém-sintetizados daparede celular nas extremidades das hifas em crescimento, A griseofulvina só é ativa contra as células em crescimento,

Após a administração oral de lg de griseofulvina micronizada, são obtidos níveis séricos máximos de l,5-2p.g/mL, dentro de 4-8 horas, O fármaco pode ser detectado no estiato cóineo, 4-8 hoias após a sua administração oral, sendo a maior concentia-ção obseivada nas camadas externas, com menoies concentra-

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cões na base. A ledução do tamanho da partícula do medicamento aunienta acentuadamente a sua absorção, As foimulações que contêm paitículas de menor tamanho são denominadas ■'ultramicronizadas" A griseofulvina ultramicronizada atinge níveis plasmáticos bioequivalentes com metade da dose da dro-oa micionizada Além disso, a solubilização da gtiseofulvina em polietileno glicol intensifica ainda mais a sua absorção, A grise-ofulvina micionizada é disponível na forma de comprimidos de 250mg e 500mg, enquanto a forma ultramicronizada é disponí-vel em comprimidos de 125mg, 165mg, 250mg e 330mg, bem como em cápsulas de 250mg.

A dose habitual da fbrma micronizada ("microtamanho") para adultos é de 500mg ao dia, em dose única ou em doses fraciona-das com as refeições; ocasionalmente, indica-se o uso de lg/d no tratamento das infecções recalcitrantes. A dose pediáüica é de lOmg/kg de peso corporal ao dia, em dose única ou em doses fracionadas com as refeições Dispõe-se de uma suspensão oral para uso em crianças.

A griseofulvina é mais eficaz no tratamento das infecções do couro cabeludo e da pele glabra (sem pêlos) por tinha. Em geral, as infecções do couro cabeludo respondem ao tratamento em 4-6 semanas, enquanto as da pele glabra, em 3-4 semanas. As in-fecções das unhas por dermatófitos só respondem à administra-ção prolongada de griseofulvina. As unhas das mãos podem res-ponder a um tratamento de seis meses, enquanto as unhas dos pés são muito recalcitrantes ao tratamento, podendo exigir 8-18 meses de terapia; quase sempre ocone recidiva.

Os efeitos adversos observados durante o tratamento com griseofulvina consistem em cefaléia, náusea, vômitos, diarréia, fotossensibilidade, neurite periférica e, às vezes, confusão men-tal A griseofulvina deriva de um füngo Penicillium, e pode ocor-rer sensibilidade cruzada com a penicilina A griseofulvina é contra-indicada para pacientes com poifiria ou insuficiência hepática, bem como para aqueles que apresentam história pre-gressa de reações de hipeisensibilidade A segurança do fáima-co em mulheies grávidas ainda não foi estabelecida Em certas ocasiões, foi relatada a oconência de leucopenia e pioteinúria. Poi conseguinte, em pacientes submetidos a tiatamento prolon-gado, aconselha-se efetuar uma avaliação de rotina dos sistemas hepático, renal e hematopoético A atividade dos anticoagulan-tes cumarínicos pode ser alterada pela griseofulvina, tornando-se necessário um ajuste na dose do anticoagulante

2. DERIVADOS AZÓIS ORAIS

Os deiivados azóis atualmente disponíveis paia o tratamento oral das micoses sistêmicas incluem o fluconazol (Diflucan), o itraconazol (Sporonax) e o cetoconazol (Nizoral) Conforme dis-cutido no Capítulo 48, os deiivados imidazóis atuam ao afetai a peimeabilidade da membiana celulai das células sensíveis atia-vés de alterações na biossíntese de lipídios, especialmente este-róis, na célula fúngica.

O cetoconazol foi o primeiio derivado imidazol utilizado no tratamento oial das micoses sistêmicas. Os pacientes com can-didíase mucocutânea crônica respondem adequadamente a uma única dose diária de 200mg de cetoconazol, com tempo de de-puração mediano de 16 semanas A maioria dos pacientes ne-cessita de terapia de manutenção a longo prazo. Foiam relata-dos resultados vaiiáveis no tiatamento da ciomomicose.

Foi demonstrado sei o cetoconazol muito eficaz no tratamento das infecções cutâneas causadas poi espécies de Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton. As infecções da pele glabia fie-qüentemente lespondem, dentio de 2-3 semanas, a uma dose oral

} de 200mg, uma vez ao dia, A pele das regiões palmar e plantar ; leva mais tempo paia responder, sendo freqüentemente neces-? sário um período de 4-6 semanas, com uma dose de 200mg, duas ; vezes ao dia. As infecções dos pêlos e das unhas podem levar

ainda mais tempo antes de regredii, observando-se um baixo i índice de cuia na tinha da cabeça. A tinha versicolor é muito

responsiva a pequenos cursos de cetoconazol, numa dose de ; 200mg uma vez ao dia.

Foi obser vada a ocorrência de náusea ou pruiido em cerca de i 3% dos pacientes em uso de cetoconazol. Os efeitos colateiais

mais significativos incluem ginecomastia, elevações dos níveis i das enzimas hepáticas, e hepatite É preciso ter cautela quando

se utiliza o cetoconazol em pacientes com história de hepatite 1 Aconselha-se uma avaliação de totina da função hepática em í pacientes submetidos à terapia piolongada 5 Os mais novos deiivados azóis paia tiatamento oial incluem 1 o fluconazol e o itraconazol, O fluconazol é bem absorvido após

administiação oial, com meia-vida plasmática de 30 hoias. Em ) vista dessa meia-vida prolongada, é suficiente a administiação

de doses diáiias de lOOmg paia o tiatamento da candidíase mu-cocutânea, Paia infecções causadas por deimatófitos, é sufici-ente a administiação de doses em dias altemados. A meia-vida

. plasmática do itraconazol assemelha-se à do fluconazol, com peimanência de concentiações terapêuticas detectáveis no esüato

j córneo por um período dc até 28 dias após o término do trata-j mento. Foi demonstrada a eficácia do itraconazol no tiatamento

da onicomicose na dose de 200mg ao dia tomada com alimento, { a fim de garantir uma absorção máxima, por um peiíodo de tiês

meses consecutivos. ' A administiação de azóis oiais com teif enadina, astemizol ou

cisaprida pode aumentar a concentração plasmática dessas últi-; mas drogas ao inibir o seu metabolismo. Esse efeito pode lesul-L tai em disiitmias caidíacas graves, incluindo taquicardia ventri-

cular e morte A administração de azóis orais com midazolam ou triazolam tem resultado em concentiações plasmáticas ele-vadas e pode potencializai e prolongai os efeitos hipnóticos e sedativos desses agentes, Por conseguinte, a administração con-comitante de azóis orais com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam ou triazolam é absolutamente contra-indicada

AGENTES ANTIVIRAIS TÓPICOS

ACICLOVIR, VALACICLOVIR, PENCICLOVIR & FANCICLOVIR

O aciclovir, o valaciclovii, o penciclovii e o fanciclovii são análogos sintéticos da guanina, com atividade inibitória contra membros da família do herpesvírus, incluindo herpes simples dos tipos 1 e 2 Confoime explicado no Capítulo 49, esses deiivados da guanina são fosfoiilados preferencialmente pela timidina ci-nase codificada pelo vírus do herpes simples; após fòsfòrilação adicional, o trifosf ato resultante inteifère na DNA polimerase do heipesvíius e na replicação do DNA viial. As indicações e o uso do aciclovir, valaciclovii e f anciclovii por via or al e parenter al no tratamento das infecções cutâneas são discutidos no Capítulo 49,

O aciclovii tópico (Zovirax) é disponível na forma de poma-da a 5% para aplicação em infecções cutâneas primárias por herpes simples e em infecções mucocutâneas limitadas pelo ví-rus do herpes simples em pacientes imunocomprometidos. Nas infecções primáiias, o uso do aciclovii tópico leduz a duração da disseminação viial e pode diminuir o tempo de cicatrização. Nas infecções mucocutâneas limitadas e localizadas em pacien-

912 / FARMACOLOGIA

tes imunocomprometidos, seu uso pode estar associado a uma redução na duração da disseminação viral.

