farmacologia das neuroproteÇÃo alÍvio sintomÁtico … · newton g. de castro professor...

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Farmacologia das

Medicina M2 BMF224

Doenças Neurodegenerativas:AlzheimerParkinson

N t G d C t

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Nov/18

Farmacoterapia das d. neurodegenerativas

NEUROPROTEÇÃO ALÍVIO SINTOMÁTICO

• Demência de Alzheimer

• Doença de Parkinson

• Doença de Huntington

• Comprometimento cognitivo leve

• Comprom. cognitivo relacionadoà idade (“fisiológico”)Distúrbios motores

mac

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J

• Ataxias (de Friedrich, etc.)

• Esclerose lateral amiotrófica

• Demência vascular, etc…

M i

• Distúrbios motores

• Distúrbios afetivos e psicóticosassociados

NOVOS NOVOS

Prof

. N.G

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–Fa

rmMecanismos comuns + suscetibilidade seletiva a:• excitotoxicidade• estresse oxidativo

MEDICAMENTOS EFICAZES E SEGUROS


Relevância e história da DA• Alois Alzheimer: descrição em 1906• pcte. de 51 anos, demência progressiva que

afetava a linguagem, a memória e o comportamento.

• causa mais comum de demência em > 65 anos• maior causa de incapacidade no fim da vida• doença neurodegenerativa do SNC caracterizada por:

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• doença neurodegenerativa do SNC, caracterizada por:– comprometimento progressivo da memória e de uma ou

mais outras funções cognitivas– comprometimento das atividades da vida diária– transtornos psicológicos e do comportamento

• 3a doença mais cara nos EUA

Prof

. N.G

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–Fa

rm3 doença mais cara nos EUA• ¾ dos pctes. internados 5 anos após o diagnóstico• sobrevida de 8-12 anos

Estatísticas• Prevalência:

– 1% da população entre 60 e 65 anos3 % d l ã i d 8

MAIOR TAXA DE CRESCIMENTO

DO MUNDO

– >35% da população acima de 85 anos

• Dados para América Latina (2013)– 4,2 milhões de doentes– 4,47x de aumento da prevalência até 2050

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• Brasil (estimativa): ~1,2 milhões de doentes

• EUA: custo acima de U$ 220 bilhões / ano

• Sério problema de saúde pública para países em que a

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–Fa

rmSério problema de saúde pública para países em que a população de idosos está aumentando significativamente, devido ao enorme impacto que exerce sobre os familiares, o sistema de saúde e a sociedade como um todo.

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Prevalência global de DA

3,46x

1,79x

,

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Farm

http://www.alz.co.uk/research/statistics - out/14

História natural da doença

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Farm

http://www.medscape.org/viewarticle/456034_2

Neuropatologia na DA• Atrofia cerebral progressiva

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• Achados patológicos típicos no cérebro– placas senis (depósitos amiloides no tecido)

• peptídio -amiloide e outras proteínas

Normal DA

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–Fa

rm– emaranhados neurofibrilares (intracelulares ou junto a células mortas)

• proteína Tau hiperfosforilada

Vídeo: http://www.alzheimers.org/rmedia/adanimation.htm

Formação do amiloide• APP: proteína

precursora de amiloide– função desconhecida– clivada por secretases– - e -secretases geram

peptídio -amiloide– agregados -amiloides -secretase

β-secretase(BACE-1)

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agregados amiloides são citotóxicos (oligômeros vs. placas)

• complexo -secretase:– presenilina, APH-1,

PEN-2 e nicastrina

secretase

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. N.G

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–Fa

rm

PEN 2 e nicastrina– possíveis alvos

terapêuticos

http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm

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Toxicidade sináptica do peptídio Aβ

oligômeros Aβ

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Farm

Dinamarca et al. (2012) Front Physiol. 3:464

Emaranhados neurofibrilares de Tau• Proteína Tau normal:

– estabiliza microtúbulos– função estrutural e no

transporte axonal• Tau hiperfosforilada:

– se agrega em emaranhados

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J

emaranhados– correlacionada com

estágio da DA

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http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm

Evolução dos biomarcadores

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Jack et al., Lancet Neurol. 2011


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Farm

http://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/2011-2012-alzheimers-disease-progress-report/advances-detecting-alzheimers

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alterações vasculares

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o –

Farm

Análise recente do banco de dados da Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)Iturria-Medina et al. (2016) Nat. Commun. Jun 21;7:11934.

Evolução dos biomarcadoresflorbetapirnova sonda: T807

n: 36

n: 10

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J

Brier et al. (2016) Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine 8 (338), 338ra66. [doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2362]

Tau atrofia Aβ

Prof

. N.G

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–Fa

rm

Xia et al. (2017) Association of In Vivo [18F]AV-1451 Tau PET Imaging Results With Cortical Atrophy and Symptoms in Typical and Atypical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2016.5755

[18F]AV-1451 PET [11C]PiB PETMRI

Status da farmacoterapia

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Farm

Hipótese colinérgica na DA

• perda de neurônios colinérgicos (e outros)g ( )

• redução de níveis de acetilcolina (e outros)

• perda de receptores nicotínicos

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• anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia e aumentam risco de DA N. basalis

N. septal medial

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rm• possível ligação entre receptores nicotínicos e metabolismo de Tau, muscarínicos e APP

Meynert• memória e aprendizado• atenção• vigília

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Receptores colinérgicos

• Receptores de acetilcolina (ACh):– muscarínicos (GPCR)

• Localização:1. pré-sináptica( )

• M1,3,5 (Gq/11: aumenta PLC-IP3-Ca2+)• M2,4 (Gi: IK, reduz AMPc, ICa)

– nicotínicos (canais)• 7 (Ca2+, Na+)• 42 (Na+ Ca2+)

p p2. pré-terminal3. pós-sináptica

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• 42 (Na+, Ca2+)

receptorreceptor

nicotínico

GluGABADA

21

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. N.G

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rm

acetilcolinesterase

receptormuscarínico

DA3

Transmissão colinérgica central

AcetilCoANeurônio pré- GliaNeurônio pré-

sináptico ColinaColina+ Glia

ACh

ChATM1

M2,4

POUCAS SINAPSES CLÁSSICAS:

TRANSMISSÃO

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JColinaACh

Acetato+

TRANSMISSÃO “DE VOLUME”

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M1

Neurônio pós-sináptico

N

Isoformas de colinesterases

CEREBRAL

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EMBRIONÁRIA PLASMA

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–Fa

rm

MUSCULARINTRACELULAR

AChE: 1 gene – 3 produtos de splicingBChE: outro gene, formas semelhantes

Estrutura e função da AChEdonepezilana garganta

Kryger et al. Structure

1999

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o –

Farm

Goodman & Gilman

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Anticolinesterásicos usados na DA• Tacrina

– inibição mista, AChE/BChE, reversível hepatotóxico abandonado

NH2

– hepatotóxico - abandonado– TACRINAL®

• Donepezila– inibição mista, AChE, reversível– G ERANZ® similares

N

N

OO

O

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G, ERANZ , similares

• Rivastigmina– inib. pseudo-irreversível, AChE/BChE– G, EXELON® (patch), similares

O

O N

ON

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. N.G

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–Fa

rm• Galantamina– inibição competitiva, AChE, reversível– potencializador alostérico nicotínico– REMINYL® (ER)

O

N

O

OH

Galantamina como APLEF Pereira, S Reinhardt-Maelicke, A Schrattenholz, A Maelicke, e EX Albuquerque Identification and functional

corrente pós-sináptica excitatória

Identification and functional characterization of a new agonist site on nicotinic acetylcholine receptors of cultured hippocampal neuronsJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1993 265: 1474-1491.

APL Ca2+APL Ca2+APL Ca2+

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APLacetilcolina

colina

Mg2+

ALMK801

CaAPLacetilcolina

colina

Mg2+

ALMK801

CaAPLacetilcolina

colina

Mg2+

ALMK801

Ca

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. N.G

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–Fa

rm

Santos et al. (2002) Mol. Pharmacol. 61:1222-34.

• donepezila, • rivastigmina,• metrifonato:

- sem efeito APL

ggg

Benefício dos anticolinesterásicos

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.G. C

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o –

Farm

• Resultado semelhante com donepezil• Estudos maiores e mais recentes mostram melhora significativa nos

escores em relação ao basal em ~25% dos pacientes, nos primeiros meses de tratamento

Benefício dos anticolinestrásicos

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.G. C

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o –

Farm

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Benefício dos anticolinestrásicos

Efeitos do Tratamento com Donepezil ou Tacrina:

Donepezil

Donepezil ou Tacrina: Retardo da Internação

(Nursing Home Placement)

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babi

lidad

ede

an

ecer

emC

asa

80 mg0,6

0,8

1,0

babi

lidad

ede

an

ecer

emC

asa

80 mg0,6

0,8

1,0

Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51:

937 944

Prof

. N.G

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–Fa

rm

Knopman et al. Neurology 1996; 47(1):166-177.