O penciclovir tópico (Denavir) é disponível na forma de cre-me a 1% para o tratamento da infecção orolabial recorrente pelo vírus do herpes simples em adultos imunocompetentes, A apli-cação do penciclovir dentro de uma hora após o aparecimento dos primeiros sinais ou sintomas de recorrência e a sua aplica-ção repetida a cada duas horas durante o dia, por quatro dias, reduzem o tempo de disseminação viral e o tempo de cicatriza-ção, em aproximadamente um dia, As reações adversas locais ao aciclovir e ao penciclovir podem incluir prurido e dor leve, com sensação transitória de ferroadas ou queimação.

IMIQUIMOD

O imiquimod (Aldara) é um ímunomodulador aprovado para o tratamento de verrugas genitais e perianais externas em adul-tos. O mecanismo exato de sua ação não está totalmente escla-recido, mas acredita-se que esteja relacionado à capacidade do fármaco de estimular a liberação de interferon-a pelas células mononucleares periféricas e a produção das interleucinas-1, -6 e -8 e o fator de necrose tumoral a pelos macrófagos. O imiqui-mod deve ser aplicado ao tecido verrucoso três vezes por sema-na, sendo mantido na pele por 6-10 horas antes de sua remoção com sabão suave e água. Deve-se manter o tratamento até a er-radicação das verrugas, porém sua duração não deve ultrapassar um total de 16 semanas A absorção percutânea é mínima, com absorção de menos de 0,9% após a aplicação de dose única, Os efeitos colaterais adversos consistem em reações inflamatórias locais, incluindo prurido, eritema e erosão superficial.

Existe muita controvérsia sobre as possíveis toxicidade ■• têmicas do lindano aplicado topicamente com finalidades m' r" cas, As preocupações acerca de sua neurotoxicidade e hem '" toxicidade levaram a advertências, indicando que o liricl-deve ser utilizado com cautela em lactentes, crianças e oesl. ° tes, A bula do produto norte-americano atual recomenda au' lindano não seja utilizado como escabicida em prematuros e e pacientes com distúrbios convulsivos conhecidos, O risco 1 > reações sistêmicas adversas ao lindano parece ser mínimo qim do o fármaco é utilizado corretamente e de acordo com as ori entações para pacientes adultos, Entretanto, pode ocorrer irr tação local, e deve-se evitar qualquer contato com os olhos c as mucosas.

CROTAMITON

O crotamiton, Af-etil-o-crotonotoluidida, é um escabicida corn algumas propriedades antipruriginosas, Seu mecanismo de ação permanece desconhecido, e não foram publicados estudos sobre a absorção percutânea do fármaco,

Crotamiton (Eurax) é disponível na forma de creme ou loção, As orientações sugeridas para o tratamento da escabiose consis-tem em duas aplicações em todo o corpo, do queixo para baixo, a intervalos de 24 horas, com banho de limpeza dentro de 48 horas após a última aplicação O crotamiton é um agente efi-caz, que pode ser utilizado como alternativa do lindano Podem ocorrer hipersensibilidade de contato alérgica e irritação pri-mária, exigindo a suspensão da terapia, Deve-se evitar a apli-cação do fármaco na pele com inflamação aguda ou nos olhos e mucosas,,

ECTOPARASITICIDAS

LINDANO (Hexaclorociclo-hexano) O isômero gama do hexaclorociclo-hexano era comumente

denominado hexacloreto de gama benzeno, uma designação in-correta, visto que esse composto não tem nenhum anel benzeno O lindano é um pediculicida e escabicida eficaz

Os estudos de absorção percutânea utilizando uma solução de lindano em acetona demonstraram que quase 10% de uma dose aplicada ao antebraço são absorvidos, sendo subseqüentemente excretados na urina durante um período de cinco dias. Os níveis séricos após a aplicação de uma loção comercial de lindano tor-nam-se máximos dentro de seis horas e, a seguir, declinam, com meia-vida de 24 horas, Depois de sua absorção, o lindano con-centra-se nos tecidos adiposos, incluindo o cérebro,

O lindano é disponível na forma de xampu, loção ou creme Na pediculose da cabeça ou dos pêlos púbicos, efetua-se uma aplicação de 30mL de xampu na forma de espuma, no couro cabeludo ou na área genital, durante cinco minutos, enxaguan-do-se em seguida, Não há indicação de nenhuma outra aplica-ção adicional, a não ser que haja piolhos vivos uma semana após o tratamento, Nesse caso pode ser necessária uma reaplicação, As preocupações recentes acerca da toxicidade do lindano mo-dificaram as orientações para seu uso na escabiose, A recomen-dação atual é de uma única aplicação em todo o corpo abaixo do pescoço, que deve permanecer por 8-12 horas, sendo então enxaguada Os pacientes só devem ser novamente tratados se for demonstrada a presença de ácaros ativos, e a reaplicação nunca deve ser feita dentro de uma semana após o tratamento inicial.

BENZOATO DE BENZILA O benzoato de benzila mostra-se eficaz como pediculicida e

escabicida De modo geral, foi suplantado pelo lindano Desco-nhece-se o mecanismo de ação do benzoato de benzila,, Embora pareça ser relativamente atóxico após aplicação tópica, não fo-ram efetuados estudos sobre o seu potencial tóxico no tratamen-to da escabiose

ENXOFRE O enxofre possui uma longa história de uso como escabicida.

Apesar de não ser irritante, possui odor desagradável, pode man-char, e seu uso é incômodo.. Nos últimos anos, foi substituído por escabicidas estéticos e eficazes; entretanto, continua sendo uma droga alternativa possível para uso em lactentes e gestantes A formulação habitual é de enxofre precipitado a 5% em vaselrna

PERMETRINA A permetrina é neurotóxica para o Pediculus humanus, Pw-

rus pubis e Sarcoptes scabiei. Menos de 2% de uma dose apli-cada sofre absorção percutânea. A droga residual persiste por att 10 dias após sua aplicação

Recomenda-se aplicar creme de permetrina a 1 % (Nix), nao' diluído, nas áreas afetadas por pediculose, durante 10 minutos. devendo-se, em seguida, enxaguar com água morna. Para o J l

tamento da escabiose, efetua-se uma única aplicação de crenie-a 5% (Elimite), do pescoço para baixo. O creme deve ser manti-do por 8-14 horas e, a seguir, enxaguado, As reações adyersas permetrina consistem em sensação transitória de queiniaÇ' ̂ ferroadas e prurido, Pode ocorrer sensibilização cruzada a pn trinas e crísântemos,

FARMACOLOGIA DERMATOLOGICA / 913

AGENTES QUE AFETAM A PIGMENTAÇÃO

HIDROQUINONA & MONOBENZONA A hidioquinona e a monobenzona, o étei monobenzil da hi-

droquinona, são utilizadas paia reduzir a hiperpigmentação da pele Em geral, a hidioquinona tópica lesulta em clareamento tempoiáiio, enquanto a monobenzona provoca a despigmenta-ção irreveisível..

O mecanismo de ação desses compostos paiece envolver a inibição da enzima tirosinase, interferindo, assim, na biossínte-se de melanina Além disso, a monobenzona pode sei tóxica paia os melanócitos, lesultando em despigmentação peimanente Ocoiie alguma absorção peicutânea desses compostos, visto que a monobenzona pode piovocar hipeipigmentação em locais dis-tantes da áiea de aplicação Tanto a hidroquinona quanto a monobenzona podem provocar initação local Ocone sensibili-zação aléigica a esses compostos, sendo poitanto aconselhável efetuai-se um teste numa pequena áiea do corpo, antes de utili-zar-se o fáimaco na face.

TRIOXSALENO & METOXSALENO O trioxsaleno e o metoxsaleno são psoralenos utilizados para

a repigmentação de massas despigmentadas de vitiligo. Com o recente desenvolvimento de lâmpadas fluorescentes ultravioletas de ondas longas e alta intensidade, a fotoquimioteiapia com metoxsaleno oial paia a psoiíase e com tiioxsaleno oial para o vitiligo tem sido objeto de intensa pesquisa

Os psoralenos devem ser fotoativados por luz ultravioleta de comprimento de ondas longas, na faixa de 320-400nm (UVA), para produzir um efeito benéfico, Os psoialenos inteicalam-se com o DNA e, atiavés de inadiação UVA subseqüente, formam-se complexos de ciclo butano com bases de pirimidina Pode-se verificar a formação de complexos monofuncionais e bifuncio-nais, estes últimos produzindo ligações ciuzadas inteifilamen-taies. Os fotopiodutos do DNA podem inibii a síntese do DNA Os piincipais riscos a longo prazo da fotoquimioterapia com psoralenos consistem em cataiatas e câncei de pele.