Prob

Perm

a

Tempo de Uso de Tacrina (semanas)

>80 to 120 mg>120 to 160 mg

11410085715742281200,4

0,6

Prob

Perm

a

Tempo de Uso de Tacrina (semanas)

>80 to 120 mg>120 to 160 mg

11410085715742281200,4

0,6 937-944

Suscetibilidade seletiva: excitotoxicidade

ISQUEMIAISQUEMIA Processos semelhantes em DA P ki ?

Depleção energética

Despolarização

AcidoseRadicais livres

Lipases


Despolarização


Lipases

DA e Parkinson?

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Liberação de Glu

Ativação de GluR

Abertura decanais de

Ca2+

Liberação de Glu

Ativação de GluRInflamação

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. N.G

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–Fa

rm

Aumento do [Ca2+]i

LESÃO NEURONAL

Aumento do [Ca2+]i

LESÃO NEURONAL

Fármacos anti-excitotóxicos (?)

• Memantina– inibidor não-competitivo

NH2

– inibidor não-competitivo do receptor de glutamato do tipo NMDA

– indicado na DA moderada a avançada

CH3

H3Cm

acol

ogia

-IC

B/U

FRJ

moderada a avançada– bem tolerada, mas:

• confusão, cefaléia• alucinações

d i d

Prof

. N.G

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–Fa

rm– pode ser associada a IChE

– G, EBIX®, similares

Memantina: bloqueio do NMDAR

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.G. C

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Farm

quetamina(anestésicos, alucinógenos)

Francis (2005) CNS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9

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Farmacocinética

Efeitos prolongados

mac

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.G. C

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o –

Farm

Lleo et al. 2006 Annu. Rev. Med.

60-80% excretados

Novas formas farmacêuticas

• Hidrobrometo de galantamina de liberação prolongada

• Hidrogenotartarato de rivastigmina em adesivo transdérmico (9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2, 27 mg/15 cm2)

mac

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, g )

Prof

. N.G

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–Fa

rm

Uso dos fármacos indicados para DATODOS os IChE costumam causar náuseas, vômitos, cólicas, diarreia,

anorexia (podem ser reduzidos com incremento gradual da dose)

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Farm

Até quando continuar o iAChE?

placeboassociação

placebo

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associaçãoplacebo

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. N.G

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rm

Howard et al. (2012) Discontinuing Donepezil or Starting Memantine for Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2012; 366:2227-2228. DOI: 10.1056/NEJMc1204656

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Antipsicóticos na DA: Guidelines APA 2016

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Farm


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Farm


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o –

Farm

Outros candidatos ao uso na DA

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o –

Farm

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Outros candidatos ao uso na DA• iAChE: GLN-1062/memogain*1: pró-fármaco

(galantamina) nasal, ladostigil (+IMAO)*2

• Agonistas seletivos de receptores M1

– Xanomelina– Sabcomeline– Milamelina

– MCD-386– Talsaclidina– NGX267

mac

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J

• Agonistas de receptores nicotínicos– Nicotina– GTS-21– SIB-1553A

– ABT 418– Vareniclina– AZD1446

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rm

SIB 1553A– Enceniclina (EVP-6124)*3

– Neloniclina/ABT126 (PAM)* Em estudo clínico

AZD1446– RG3487

• Diagnóstico de Aβ: [18F]florbetapir (PET)

Ex. de outros candidatos ao uso na DA• Inib. secretase: verubecestat*3, atabecestat*2/3, JNJ-

5486911*, AZD3293*3, CNP520*2/3, elenbecestat*3

• Anticorpos e vacinas anti-A: aducanumab*3, gantenerumab*3, solanezumab*3, BAN2401*2, etc.

• Anti-Tau: JNJ-63733657*1

• Anti-histamínicos: SUVN-G3031*1 (H3), dimebon

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J

• Antag. 5-HT6: idalopirdina, intepirdina, PF-05212377• Inib. da RAGE: azeliragon*3

• Neuroprotetores– Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol *3

Prof

. N.G

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–Fa

rm– Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA *– Anti-inflamatórios não-esteroides, DHA *4

• Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina *2

• NGF (com vetor viral): CERE-110 * Em estudo clínico

Perspectivas

mac

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Farm

Farmacologia das

Medicina M2 BMF224

Doenças Neurodegenerativas:AlzheimerParkinson

N t G d C t

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Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

Prof

. N.G

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–Fa

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Jun/18

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Farmacoterapia das d. neurodegenerativas

NEUROPROTEÇÃO ALÍVIO SINTOMÁTICO

• Demência de Alzheimer

• Doença de Parkinson

• Doença de Huntington

• Comprometimento cognitivo leve

• Comprom. cognitivo relacionadoà idade (“fisiológico”)Distúrbios motores

mac

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J

• Ataxias (de Friedrich, etc.)

• Esclerose lateral amiotrófica

• Demência vascular, etc…

M i

• Distúrbios motores

• Distúrbios afetivos e psicóticosassociados

NOVOS NOVOS

Prof

. N.G

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–Fa

rmMecanismos comuns + suscetibilidade seletiva a:• excitotoxicidade• estresse oxidativo



Relevância e história• Cerca de 4 milhões de doentes no mundo• > 1 milhão nos EUA• Mais comum nos idosos• Início ~55 anos, mas 10% antes dos 40 anos• Importante causa de incapacidade

mac

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J

• An Essay on the Shaking Palsy (James Parkinson, Londres, 1817)

• Charcot (ca. 1862): Maladie de Parkinson; uso de antimuscarínicos da A. belladona

Prof

. N.G

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rm

• Quadros clínicos semelhantes descritos em documentos da Ayurveda na Índia (5000 AC) e na medicina chinesa (2500 AC)

Etiopatogenia da DP• Doença neurológica degenerativa e progressiva• Perda de neurônios dopaminérgicos na subst. negra p g g

([DA] gânglios da base < 20%)• Desbalanço entre dopamina e acetilcolina• Patologia: corpos de Lewy – α-sinucleína• Fatores genéticos e ambientais

mac

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J

g– concordância entre gêmeos (início precoce)– toxinas seletivas: MPTP – MPP+ inibe complexo I– estresse oxidativo e excitotoxicidade• Síndrome dos “Frozen addicts” Califórnia ~1980

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm

• Disfunção dopaminérgica precoce: hiposmia e distúrbio comportamental do sono REM

• MPTP: modelo de DP experimental

Suscetibilidade seletiva: excitotoxicidade

ISQUEMIAISQUEMIA Processos semelhantes em DA P ki ?


Despolarização


Lipases


Despolarização


Lipases

DA e Parkinson?

mac

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J

Liberação de Glu

Ativação de GluR

Abertura decanais de

Ca2+

Liberação de Glu

Ativação de GluRInflamação

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm

Aumento do [Ca2+]i

LESÃO NEURONAL

Aumento do [Ca2+]i

LESÃO NEURONAL

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Metabolismo de dopamina e EROs

mac

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.G. C

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o –

Farm

MAO: monoamina oxidaseAD: aldeído desidrogenase

Parkinsonismo

• Bradicinesia – lentidão no início e execução de movimentos voluntáriosmovimentos voluntários

• Rigidez – aumento do tônus muscular e da resistência aos movimentos

• Tremor – geralmente tremor de repouso, d i (1 i %)

mac

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UFR

J

cessando com o movimento (1o sintoma em 75%)• Instabilidade postural – fixação anormal da

postura, alterações do equilíbrio e do reflexo de endireitamento

Prof

. N.G

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–Fa

rm

• Distúrbios da marcha – festinação, petit pas• Facies inexpressiva, disartria, micrografia

Sistema extra-piramidal* - anatomia

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J

Gânglios da BaseCaudado

Prof

. N.G

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–Fa

rm• Caudado• Putâmen• Globo pálido• N. Subtalâmico• Subst. negra

Estriado

* Circuito gânglios da base – tálamo – cortical

Funções motoras do sistema E-P

Tônus muscularTônus muscular

Início dos movimentosInício dos movimentos

mac

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J

Movimentos balísticos Movimentos balísticos

Músculos axiaisMúsculos axiais

Prof

. N.G

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rm

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Sistema extra-piramidal em resumo

Có tCó tCórtex +Córtex +

++Estriado SNc TálamoEstriado SNc Tálamo

mac

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ICB/

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J

Estriado SNc TálamoEstriado SNc Tálamo+/+/-- +/+/--

--G.Pálido / SNr / nSTG.Pálido / SNr / nST

DOPAMINA

Prof

. N.G

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–Fa

rm

MúsculosMúsculos2 VIAS

Via direta: facilita movimentos

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

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J

TálamoSNr

GPi

GABA

-GABA

GABA (-)Glutamato (+)