FILTROS SOLARES

As medicações tópicas úteis na pioteção contra a luz solai contêm substâncias químicas que absorvem a luz ultravioleta denominadas filtros solares, ou materiais opacos, como dióxi-do de titânio, que refletem a luz, denominados bloqueadores solares As três classes de substâncias químicas mais comumente utilizadas em filtros solares são o ácidop-aminobenzóico (PABA) e seus ésteres, as benzofenonas e os dibenzoilmetanos.

A maioiia das pieparações de filtros solares destina-se a absor-ver a luz ultravioleta na faixa de compiimento de onda de ultiavi-oleta B, de 280 a 320nm, que é a faixa responsável pela maioi paite do eritema e bronzeamento associados à exposição solai, A expo-sição ciônica à luz nessa faixa induz envelhecimento da pele e fòtocaicinogênese O ácido paia-aminobenzóico e seus ésteres são os absorventes disponíveis mais eficazes na legião B.

As benzofenonas incluem a oxibenzona, a dioxibenzona e a sulisobenzona. Esses compostos pioporcionam maior espectro de absorção de 250 a 360nm, porém sua eficácia na faixa do eri-tema da UVB é menor que a do ácido p-aminobenzóico Os dibenzoilmetanos incluem o Parasol e o Eusolex. Esses compos-tos absoivem compiimento de onda em toda f aixa maior de ul-

tiavioleta A, de 320 a 400nm, com absoição máxima em 360nm. Os pacientes particularmente sensíveis aos comprimentos de onda de ultravioleta A incluem os indivíduos com erupção poli-morfa à luz solar, lúpus eiitematoso cutâneo e fotossensibilida-de induzida por fármacos Nesses pacientes, o filtro solai con-tendo butil-metoxidibenzoilmetano (Umbrelle) pode pioporci-onar uma fotoproteção supeiior,

O fator de proteção (FP) de determinado filtro solar é uma medida de sua eficácia na absoição da luz ultravioleta eiitrogê-nica Paia deteiminá-lo, mede-se a dose de eritema mínimo (DEM) com e sem filtio solai, num giupo de pessoas noimais A lelação entre a dose de eritema mínimo com filtro solar e a dose de eiitema mínimo sem filtro solar é o fator de proteção. Os indivíduos de pele clara que se queimam facilmente são acon-selhados a utilizai um pioduto com elevado fatoi de pioteção, de 15 ou mais; os com pele mais escura podem utilizar um filtro solar com fator de proteção menor, de 10-15.

PREPARAÇÕES PARA ACNE

ÁCIDO RETINÓICO & ADAPALENO O ácido letinóico, também conhecido como tretinoína ou áci-

do all-fraras-retinóico, é a forma ácida da vitamina A. Constitui um tratamento tópico eficaz para a acne vulgar. Foi demonstra-da a ef icácia de vários análogos da vitamina A, como, poi exem-plo, o ácido 13-ds-retinóico (isotretinoína), em diversas doen-ças dermatológicas, quando administrados por via oral. O álco-ol da vitamina A é a foima fisiológica dessa vitamina. O agente terapêutico tópico, o ácido retinóico, é formado pela oxidação do grupo álcool, com todas as quatio ligações duplas na cadeia lateial na configuiação trans confoime indicado

Ácido retinóico

O ácido letinóico é insolúvel em água, poiém solúvel em mui-tos solventes oigânicos, É suscetível à oxidação e formação de éster, particularmente quando exposto à luz O ácido retinóico aplicado topicamente permanece principalmente na epideime, com absoição de menos de 10% na circulação. As pequenas quantida-des de ácido retinóico absorvidas após aplicação tópica são meta-bolizadas pelo fígado e excretadas na bile e na uiina

O ácido letinóico possui váiios efeitos sobre os tecidos epiteli-ais Estabiliza os lisossomos, aumenta a atividade da polimerase do ácido ribonucleico, eleva os níveis de piostaglandina E2, AMPc e GMPc, além de aumentai a incoiporação da timidina ao DNA Sua ação na acne foi atiibuída à ledução da coesão entie as célu-las epidéimicas e a um aumento da renovação dessas células Acredita-se que esse efeito resulte na expulsão dos comedões aber-tos e na transfoimação dos comedões fechados em abeitos,

Os efeitos da tietinoína sobie a ceratinização e a descamação oferecem benef ícios paia pacientes com f otolesão cutânea. O uso prolongado da tretinoína promove a síntese de colágeno na der-me, a foimação de novos vasos sangüíneos e o espessamento da epideime, ajudando a diminuir as rugas finas, Um creme hidra-tante especialmente formulado a 0,05% (Renova) fòi recentemen-te comeicializado paia essa finalidade.

914 / FARMACOLOGIA

O ácido retinóico tópico (Retin-A) é inicialmente aplicado numa concentração suficiente para induzir um ligeiro eritema com descamação leve A concentração ou a freqüência da apli-cação podem ser diminuídas, se houver muita initação. O ácido retinóico tópico só deve ser aplicado à pele seca; é preciso to-mar cuidado para evitar qualquer contato com os cantos do na-riz, com os olhos, a boca e as mucosas. Durante as primeiras 4-6 semanas de tratamento, os comedões, que anteriormente não eram evidentes, podem aparecer e dai a impressão de que a acne foi agravada pelo ácido retinóico Entretanto, com o tratamento contínuo, as lesões desaparecem, devendo-se ocorrer uma me-lhora clínica ótima em 8-12 semanas Uma foimulação de libe-ração prolongada de tretinoína contendo microesferas (Retin-A Micro) libera a medicação ao longo do tempo, podendo ser me-nos irritante para pacientes sensíveis.

Os efeitos adversos mais comuns do ácido retinóico tópico consistem em eritema e ressecamento, que podem ocorrer nas primeiras semanas de uso; todavia, pode-se espeiar a resolução desses efeitos com o tiatamento contínuo Estudos efetuados em animais sugerem que essa droga pode aumentar o potencial tu-morigênico da irradiação ultravioleta Considerando-se esse fato, os pacientes em uso de ácido retinóico devem ser aconselhados a evitar ou a minimizar a exposição à luz solar e a utilizar um filtro solar protetor É raro haver dermatite de contato alérgica ao ácido retinóico tópico.

O adapaleno (Differin) é um derivado do ácido naftóico, que se assemelha ao ácido retinóico na sua estrutura e efeitos. É apli-cado, na forma de loção ou gel a 0,1%, uma vez ao dia. Ao contrátrio da tretinoína, o adapaleno é fotoquimicamente está-vel, e verifica-se pouca redução de sua eficácia quando utiliza-do em combinação com peróxido de benzoíla. O adapaleno é menos irritante do que a tretinoína e mais eficaz paia pacientes com acne vulgar leve a moderada

O tazaroteno (Tazorac), uma pró-droga retinóide acetilênica, é um fármaco mais recente aprovado para uso em pacientes com acne vulgar leve a moderada É discutido adiante.

ISOTRETINOÍNA

A isotr etinoína (Accutane) é um retinóide sintético atualmente restrito ao tratamento da acne cística giave resistente às terapias convencionais. O mecanismo de ação da isotretinoína na acne cística permanece desconhecido, porém o fármaco parece atuar ao inibir o tamanho e a função das glândulas sebáceas, A droga é bem absorvida, liga-se extensamente à albumina plasmática e possui meia-vida de eliminação de 10-20 horas.

A maioiia dos pacientes com acne cística responde a l-2mg/ kg, administiados em duas doses fiacionadas diariamente, du-tante 4-5 meses, Se a acne cística grave persistir após esse trata-mento inicial, depois de um período de dois meses, pode-se ad-ministrar um segundo curso de terapia, Os efeitos adversos co-muns assemelham-se aos da hipervitaminose A e consistem em lessecamento e prurido da pele e das mucosas Os efeitos cola-terais menos comuns incluem cefaléia, opacidade da córnea, pseudotumor ceiebral, doença intestinal inflamatória, anorexia, alopecia e dores musculares e articulares. Todos esses efèitos são reversíveis após a suspensão do tratamento, Foi observada a oconência de hiperostose esquelética em pacientes em uso de tretinotna, e constatou-se o fèchamento prematuro das epífises em crianças tratadas com esse medicamento, É freqüente haver anormalidades dos lipídios (tiiglicerídios, HDL); porém, sua importância clínica permanece desconhecida.

A teratogenicidade constitui um risco significativo em paci-entes em uso de isotretinoína, Por conseguinte, as mulhe ■ idade reprodutiva devem utilizar uma forma eficaz de cont ^ ção durante pelo menos um mês antes, no decorrer do trata ^" to com isotretinoína, e por um ou mais ciclos mensti uais a ^" término do tratamento. Deve-se obter um teste de gravidez á ° tro de duas semanas antes do início do tratamento dessas n " entes, e a terapia só deve ser iniciada no segundo ou terceirod'" do período menstrual normal subseqüente

PERÓXIDO DE BENZOÍLA

O peróxido de benzoíla é um agente tópico eficaz no tratamento da acne vulgar. Penetra no estrato córneo ou em aberturas fòlicu-lares inalteradas, sendo convertido metabolicamente em ácido benzóico na epiderme e na derme, Menos de 5% de uma dose aplicada são absorvidos pela pele num período de oito horas.

Postulou-se que o mecanismo de ação do peróxido de ben-zoíla na acne está relacionado à sua atividade antimicrobiana con-tra o P acnes e a seus efeitos de descamação e comedolíticos.

Para diminuii a probabilidade de irritação, a aplicação deve ser limitada a uma baixa concentração (2,5%), uma vez ao dia durante a primeiia semana de tratamento, sendo a freqüênciae a concentração aumentadas, se a preparação for bem tolerada. Uma formulação de combinação fixa de peróxido de benzoíla a 5% com eiitromicina base a 3% (Benzamycin) paiece ser mais efi-caz do que ambos os agentes isoladamente

O peróxido de benzoíla é um poderoso sensibilizante de con-tato em estudos experimentais, e esse efeito adverso pode ser observado em até 1% dos pacientes com acne, Deve-se ter cui-dado para evitar qualquer contato com os olhos e as mucosas. 0 peióxido de benzoíla é um oxidante e raramente pode causar despigmentação dos pêlos ou descoloração de roupas coloridas.

ÁCIDO AZELAICO O ácido azelaico (Azelex) é um ácido dicarboxílico saturado

de cadeia linear, que se mostra eficaz no tratamento da acne vul-gar Seu mecanismo de ação ainda não foi totalmente estabeleci-do; entretanto, os estudos preliminares demonstraram uma ativi-dade antimicrobiana contra o P acnes, bem como um efeito inibi-tório in vitro sobre a conversão da testosterona em diidrotestoste-rona. A terapia é iniciada com uma aplicação do creme a 20% nas áreas af etadas, uma vez ao dia, durante uma semana, e, subseqüen-temente, duas vezes ao dia. Na maioria dos pacientes, observa-se a oconência de initação leve com rubefação e ressecamento da pele durante a primeira semana de tratamento. Obtém-se uma melhora clínica dentro de 6-8 semanas de tratamento contínuo.

FÁRMACOS PARA A PSORÍASE

ACITRETINA A acitretina (Soritane), um metabólito do etretinato retinoide

aromático, é muito eficaz no tratamento da psoríase, espe ^ mente da forma pustular,, É administrada por via oral, na dosc 25-50mg/d. Os efeitos adversos atribuíveis à terapia co^ acitretina assemelham-se aos observados com a isotretmo lembram os da hipervitaminose A. Pode-se verificar uma e ção dos níveis de colesterol e tiigliceiídios com o uso da aci r ̂ < tendo sido relatada a ocorrência de hepatotoxicidade.^com ção das enzimas hepáticas. A acitretina é mais teratogêmca

FARMACOLOGIA DERMATOLÓGICA / 915

■ íireiinoína nas espécies animais estudadas até o momento, o 3 ■ representa um motivo de especial preocupação, em vista do

mxi de eliminação prolongado do fáimaco, de mais de três meses n Ss sua administração crônica. Nos casos em que há formação ,' ,tretinato devido à administração concomitante de acittetina e

noi, pode-se detectar a presença de etretinato no plasma e na oòaliira subcutânea durante muitos anos.

■\ acitretina não deve ser utilizada por gestantes ou por mu-lhi?i't> com potencial de engravidar durante o tratamento ou a oualfuer momento durante pelo menos três anos após a suspen-■ião J° tratamento O consumo de etanol deve ser rigorosamente eviunlo durante o tratamento com acitretina e por um período de dois meses após a interrupção do tratamento Os pacientes não dcvom doar sangue durante o tratamento, bem como durante um pcríodo de três anos após a interrupção da acitretina.

TAZAROTENO 0 tazaroteno (Tazoiac) é uma pró-droga retinóide acetilênica

hiJrolisada à sua forma ativa por uma esterase, O metabólito aiivo. o ácido tazarotênico, liga-se aos receptores de ácido teti-núico, resultando em expressão gênica modificada, O mecanis-nio pieciso de ação do fármaco na psoríase permanece desco-nliccido, mas pode estar relacionado às suas ações antiinflama-ióri;is e antiproliferativas. O tazaroteno é absorvido por via per-ciiuinea, c podem ser alcançadas concentrações sistêmicas teia-iuccnicas se o fármaco for aplicado em mais de 20% da área de supci lície coipoial total Poi conseguinte, as mulheres com po-icncial de engravidar precisam sei advertidas quanto ao risco, .inie» de iniciar o tiatamento, devendo utilizar medidas anticon-ccpcionais adequadas durante o tratamento.

() iratamento da psoríase deve limitai-se a uma aplicação ao Jiii. »cm ultrapassar 20% da área de superfície corporal total, Os clciins locais adversos consistem em sensação de queimação ou piciiJa (irritação sensorial) e descamaçãò, eritema e edema lo-ciili/;ido dapele (dermatite irritante), Pode ocorrer potencializa-ç;".<> J.i medicação fotossensibilizante. Deve-se recomendar ao p.icieute minimizar a exposição à luz solar e utilizar filtros sola-ivs c loupas protetoras,

CALCIPOTRIENO () calcipotrieno é um derivado sintético da vitamina D3 que

vc nnistrou eficaz no tratamento da psoríase vulgar em placas de tiii^ ulade moderada. Ocoiie absorção de ceica de 6% da poma-J.i .i d,005% aplicada topicamente atiavés das placas psoiiáti-*."is. ivsultando em elevação tiansitóiia dos níveis séricos de cál-'■'i" cni menos de 1% dos indivíduos tratados em estudos clíni-ciis. tm geral, observa-se uma melhora da psoríase depois de Ju;i> ̂ emanas de teiapia, com melhora contínua duiante até oito «nuinas de tiatamento Menos de 10% dos pacientes apiesen-,:i"i uina regiessão total com o uso do calcipotrieno como única 'wipi.i.. Os efeitos adversos consistem em sensação de queima-çiio. prurido e irritação leve, com ressecamento e eritema da áiea •raiiid.i. Deve-se ter cuidado paia evitai qualquei contato facial, V|v,io v|ue o fármaco pode causai irritação ocular

AGENTES ANTIINFLAMATORIOS

CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS A notável eficácia dos coiticosteróides tópicos no tratamento

d;'s dermatoses mflamatórias foi logo percebida após a intro-

dução da hidrocortisona, em 1952. Subseqüentemente, foram desenvolvidos numerosos análogos que oferecem ampla esco-lha de potências, concentrações e veículos, A eficácia terapêu-tica dos coiticosteróides tópicos baseia-se primariamente na sua atividade antiinflamatótia, As explicações defmitivas dos efei-tos dos corticosteróides sobie os mediadores endógenos da in-flamação, como histamina, cininas, enzimas lisossomais, pros-taglandinas e leucotiienos, aguaidam novos esclarecimentos expeiimentais, Os efeitos antimitóticos dos coiticosteióides so-bre a epiderme humana podem ser responsáveis por outro me-canismo de ação na psoríase e em outras doenças dermatológi-cas associadas a um aumento da renovação celular, A farma-cologia geral desses agentes endócrinos é discutida no Capítu-lo 39,