Prof

. N.G

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rm

SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico

Via indireta: dificulta movimentos

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

mac

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J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi-

GABA

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. N.G

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rm


Glu

Síndromes extra-piramidais

HipocinesiaHipocinesia BradicinesiaBradicinesia Tônus aumentadoTônus aumentado Instabilidade posturalInstabilidade postural

HipercinesiaHipercinesia CoréiaCoréia DistoniaDistonia HemibalismoHemibalismo

mac

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ICB/

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J

Instabilidade postural Instabilidade postural (Tremor)(Tremor)

MAIOR MAIOR INIBIÇÃOINIBIÇÃO

HemibalismoHemibalismo

MENOR MENOR INIBIÇÃOINIBIÇÃO

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rmINIBIÇÃOINIBIÇÃOTALÂMICATALÂMICA

INIBIÇÃOINIBIÇÃOTALÂMICATALÂMICA

14

Projeção nigro-estriatal

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

+Dop

─Dop

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J

TálamoSNc

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm


Sistema extra-piramidal completo

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

-GABA

+Dop

─Dop

mac

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ICB/

UFR

J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi

GABA

-GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm


Glu

Dopamina na via direta - excitatória

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA -

GABA+

Dop─

Dop

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J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi-

GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

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–Fa

rm


Glu

Dopamina na via indireta - inibitória

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

-GABA

+Dop

─Dop

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi

GABA

-GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


Glu

15

Doença de Parkinson

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

-GABA

+Dop

─Dop

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi

GABA

-GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


+Glu

Doença de Parkinson - DBS

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

-GABA

+Dop

─Dop

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi

GABA

-GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


+Glu

DBSDeep Brain Stimulation

Inativação do n. subtalâmico por DBS

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

Zoghbi, Cell 158:1225, 2014http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.08.021

Doença de Huntington

Córtex+

Estriado

+Glu

+Glu

+Glu

-GABA

-GABA

+Dop

─Dop

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Tálamo

GPe

nST+

-GABA

SNr

GPi

GABA

-GABA

SNc

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm


Glu

16

Receptores de dopamina

A l d t í G ti l tó iAcoplados a proteína G estimulatória ou inibitória:

• D1, D5: • Estimulam adenilil ciclase

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Aumentam [AMPc] intracelular

• D2, D3, D4:• Inibem adenilil ciclase

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• Reduzem [AMPc] intracelular• Inibem influxo de cálcio

Farmacologia: neurotransmissores

Glu Glu

Estriado

ACh + GABAGABA D2

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JViaDireta

(EXCITATÓRIA)

ViaIndireta

(INIBITÓRIA)

Subst Negra

Dop--

D2 D1Dop

+

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmSubst. Negrapars compacta

D2: Gi, AMPc, ICa D1: GS, AMPc

Estratégia terapêutica

AChDA

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

DopaminérgicaAnticolinérgica

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Fármacos usados na DP• ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS:

– TRIEXIFENIDILA (ARTANE ®)– BIPERIDENO (G, AKINETON ®)( , )– PROCICLIDINA (KEMADRIN ®) (EUA)– BENZATROPINA (COGENTIN ®) (EUA)

• AGENTES DOPAMINÉRGICOS:– L-DOPA (LARODOPA ®, BENDOPA ®) (EUA)– + CARBIDOPA (G, PARKIDOPA ®, SINEMET ®, etc.)

+ BENSERAZIDA (PROLOPA ®)

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– + BENSERAZIDA (PROLOPA ®)– APOMORFINA– BROMOCRIPTINA (PARLODEL ®)– PERGOLIDA (CELANCE ®)– PRAMIPEXOL (MIRAPEX ®, SIFROL ®)– ROPINIROL (REQUIP ®)

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– AMANTADINA (MANTIDAN ®)• IMAO-B

– SELEGILINA (G, NIAR ®, ELEPRIL ®, etc.)• ICOMT

– ENTACAPONA (STALEVO ®: assoc. + L-DOPA + benserazida)

17

1. Anticolinérgicos

BiperidenoOH

Triexifenidil

Fármacos Exemplos

N

OH

N

OH

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

TRIEXIFENIDIL Artane®, Triexidyl®

BIPERIDENO G, Akineton®

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmBENZATROPINA Cogentin®

1. Anticolinérgicos

• Mecanismo de ação: Bloqueio de receptores í i t ã d ilíb i didmuscarínicos: restauração do equilíbrio perdido com a

depleção da dopamina.

• Indicação: < 70 anos, bom desempenho cognitivo, onde o tremor for o sinal predominante do quadro.