Química & Farmacocinética O primeiro glicocorticosteióide tópico foi a hidrocortisona,

o glicocorticosteióide natural do córtex supra-renal A predni-solona e a metilprednisolona são ativas quanto à hidrocortisona na forma tópica, Os derivados 9a-fluoio da hidiocoitisona mos-tiaram-se ativos topicamente, porém suas propiiedades de reten-ção de sal os tornam indesejáveis, até mesmo para uso tópico. Os esteróides 9a-fluorados dexametasona e betametasona, que foram subseqüentemente desenvolvidos, não apresentaiam qual-quei vantagem sobre a hidiocortisona Entretanto, a triancinolo-na e a fluocinolona, os derivados acetonido dos esteióides fluo-tados, exibem uma nítida vantagem no tiatamento tópico. De f oima semelhante, a betametasona não é muito ativa topicamente, porém a ligação de uma cadeia valeiato de cinco carbonos à posição 17-hidroxila tesulta num composto cuja atividade é mais de 300 vezes a da hidrocoitisona para uso tópico A fluocinoni-da é um derivado 21-acetato do acetonido de fluocinolona; a adição do 21-acetato aumenta em cerca de cinco vezes a ativi-dade tópica do fármaco. A fluoração do esteróide não é neces-sáiia para sua alta potência; o valeiato e o butiiato de hidiocor-tisona possuem atividade semelhante à do acetonido de tiianci-nolona,

Os coiticosteióides sofrem apenas absorção mínima após sua aplicação na pele normal; por exemplo, ocorie absoição de cei-ca de 1% de uma dose de solução de hidrocoitisona aplicada na face ventral do antebraço A oclusão a longo piazo com filme impermeável, como envoltóiio de plástico, constitui um método eficaz para aumentai a penetiação, pioduzindo um aumento de 10 vezes na absoição do fármaco. Existe uma acentuada varia-ção anatômica regional na penetração dos corticosteroides. Em compaiação com a absorção no antebraço, a hidrocortisona é absorvida 0,14 vez no arco plantai, 0,83 vez na palma das mãos, 3,5 vezes no couio cabeludo, 6 vezes na testa, 9 vezes na pele vulvai, e 42 vezes na pele esciotal. A penetiação aumenta várias vezes na pele inflamada da dermatite atópica. Nas doenças esfoliativas graves, como a psoríase eritrodérmica, parece haver pouca barieiia à penetiação desses agentes

Os estudos expeiimentais sobie a absorção peicutânea da hidiocoitisona não conseguiiam revelar nenhum aumento sig-nificativo da absoição quando aplicada de modo repetitivo em comparação com uma dose única, e, na maioria das condições, a aplicação diáiia de uma dose única pode ser eficaz, As bases de pomada tendem a proporcionar melhor atividade ao corti-costeróide do que os veículos na forma de creme ou loção O aumento da concentração de um corticosteróide aumenta sua penetração, mas não no mesmo grau. Poi exemplo, ceica de 1% de uma solução de hidrocortisona a 0,25% é absorvido no antebraço. Um aumento de 10 vezes na concentração só pro-

916 / FARMACOLOGIA

duz um aumento de quatro vezes na absorção. A solubilidade do corticosteróide no veículo constitui um importante deter-minante na absorção pereutânea de um esteróide tópico São observados aumentos pronunciados da eficácia quando se uti-lizam veículos ótimos, conforme demonstrado pelas novas for-mulações de dipropionato de betametasona e diacetato de diflorasona

Quadro 62.1 Eficácia relativa de alguns corticosteróides tópicos em várias formulações

Eficácia minima 0,25-2,5%

0,25% 0,04%

0,1%

1,0% 0,5%

0,2%

Baixa eficácia 0,01% 0,01%

0,025% 0,05%

0,025%

0,1% 0,03%

Hidrocortisona

Acetato de metilprednisolona (Medrol)

Dexametasona1 (Hexadrol)

Dexametasona1 (Decaderm) Acetato de metilprednisolona (Medrol)

Prednisolona (Metil-Derm)

Betametasona' (Celestone)

Acetonido de fluocinolona1 (Fluonid, Synalar)

Valerato de betametasona1 (Valisone)

Fluorometonolona1 (Oxylone) Dipropionato de aclometasona (Aclovate)

Acetonido de triancinolona1 (Aristocort, Kenalog, Triacet)

Pivalato de clocortolona1 (Cloderm)

Pivalato de flumetasona1 (Locorten)

Eficácia intermediária 0,2% Valerato de hidrocortisona (Westcort) 0,1%

0,1%

0,1%

0,025% 0,025%

0,1%

0,1% 0,05%

0,05%

0,025%

0,05%

0,05% 0,1% 0,025%

Alta eficácia 0,05%

0,05% 0,1% 0,25% 0,5% 0,2% 0,05% 0,1%

Eficácia máxima 0,05%

0,05%

0,05%

0,05%

Furoato de mometasona (Elocon)

Butirato de hidrocortisona (Locoid) Probutato de hidrocortisona (Pandel)

Benzoato de betametasona1 (Uticort)

Flurandrenolída1 (Cordran)

Valerato de betametasona1 (Valisone) Prednicarbato (Dermatop)

Propionato de fluticasona (Cutivate) Desonida (Desowen)

Halcinonidal (Halog)

Desoximetasona1 (Topicort L.P.) Flurandrenolida1 (Cordran)

Acetonido de triancinolona1

Acetonido de fluocinolona1

Fluocinonida1 (Lidex)

Dipropionato de betametasona1 (Diprosone, Maxivate) Ancinonida1 (Cyclocort)

Desoximetasona1 (Topicort)

Acetonido de triancinolona1

Acetonido de fluocinolona1 (Synalar-HP)

Diacetato de diflorasona1 (Florone, Maxiflor) Halcinonida1 (Halog)

Dipropionato de betametasona em veículo otimizado (Diprolene)1

Diacetato de diflorasona1 em veículo otimizado (Psorcon)

Propionato de halobetasol1 (Ultravate)

Propionato de clobetasol1 (Temovate)

'Esteróides fluorados

O Quadro 62.1 fornece uma classificação das f ormulações de corticosteróides tópicos de acordo com sua eficácia relativa apro-ximada. O Quadro 62.2 apresenta uma lista das principais doen-ças dermatológicas, por ordem de sua responsividade a esses fár-macos. No primeiro grupo de doenças, as preparações de corti-costeróides de ef icácia baixa a média freqüentemente produzem remissão clínica. No segundo grupo, é muitas vezes necessário utilizar preparações de alta eficácia, terapia com oclusão. ou ambas. Uma vez obtida a remissão, é necessário envidar todos os esforços para manter o paciente com um corticosteróide de baixa eficácia.

A penetração limitada dos corticosteróides tópicos pode ser superada em certas circunstâncias clínicas através da injeção intralesional de corticosteróides relativamente insolúveis como, por exemplo, acetonido de triancinolona, diacetato dè triancinolona, hexacetonido de triancinolona e acetato-fosfato de betametasona. Quando esses agentes são injetados na lesão quantidades mensuráveis do fármaco permanecem no loca] e são gradualmente liberadas durante 3-4 semanas. Essa forma de terapia costuma ser eficaz para as lesões relacionadas no Quadro 62 2, que geralmente não respondem aos corticosterói-des tópicos A dose dos sais de triancinolona deve ser limitada a lmg por local de tratamento, i.e., 0,lmL de uma suspensão de lOmg/mL, a fim de diminuir a incidência de atrofia local (vei adiante).

Efeitos Adversos Todos os corticosteróides tópicos absorvíveis têm o potenci-

al de suprimir o eixo hipófise-supra-renal (Capítulo 39), Embo-ra a maioria dos pacientes com supressão do eixo hipófise-su-pra-renal demonstre apenas uma anormalidade nos exames la-boratoriais, podem ocorrer casos de grave comprometimento da resposta ao estresse. Pode-se verificar o desenvolvimento da sín-drome de Cushing iatrogênica em conseqüência do uso prolon-gado de corticosteróides tópicos em grandes quantidades, A apli-cação de corticosteróides potentes em áreas extensas do corpo,

Quadro 62.2 Distúrbios dermatológicos responsivos a corticosteróides tópicos por ordem de sensibilidade

Muito responsivos Dermatite atópica Dermatite seborreica Líquen simples crõnico Prurido anal Fase tardia da dermatite de contato alérgica Fase tardia da dermatite irritante Dermatite eczematosa numular Dermatite de estase Psoríase, especialmente da genitália e da face

Menos responsivos Lúpus eritematoso discóide Psoríase das palmas das mãos e plantas dos pés Necrobiose lipoídica diabética Sarcoidose Líquen estriado Pênfigo Pênfigo benigno familiar Vitiligo Granuloma anular

Menos responsivos: necessidade de injeção intralesional Quelóides Cicatrizes hipertróficas Líquen plano hipertrófico Alopecia em áreas Cistos da acne Prurido nodular Condrodermatite nodular helicóide crõnica

FARMACOLOGIA DERMATOLOGICA / 917

oor peiíodos prolongados, com ou sem oclusão, aumenta a pro-babilidade de efeitos colateiais sistêmicos. É necessáiio um menor número desses fatores paia produzir efeitos sistêmicos adversos em crianças, sendo o retardo do ciescimento um pio-blenia paiticular no giupo etário pediátiico,

Os efeitos adversos locais dos coiticosteróides tópicos inclu-ern: atrofia, que pode manifestar-se na foima de pele deprimida, brilhante, fieqüentemente com aspecto de "papel de cigano" en-rugado, com telangiectasias proeminentes e tendência ao desen-volvimento de púipuia e equimose; losácea poi esteróides, com eritema persistente, vasos telangiectásicos, pústulas e pápulas de distribuição facial central; deimatite perioral, acne poi esterói-des, alteiações de infecções cutâneas, hipopigmentação, hipei-iricose e aumento da piessão intia-ocular; e deimatite de conta-to alérgica, que pode sei conf irmada por um teste de contato com altas concentiações de corticosteióides, i.e., 1% em vaselina, visto que os corticosteróides tópicos não são iiritantes. A tria-otm paia o potencial de dermatite de contato aléigica é efetuada com bivalato de tixicortol, butesonida e valeiato ou butirato de hidiocoitisona Os corticosteióides tópicos são contra-indicados para indivíduos que demonstiam hipeisensibilidade a esses fái-raacos, Alguns indivíduos sensibilizados desenvolvem rubor generalizado quando recebem uma dose de ACTH ou piedniso-na oral,

COMPOSTOS DO ALCATRÃO 0 alcatião da hulha, o principal subpioduto da destilação

destiutiva do carvão betuminoso, é uma mistura extremamente complexa, que contém cerca de 10 000 compostos, incluindo naftaleno, fenantieno, fluoiantieno, benzeno, xileno, tolueno, fenol, ciesóis, outios compostos aiomáticos, bases piiidínicas, amônia e peióxidos. O alcatião é disponível em numeiosas pie-paiações sem prescrição médica, na foima de aditivos paia ba-nho, xampus e géis em base hidioalcoólica, O alcatrão da hulha também pode ser preparado de acordo com a United States Phar-macopeia National Formulary, ou outras formulações em con-centiações que variam de 2 a 10%,

O detergente de caibono líquido (DCL) é uma solução de al-caüão da hulha preparada mediante extração do alcatrão com álcool e um agente emulsificante, como polissorbato 80. Essa solução contém 20g de alcatião da hulha por lOOmL e pode sei preparada em concentrações de 2-10% na forma de cremes, po-madas ou xampus

As preparações de alcatrão são utilizadas principalmente no tratamento da psoríase, dermatite e líquen simples crônico. Os constituintes fenólicos conferem a esses compostos piopiieda-des antipruiiginosas, tomando-os paiticularmente valiosos no tratamento da dermatite liquenificada crônica. A dermatite agu-da com vesiculação e exsudação pode sei irritada até mesmo com preparações fracas de alcatrão, cujo uso deve ser evitado Toda-via, nos estágios subagudo e ciônico da deimatite e psoiíase, essas preparações são muito úteis e oferecem uma alteinativa ao uso de coiticosteióides tópicos,

A leação adveisa mais comum aos compostos do alcatião consiste em foliculite initante, que exige a intenupção do tiata-mento das áieas afetadas, poi um peiíodo de 3-5 dias, Além dis-so, podem oconei fototoxicidade e deimatite de contato aléigi-ca. As piepaiações de alcatião devem sei evitadas em pacientes que anteiioimente apiesentam hipeisensibilidade a esses com-Postos, É pieciso tei cuidado ao usai compostos de alcatrão em Pacientes com psoríase eritrodéimica ou pustulai geneializada, devido ao risco de esfoliação coiporal total.

AGENTES CERATOLÍTICOS & DESTRUTIVOS

ÁCIDO SALICÍLICO O ácido salicílico foi sintetizado quimicamente em 1860 e tem

sido utilizado extensamente no tratamento deimatológico como agente ceiatolítico Trata-se de um pó bianco, muito solúvel em álcool, porém apenas levemente solúvel em água,

COOH

Ácido salicílico

O ácido salicílico é absoivido poi via percutânea e distribui-se no espaço extracelular, com obtenção de níveis plasmáticos máximos dentro de 6-12 horas após sua aplicação Como 50-80% do salicilato ligam-se à albumina, obseivam-se elevações tran-sitóiias dos níveis séiicos de salicilatos livies em pacientes com hipoalbuminemia. Os metabólitos urinários do ácido salicílico aplicado topicamente incluem o ácido salicilúrico e os glicuio-nídios acil e fenólico do ácido salicílico; apenas 6% do total re-cuperado encontram-se na forma do ácido salicílico inalteiado, Cerca de 95% de uma dose única de salicilatos são excretados na uiina dentio de 24 hoias após sua absoição,

O mecanismo pelo qual o ácido salicílico pioduz seus efeitos ceiatolíticos e outios efeitos terapêuticos ainda não está bem esclaiecido O fáimaco pode solubilizai as pioteínas da supeifi-cie celulai que mantêm a integiidade do estrato córneo, resul-tando, assim, em descamação dos resíduos ceratóticos, O ácido salicílico é um ceiatolítico em concentiações de 3-6%. Em con-centiações acima de 6%, pode sei destiutivo paia os tecidos

Foi íelatada a oconência de salicilismo e moite após aplica-ção tópica, No adulto, a aplicação tópica de lg de uma piepaia-ção de ácido salicílico a 6% eleva os níveis séiicos de salicilato até 0,5mg/dL de plasma; o limiai para a toxicidade é de 3O-50mg/ dL E possível obtei níveis séricos mais elevados em crianças, que, por conseguinte, coirem maioi IÍSCO de desenvolvei salici-lismo, Em caso de intoxicação giave, a hemodiálise constitui o tratamento de escolha (ver Capítulo 59) É aconselhável limitar tanto a quantidade total de ácido salicflico aplicada quanto a fre-qüência de sua aplicação Em pacientes alérgicos a salicilatos, podem ocorrer reações uiticariformes, anafiláticas e de eiitema multifoime O uso tópico pode estai associado com iititação lo-cal, inf lamação aguda e até mesmo ulceração, com aplicação de altas concentiações de ácido salicílico, Deve-se tei cuidado par-ticular ao utilizar-se a dioga nos membios de diabéticos ou pa-cientes com doença vascular periféiica

PROPILENO GLICOL O propileno glicol é extensamente utilizado em preparações

tópicas, por constituir um excelente veículo paia compostos or-gânicos, Recentemente o propileno glicol tem sido utilizado iso-ladamente como agente ceratolítico em concentrações de 40-70%, com oclusão plástica, ou em gel com ácido salicílico a 6%,

Apenas quantidades mínimas de uma dose aplicada topica-mente são absoividas atiavés do estiato cómeo noimal. O pro-pileno glicol absoivido poi via peicutânea é oxidado pelo fíga-

918 / FARMACOLOGIA

do a ácido láctico e ácido pirúvico, com utilização subseqüente no metabolismo corporal geral Cerca de 12-45% do agente ab-sorvido são excretados de modo inalterado na urina.

O propileno glicol é um agente ceiatolítico eficaz para a re-moção de resíduos hipeiceratóticos O fármaco também atua como umectante eficaz e aumenta o conteúdo de água do estrato córneo. As características higroscópicas do agente podem aju-dar a desenvolvei um gradiente osmótico através do estrato cór-neo, aumentando, assim, a hidratação das camadas mais exter-nas através da retirada da água das camadas mais intemas da pele

O propileno glicol é utilizado sob oclusão de polietileno ou com ácido salicílico a 6% no tratamento da ictiose, ceratodermas palmares e plantares, psoríase, pitiríase rubra pilosa, ceratose pilosa e líquen plano hipertrófico

Em concentrações superiores a 10%, o propileno glicol pode atuar como irritante em alguns pacientes; os que apresentam dermatite eczematosa podem ser mais sensíveis. Verifica-se a oconência de dermatite de contato alérgica com o uso do propi-leno glicol Recomenda-se uma solução de propileno glicol aquo-sa a 4% para a realização do teste de contato.