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• eficácia desprezível no manuseio da rigidez, bradicinesia e instabilidade postural• uso no parkinsonismo induzido por neurolépticos

• Efeitos adversos: Deterioração cognitiva e alucinações,

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmglaucoma, retenção urinária, taquicardia, constipação intestinal, boca seca, midríase, visão borrada.

Neurotransmissão dopaminérgica

OCT1-3D2

VMAT2

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

DAT, NET

VMAT2

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Goodman & Gilman, 11a ed.

SNC

Metabolismo da L-DOPA

NH2 HN NH2

SNCHO

OHO

tirosina

NH2

HO

OHO

carbidopa

HO

HO

NH2

3-MeT

OH3C

O

TH MAO

DD

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

HO

OHO

L-DOPA

HO

NH2

HO

NH2

dopamina

HO

HO 3 MeT

O

HO

OH3C OH

ác. homo-vanílicoCOMT

COMT

MAO

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

HO

OHO

3-O-MeDOPA

OH3C

HO

HOOH

DOPAC

COMTnoradrenalina

adrenalina

18

Sinergismo L-Dopa–carbidopa/benserazida

LEVODOPASOZINHA sangue

cérebro100% 30% 1-3%

Dose de TGI

70% 27-29%

M t b li Di t ib i ã

Dose deL-dopa

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Metabolismo no TGI

(1a. pass.)

Distribuição periférica

(toxicidade)LEVODOPAC/ CARBIDOPA

TGI sangue cérebro100% 60% 10%

Dose deL-dopa

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

40% 50%

Metabolismo no TGI

(1a. pass.)

Distribuição periférica

(toxicidade)

Sinergismo L-Dopa–carbidopa

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

Fig. (1). Concentrations of levodopa in patients with Parkinson’s disease treated with oral dose of L-2-14C-levodopa in the presence and absence of carbidopa.

Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243

2. L-DOPA

OHO

HN

HO

NH2

NH2

+ HO

O

carbidopa

HO

HO

OHO

L-DOPA

HONH

NH

OH

OHOH

NH2

O

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Princípio Ativo Exemplos

OH

OH

benserazida

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmLEVODOPA + CARBIDOPA G, Parkidopa®, etc.

LEVODOPA + BENSERAZIDA Prolopa® (Bd, DR, HBS), etc.

2. L-DOPA

• Tratamento da doença de Parkinson idiopática– não interrompe a progressão da doença– uso precoce reduz morbi-mortalidade

• Associação com inibidor da DOPA

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

çdescarboxilase de ação periférica:– reduz cerca de dez vezes a dose necessária de

levodopa– diminui os efeitos adversos periféricos (p.ex.,

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmnáusea)

19

2. L-DOPA

• Mecanismo de ação: aumento dos níveis de DA nos neurônios dopaminérgicosnos neurônios dopaminérgicos

• Absorção: intestino delgado; com perda de 70%– administrar 30-60 min antes das refeições

• Meia-vida plasmática curta: 1 a 3 horas

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

p– geralmente administrada 3-4× ao dia– infusão duodenal contínua + bolos suplementares

• Efeito esperado: d lh t d if t õ lí i

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– pode melhorar todas as manifestações clínicas– eficaz no alívio da bradicinesia e incapacidade

resultante dela

Levodopa: Efeitos adversos• Gastrointestinais: anorexia, náusea e vômito• Cardiovasculares

– arritmias cardíacas– hipotensão postural– hipertensão

• Comportamentais:

IMAO não seletivos contra-indicados!

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Comportamentais:– alterações do humor e da personalidade, desorientação– alucinações

• Motores: discinesias contínuas, bifásicas ou de pico – discinesias ocorrem em até 80% dos pacientes que

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rmdiscinesias ocorrem em até 80% dos pacientes que recebem terapia com levodopa por um longo período de tempo

– OBS: antipsicóticos típicos: 32,4%; atípicos: 13,1%

Discinesias, “on-off”, perda do efeito

• coréia• balismo

Podem ocorrer individualmente

l

• mioclonia • tiques

• atetose • distonia

ou em qualquercombinação

• Flutuações de estado clínico• efeito de fim de dose (desgaste, "wearing-off“)

• tremorm

acol

ogia

-IC

B/U

FRJ

( g , g )• efeito liga-desliga ("on-off")• congelamentos ("freezings")

• Redução do efeito benéfico

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• por progressão da doença• dessensibilização dos receptores