URÉIA A uréia em veículo de creme ou base de pomada compatível

possui efeito amolecedor e hidratante sobre o estrato córneo Tem a capacidade de tornar menos gordurosos o creme e as loções, e essa propriedade tem sido utilizada em preparações dermatoló-gicas paia reduzir a sensação oleosa de uma preparação que, de outro modo, poderia produzir uma sensação desagradável Tra-ta-se de um pó cristalino branco, com ligeiro odor de amônia quando úmido.

A uréia é absorvida por via percutânea, embora a quantidade precisa absorvida não estejabem documentada Disüibui-se pre-dominantemente no espaço extracelular, sendo excretada nauri-na. A uréia é um produto natural do metabolismo, e não há toxi-cidade sistêmica com sua aplicação tópica.

A uréia aumenta supostamente o conteúdo de água do estrato córneo, talvez em conseqüência das características higroscópicas dessa molécula de ocorrência natural. A uréia é também cerato-lítica. O mecanismo de ação parece envolver alterações na pré-ceratina e ceratina, resultando em aumento da solubilização Além disso, a uréia pode romper ligações de hidrogênio que mantêm o estiato córneo intacto,

Como umectante, a uréia é utilizada em concentrações de 2-20% em cremes e loções Como agente ceratolítico, é emprega-da em concentração de 20% em certas doenças, como ictiose vulgar, hiperceratose das palmas das mãos e plantas dos pés, xerose e ceratose pilosa Concentrações de 30-50% em base de pomada, aplicadas na placa ungueal sob oclusão, têm sido úteis no amolecimento da unha antes da avulsão. A aplicação de con-centrações de 10-20% na área das fraldas, virilha ou áreas de dermatile eczematosa pode estar associada a uma sensação de-sagradável de picada, podendo exigir interrupção do seu uso.

RESINA DE PODÓFILO & PODOFILOX A resina de podófilo, um extrato alcoólico de Podophyllum

peltatum, conhecido como raiz de mandrágora, é utilizada no tratamento do condiloma acuminado e outias veirugas. Trata-se de uma mistura de podofilotoxina, alfa e beta peltatina, de-soxipodofilotoxina, desidropodofilotoxina e outros compostos. E solúvel em álcool, éter, clorofórmio e tintura composta de benjoim

Ocorre absorção percutânea da lesina do podófilo, parti mente nas áreas intertriginosas e de aplicação em grande ^' dilomas úmidos. É solúvel em lipídios e, por conseguinte d^' tiibui-se amplamente por todo o corpo, incluindo o sistema' S" voso central.

A resina do podófilo é principalmente utilizada no tratame to do condiloma acuminado. A podofilotoxina e seus deiivad " são agentes citotóxicos ativos com af inidade específica pela nm teína microtubular do füso mitótico. A organização normal do fuso é impedida, e as mitoses na epiderme são interrompidas na metáfase. Recomenda-se uma concentração de 25% de resina do podófilo em tintura composta de benjoim para o tratamento do condiloma acuminado. A aplicação deve limitar-se apenas ao tecido verrucoso, a fim de evitai limitar a quantidade total de medicação utilizada e evitar a ocorrência de graves alterações erosivas no tecido adjacente. No tratamento de casos de grandes condilomas, é aconselhável limitar a aplicação a partes da área afetada, a fim de minimizar a absorção sistêmica O paciente deve ser instruído aretirar apreparação dentro de 2-3 hoias após aapli-cação inicial, visto que a reação de irritação é variável Dependendo da leação de cada paciente, esse período pode estendei-se paia 6-8 horas nas aplicações subseqüentes Se não for observada nenhu-ma regressão significativa depois de três a cinco aplicações, de-vem-se considerar outros métodos de tratamento

Os sintomas tóxicos associados a aplicações excessivamente grandes incluem náusea, vômitos, alterações da consciência, fra-queza musculai, neuiopatia com diminuição dos reflexos tendi-nosos, coma e até moite. E comum haver irritação local, e o con-tato inadvertido com o olho pode causar conjuntivite grave O uso do fáimaco duiante a giavidez é contia-indicado, devido aos possíveis efeitos citotóxicos sobre o feto.

A podofilotoxina pura (podofilox) foi apiovada para uso na forma de preparação de podofilotoxina a 0,5% (Condylox) paia aplicação no tiatamento dos condilomas genitais A baixa con-centração do podofilox reduz significativamente o potencial de toxicidade sistêmica. Na maioiia dos casos, os homens com ver-rugas penianas podem ser tratados com menos de 70p,L poi apli-cação. Nessa dose, o podof ilox não costuma sei detectado no soio. O tratamento é auto-aplicado em ciclos de aplicações, duas vezes ao dia, duiante tiês dias consecutivos, seguidas de um período, livre do fármaco, de quatro dias. Os efeitos adversos locais incluem inflamação, erosões, dor em queimação e prurido

CANTARIDINA A cantaridina é o irritante ativo isolado de cantáridas ou be-

souros vesiculosos secos (Lytta [Cantharis] vesicatona, também conhecida como mosca russa ou mosca espanhola). A capacida-de dos insetos do tipo Cantharis de produzir vesículas e bolhas na pele humana levou à investigação de possíveis usos teiapêu-ticos da cantaridina vesicante em dermatologia. O principal uso clínico consiste no tratamento do molusco contagioso e venuga vulgai, sobretudo verrugas periungueais.

A quantidade de cantaridina absorvida após aplicação cutâ-nea não é conhecida. A excreção é absorvida pelo rim, e, em casos de ingestão oral de quantidades significativas, oconeu irritação pronunciada de todo o tiato uiináiio, com dor, urgência urinária e priapismo.

A cantaridina atua sobre as enzimas oxidativas mitocondri-ais, resultando em diminuição dos níveis de ATP Esse efeito resulta em alterações nas membranas das células epidérmicas, acantólise e formação de vesrculas. O efeito é totalmente intra-epidérmico, e não ocorre cicatriz.

FARMACOLOGIA DERMATOLÓGICA / 919

A principal aplicação da cantatidina é no tratamento da ver-ruga vulgar, As verrugas periungueais são tratadas mediante aplicação de cantaridina à superfície da verruga, deixando secar e ocluindo com esparadrapo não-poroso. Forma-se uma vesícu-ja, que desaparece em 7-14 dias, quando a área é então desbrida-da; qualquer remanescente de verruga é novamente tratado, Po-dem ser necessárias várias aplicações para obter a cura. As ver-rugas plantares são tratadas, aparando-as e aplicando várias ca-madas de cantaridina Em seguida, coloca-se uma fita plástica oclusiva, A vesícula resultante é removida em 10-14 dias, e qual-quer verruga residual é novamente tratada, O molusco contagi-oso responde freqüentemente a uma única aplicação, sem oclu-são, A aplicação é indolor, e a ausência de cicatriz residual torna a cantaridina ideal para o tratamento de crianças,

Pode-se verificar o desenvolvimento de um anel de verrugas na periferia de uma verruga tratada com cantaridina, em conse-qüência de inoculação intra-epidérmica, Essas venugas podem ser novamente tratadas com cantaridina, ou por um método al-ternativo, Não foram observados quaisquer efeitos tóxicos sis-têmicos com o tratamento tópico, enquanto a ingestão de apenas lOmg resultou em dor abdominal, náusea, vômitos e choque,

FLUOROURACIL O f luorouracil é um antimetabólito da pirimidina f luorado, que

se assemelha à uracila, com substituição do grupo 5-metil por um átomo de flúor A farmacologia sistêmica do fluorouracil é descrita no Capítulo 55, O fármaco é utilizado topicamente no tratamento de ceratoses actínicas múltiplas e por via intralesio-nal no tratamento dos ceratoacantomas,