Janela terapêutica da L-DOPA

limiar de limiar de discinesias

DOENÇAMODERADA

DOENÇAAVANÇADA

DOENÇAINICIAL

L-D

OPA

] pla

sma

JT

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

limiar de eficácia

[L

• resposta suave, prolongada• discinesia ausente

• resposta reduzida• discinesia mais freqüente

• resposta curta, imprevisível• período “ON”

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• discinesia ausente ou infreqüente

freqüente • período ON associado a discinesias

Adaptado de Stocchi et al. 1996, Eur. Neurol. 36(supl 1):38-42

20

Uso clínico da L-DOPA

• Adiamento do início do tratamento– avaliar grau de comprometimento funcional– avaliar grau de comprometimento funcional

• Gerenciamento das flutuações de resposta– fracionamento da dose diária em intervalos curtos– associação com agonista dopaminérgico direto

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Redução progressiva da dose diária:– pode evitar o aparecimento de efeitos adversos

com doses que eram toleradas no início– suspensão abrupta: síndrome neuroléptica maligna

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

suspensão abrupta: síndrome neuroléptica maligna• Tratamento dos efeitos adversos

– alucinações: antipsicóticos atípicos• I-MAO não seletivos contra-indicados

3. Agonistas dopaminérgicos• Classe de fármacos com propriedades físicas e químicas

diferentes, mas de ação farmacológica semelhante• Mecanismo de ação:

– substituem a dopamina, ativam diretamente os receptores do estriado

– talvez poupem o metabolismo da DAV t b l d

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Vantagens sobre a levodopa:– ausência de efeitos simpaticomiméticos– maior duração de ação – não promovem estresse oxidativo

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– menor incidência de complicações motoras, provável reflexo de sua longa meia-vida

• Precaução: uso associado a transtornos de controle dos impulsos (15-25%; jogo patológico, hipersexualidade, etc.)

3. Agonistas dopaminérgicos

• Meia-vida: longa, na maioria• Indicação:

– Sintomatologia inicial, sem comprometimento marcante da função motora

– Após longa levodopoterapia com o surgimento de

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Após longa levodopoterapia, com o surgimento de flutuações motoras e discinesias.

• acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício em 43% dos casos.

• possibilitam redução da posologia de levodopa em

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

p ç p g p25% a 90%.

Agonistas derivados do ergô

• BROMOCRIPTINAH

NH

OO

NN

HHO

• BROMOCRIPTINA• (G, Parlodel®)

• Alvo farmacológico: agonista D2 e (parcial) D1

N

NH

H

Br

NN

OO

bromocriptina

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Alvo farmacológico: agonista D2 e (parcial) D1• Absorção: gastrointestinal• Meia-vida: 6 horas• Eliminação: hepática• Efeitos adversos: hipotensão excesso de atividade

iniciada em baixa dose

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• Efeitos adversos: hipotensão, excesso de atividade dopaminérgica, vasoespasmo digital

• Outros usos: hiperprolactinemia, síndrome neuroléptica maligna

21

Outros agonistas DA

NNNH2

Fármaco Exemplo Receptores Eliminação

NHO

ropinirol

S2

NH pramipexol

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPRAMIPEXOLG, Sifrol(ER)®

agonista D2, D3 excreção renal

ROPINIROLG, Requip(XL)® agonista D2 hepática,

CYP1A2

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

( )

• Boa absorção oral, uso 3x ao dia, ou até 1x, com ER/XL

• Efeitos Adversos: sonolência, fadiga, excesso de atividade dopaminérgica, alucinações, impulsividade

Outros agonistas DA

N


H Srotigotina

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J


ROTIGOTINANeupro®(adesivo)

agonista D1, D2, D3, D4, D5(e 5HT1A)

hepática: conjugação

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

• Absorção transdérmica, uso 1x ao dia, trocando local

• Efeitos Adversos: semelhantes; lesões locais de pele

4. Inibidores de MAO-B

N

• SELEGILINA• (G, L-deprenil, Jumexil®, Niar® )• Mecanismo de ação: inibidor seletivo

irreversível da MAO B enzima que metaboliza

selegilina

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

irreversível da MAO-B, enzima que metaboliza a dopamina no estriado

• RASAGILINANH

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

• (Azilect®) rasagilina

Inibidores de MAO-B: selegilina, rasagilina• Efeito:

– intensificam e prolongam o efeito da levodopa e podem diminuir os fenômenos de liga-desliga e de desgaste

– reduzem o estresse oxidativo associado ao metabolismo da DA (neuroproteção ?)

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Interação medicamentosa:– meperidina, agentes tricíclicos ou inibidores da

recaptação de serotonina: risco de interações tóxicas agudas (síndrome serotoninérgica).

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

• Efeitos adversos:– intensificação dos efeitos adversos da levodopa– selegilina: metabólitos: anfetaminas

22

Inibidor de MAO-B: safinamida

• SAFINAMIDA• (Xadago® UE, EUA)• Mecanismo de ação: inibidor seletivo

reversível da MAO-B inibe liberação de Glu

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

reversível da MAO-B, inibe liberação de Glu, inibe recaptação de DA e 5-HT, é ligante sigma

• Uso oral em associação com L-DOPA e/ou agonistas, em pacientes tolerantes ou em OFF

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

5. Inibidores de COMT• Mecanismo de ação:

– Prolongam a ação da levodopa ao bloquear a COMT (catecol-O-metil-transferase)

– Atividade da COMT aumenta com inibição da DD: acumula 3-O-metildopa

– 3-OMD HO

OHN

OC2H5C2H5

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• ENTACAPONA(G, Comtan®, Stalevo®)

• Local de Ação: sistema nervoso periférico

NO2

HOOH

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• Local de Ação: sistema nervoso periférico• Uso: assoc. com levodopa 4-6 vezes ao dia• Absorção: Rápida• Meia-Vida: 2 h

5. Inibidores de COMT

• TOLCAPONA (Tasmar® )

• Local de ação: sistema nervoso central e periférico

• Uso: 3 vezes ao dia• Absorção: Rápida

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

• Absorção: Rápida• Meia-vida: 2 h; maior potência e duração de ação

• Efeitos adversos (entacapona e tolcapona):

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm– intensificação dos efeitos adversos da levodopa– tolcapona pode ser hepatotóxica

Sinergismo L-dopa–carbidopa-entacapona

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

JPr

of. N

.G. C

astr

o –

Farm

Fig. (2). The concentrations of levodopa after standard immediate release tablet of carbidopa-levodopa with and without entacapone..

Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243

23

6. Outros

• AMANTADINA(M tid ®)

NH2 • adamantano introduzido pela ação antiviral

• (Mantidan®)(ER nos EUA)

• Mecanismo de ação: ainda não esclarecido: – bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA

• semelhante à memantina (que é ineficaz na DPi)

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA– aumenta a disponibilidade de dopamina

• Eficácia temporária – algumas semanas.• Absorção: pico plasmático 1 – 4 h após uma dose oral• Excreção: renal Meia vida: 2 4 h

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm• Excreção: renal Meia-vida: 2 - 4 h• Efeitos adversos: desorientação, agitação, alucinações,

convulsões, livedo reticularis, edema periférico

Outros candidatos ao uso na DP

• VY-AADC*1: terapia gênica de L-aminoácido descarboxilase com vetor viral intra-estriataldescarboxilase com vetor viral intra estriatal

• mAb anti-α-sinucleína: BIIB054*2, PRX002*2

• Insulina intranasal*2• Anti-discinesia:

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

– Inibidor mGluR5: diplagurant*2

• Terapias celulares

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

* Em estudo clínico

Medicamentos que podem causar ou agravar o

Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismo

Nome genérico Nome comercial (ex.) ®

Haloperidol Haldol

parkinsonismo

Antipsicóticos (neurolépticos), etc.

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Clorpromazina AmplictilFlufenazina Anatensol, FlufenanPimozida OrapLevomepromazina Neozine

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

Levomepromazina NeozinePropericiazina NeuleptilSulpirida Equilid, Dogmatil, Sulpan

Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismo

Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismoN é i N i l ( ) ®Nome genérico Nome comercial (ex.) ®AntidepressivosLítio CarbolitiumTranilcipromina Parnate, StelaparFluoxetina Prozac, Eufor, Verotina

mac

olog

ia -

ICB/

UFR

J

Paroxetina AropaxAnti-náuseas e anti-vertiginososFlunarizina Vertix, Flunarin, Vertizine, SibeliumCinarizina Stugeron, Antigeron, Exit, SureptilMetoclopramida Plasil, Sintozima, Digeplus, Cefalium

Prof

. N.G

. Cas

tro

–Fa

rm

p , , g p ,Bromoprida Digesan, PlametAnti-hipertensivosMetildopa AldometReserpina Serpasol

farmacologia das neuroproteÇÃo alÍvio sintomÁtico … · newton g. de castro professor...

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