A farmacocinética da terapia intralesional ainda não foi esta-belecida Cerca de 6% de uma dose aplicada topicamente são absorvidos — ou seja, uma quantidade insuficiente para produ-zir efeitos sistêmicos adversos, A maior parte da droga absorvi-da é metabolizada e excretada na forma de dióxido de carbono, uréia e a-fluoro-p-alanina Uma pequena percentagem é elimi-nada de modo inalterado na urina O fluorouracil inibe a ativi-dade da timidilato sintetase, interferindo na síntese do ácido de-soxirribonucleico e, em menor grau, do ácido ribonucleico, Es-ses efeitos são mais pronunciados em células atipicas e de rápi-da proliferação

A resposta ao tratamento começa com eritema e progride atra-vés de vesiculação, erosão, ulceração superficial, necrose e, por fim, reepitelialização O fluorouracil deve ser mantido até que a reação inflamatória atinja o estágio de ulceração e necrose, ge-ralmente em 3-4 semanas, quando o tratamento deve ser conclu-ído O processo de cicatrização pode prosseguir por 1-2 meses após a intermpção do tratamento,, As reações adversas locais podem consistir em dor, prurido, sensação de queimação, hiper-sensibilidade e hiperpigmentação pós-inflamatória residual, A exposição excessiva à luz solar durante o tratamento pode au-mentar a intensidade da reação; portanto, deve ser evitada. Foi relatada a ocorrência de dermatite de contato alérgica ao fluo-rouracil, de modo que seu uso é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida Recentemente, foi recomen-dado o uso de injeções intralesionais no tratamento de ceratoacantomas com solução aquosa de fluorouracil a 5%, São administradas injeções semanais de 25-50mg até observar uma involução de 70-80% da lesão, Se a lesão não involuir depois de cinco injeções, efetua-se uma cirurgia excisional, As reações locais incluem eritema, inflamação e necrose subseqüente do tumor, Não foram observados quaisquer efeitos adversos sistê-micos, e sua ocorrência não é prevista, considerando-se as quan-

tidades comparativamente pequenas de fluorouracil administra-das por semana,

Os estudos clínicos realizados demonstraram uma eficácia de 10% semelhante do creme de masoprocol (Actinex); entretanto, seu uso tem sido limitado devido à freqüência de dermatite de contato alérgica,

AGENTES ANTIPRURIGINOSOS

DOXEPINA O cloridrato de doxepina tópico na forma de creme a 5%

(Zonalon) pode exercer atividade antipruriginosa significativa quando utilizado no tratamento do prurido associado à dermati-te atópica ou ao líquen simples crônicos, O mecanismo exato de ação do fármaco não é conhecido, mas pode estar relacionado às poderosas propriedades antagonistas dos receptores H! e H2 dos compostos de dibenzoxepina tricíclicos A absorção percutânea é variável e pode resultar em sonolência acentuada em alguns pacientes Em virtude do efeito anticolinérgico da doxepina, o uso tópico do farmaco é contra-indicado para pacientes com glau-coma de ângulo fechado não-tratado ou com tendência a reten-ção urinária,

Com a aplicação tópica da doxepina, podem-se obter níveis plasmáticos do fármaco semelhante aos alcançados durante a terapia oral; podem ocorrer as interações farmacológicas habi-tuais associadas aos antidepressivos tricíclicos. Por conseguin-te, é preciso suspender o uso de inibidores da MAO, pelo menos duas semanas antes de iniciar-se o tratamento com creme de doxepina A aplicação tópica do creme deve ser fèita quatro ve-zes ao dia, por um período de até oito dias, A segurança e a efi-cácia da dose crônica ainda não foram estabelecidas, Os efeitos adversos locais incluem acentuada sensação de queimação e f er-roada no local de tratamento, podendo exigir a intenupção do creme em alguns pacientes, A dermatite de contato alérgica pa-rece ser freqüente, e deve-se monitorizar o paciente à procura de sintomas de hipeisensibilidade

PRAMOXINA O cloridrato de pramoxina é um anestésico tópico que pode

produzir alívio temporário do prurido associado a dermatoses eczematosas leves, A pramoxina é disponível na forma de cre-me, loção ou gel a 1% ou em combinação com acetato de hidro-cortisona A aplicação à área afetada, duas aquatro vezes ao dia, pode produzir alrvio temporário do prurido. Õs efeitos adversos locais incluem sensação transitória de queimação e ferroada. Deve-se ter cuidado para evitai qualquer contato com os olhos

AGENTES TRICOGÊNICOS

MINOXIDIL O minoxidil tópico (Rogaine) mostra-se eficaz na reversão da

miniaturização progiessiva dos pêlos terminais do couro cabe-ludo associada à alopecia androgênica. A calvície do vértice do couro cabeludo responde melhor ao tratamento do que a calví-cie frontal O mecanismo de ação do minoxidil sobre os folícu-los pilosos permanece desconhecido, Estudos de administração crônica demonstraram que o efeito do minoxidil não é perma-nente, de modo que a interrupção do tratamento leva à perda dos

920 / FARMACOLOGIA

cabelos em 4-6 meses. A absoição percutânea do minoxidil no couio cabeludo normal é mínima; entretanto, é necessário mo-nitorizar a possível ocorrência de efeitos sistêmicos sobre a pres-são aiteiial (Capítulo 11) em pacientes com cardiopatia

FINASTERIDA A finasterida (Propecia) é um inibidoi da 5a-redutase que

bloqueia a conversão da testosteiona em diidiotestosterona, o androgênio responsável pela alopecia androgênica em homens geneticamente predispostos. A finasterida oral, numa dose de lmg/dia, piomove o ciescimento capilai e evita a queda subse-qüente dos cabelos numa piopoição significativa de homens com alopecia androgênica. É necessáiio um tiatamento duiante pelo menos 3-6 meses paia obseivar-se um aumento do crescimento pilar ou impedir a queda adicional de cabelo. O tratamento con-tínuo com finasterida é necessário para manter os benefícios adquiiidos. Os efeitos colateiais iclatados incluem diminuição da libido, distúibios da ejaculação e disfunção erétil, que desa-paiecem, na maioiia dos homens, com teiapia peisistente, ou em todos os que interrompem o tiatamento,

Não há dados paia indicar o uso da finasteiida em mulheies com alopecia androgênica, As gestantes não devem sei expostas à fi-nasteiida atiavés do uso ou da manipulação de comprimidos es-magados, devido ao risco de hipospadias no feto masculino

AGENTES ANTI-SEBORREICOS

O Quadro 62.3 f òrnece uma lista de f ormulações tópicas na o tratamento da dermatite seboiieica, Os agentes possueni ef cácia variável e podem exigir tr atamento concomitante coni ticosteróides tópicos nos casos graves.

OUTRAS MEDICAÇOES

Diversos f ármacos utilizados primariamente para outras afec-ções também são utilizados como agentes teiapêuticos orais para doenças dermatológicas, Algumas dessas preparações estão re-lacionadas no Quadro 62.4.

Quadro 62.3 Agentes anti-seborreicos

Espuma de valerato de betametasona (Luxiq) Xampu de acetonido de fluocinolona (FS Shampoo) Xampu de alcatrão (lonil-T, Pentrax, Theraplex-T, T-Gel) Xampu de cetoconazol (Nizoral) Xampu de cloroxina (Capitrol) Xampu de piritiona de zinco (DHS-Zinc, Theraplex-Z) Xampu de sulfeto de selênio (Selsun, Exsel)

Quadro 62.4 Outras medicações orais e condições dermatológicas nas quais são utilizadas

Droga ou Grupo Condições Comentário

Alitretinoína Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS Anti-histamínicos Prurido (de qualquer causa), urticária

Antimaláricos Lupus eritematoso, fotossensibilização

Antimetabólitos Psoríase, pênfigo, penfigóide

Becaplermina Úlceras neuropáticas diabéticas Ciclosporina Psoríase

Corticosteróides Pênfigo, penfigóide, lupus eritematoso, dermatoses de contato alérgicas, e outras dermatoses

Dapsona Dermatite herpetiforme, eritema elevado diutino, pênfigo, penfigóide, lúpus eritematoso bolhoso Denileukin diftitox Linfoma cutâneo de células T

Interferon Melanoma, verrugas virais Talidomida Eritema nodoso da lepra

Ver também Cap, 49 Vertambém Cap, 16 Vertambém Cap, 36 Vertambém Cap, 55 Ver também Cap 41 Ver também Cap, 56, Ver também Cap. 39 Vertambém Cap, 47 Vertambém Cap 56 Ver também Cap, 56 Ver também Caps 47 e 56,

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