farmacologia da hemostase e da terapia antitrombolÌtica joão rocha bruno miguel epodes...

FARMACOLOGIA DA HEMOSTASE E DA TERAPIA

ANTITROMBOLÌTICA

João Rocha

Bruno Miguel epodes

Laboratório deFarmacologia

HemostaseParagem espontânea da saída de sangue de um vaso

sanguíneo danificado

Factores

procoagulantes

Factores

anticoagulantes

Fibrinólise

Tríade de Virchow: factores de riscoTríade de Virchow: factores de risco

Alterações Alterações Fluxo Fluxo

SanguíneoSanguíneo

Alterações nas Alterações nas superfícies de superfícies de

contacto com o contacto com o sanguesangue

Alterações nos Alterações nos componentes componentes da coagulaçãoda coagulação

Fibrilhação AtrialFibrilhação Atrial

Disfunção ventricular Disfunção ventricular esquerda por cardiomiopatia esquerda por cardiomiopatia isquémica/idiopática, isquémica/idiopática, insuficiência cardiaca insuficiência cardiaca congestiva, enfarte do congestiva, enfarte do miocárdiomiocárdio

Imobilização/repouso/paralisiaImobilização/repouso/paralisia

Obstrução venosa por Obstrução venosa por tumor/obesidade/gravideztumor/obesidade/gravidez

Lesão ou traumatismo Lesão ou traumatismo vascularvascular

Doença cardíaca valvularDoença cardíaca valvular

Substituição de válvulas Substituição de válvulas cardiacascardiacas

AteroscleroseAterosclerose

Enfarte Agudo do MiocárdioEnfarte Agudo do Miocárdio

CateterismoCateterismo

História de Trombose Venosa História de Trombose Venosa Profunda e Embolia PulmonarProfunda e Embolia Pulmonar

FracturasFracturas

Irritação por subst. químicasIrritação por subst. químicas

““Invasão” tumoralInvasão” tumoralDeficiência em Proteína C / Proteína S / Antitrombina IIIDeficiência em Proteína C / Proteína S / Antitrombina III

Resistência à Proteína C activadaResistência à Proteína C activada

Síndroma dos anticorpos antifosfolípidosSíndroma dos anticorpos antifosfolípidos

Terapêutica com estrogéniosTerapêutica com estrogénios

Gravidez, Tumores, étc..Gravidez, Tumores, étc..

Resposta hemostática imediata a uma lesão num vaso sanguíneo

vasospasmo

adesão plaquetar

agregação plaquetar

A lesão num vaso sanguíneo inicia uma série de eventos que envolvem plaquetas, células endoteliais, e factores de coagulação, tendo como

resultado final a formação de um coágulo de plaquetas-fibrina

Classificação dos trombos de acordo com a localização e composição

Trombo arterial- Trombo branco

- Composto principalmente por plaquetas, embora contenham fibrina e leucócitos (ocasionalmente)

- Ocorrem em áreas de fluxo sanguíneo rápido e correspondem à resposta a um vaso lesado ou com alguma alteração

Trombo venoso- Trombo vermelho, zonas de fluxo sanguíneo mais lento

- Composto principalmente por fibrina e eritrócitos

- Resposta a lesão vascular após cirurgia ou estase venosa

Activação e desgranulação

plaquetar

TXA2

ADP

Adrenalina

Serotonina (5-HT)

Activação e recrutamento de novas plaquetas

Activação e recrutamento de novas plaquetas

Locais de ligação

fosfolipídica

Activação de complexos

para formação de trombina

A activação das plaquetas pelos agonistas leva à activação do receptor GP IIb/IIIa na superfície celular.

Locais de ligação do fibrogénio, e outras

moléculas de adesão (FWv e fibronectina)

Agregação plaquetar(endpoint)

GP IIb/IIIa

Activação da cascata da coagulação:

o papel chave da trombina (Factor IIa)

- Para além da trombina, o complexo [TF-Factor VIIa] tem um papel fundamental no desencadear da cascata da coagulação e formação de fibrina

- O complexo [TF/VIIa/Ca2+] converte o Factor X em Xa, que por sua vez converte o factor II (protrombina) em factor IIa (trombina)

- A trombina formada promove a clivagem do fibrinogénio em fibrina, que estabiliza o coágulo primário de plaquetas formado num coágulo permanente

- Outra via de activação da passagem de protrombina a trombina é a via intrínseca, iniciada com a activação do Factor XII

Para além da conversão da fibrina, a trombina activa o factor de coagulação XIII que estabiliza e cria uma rede nas moléculas solúveis de fibrina de forma a tornar insolúvel o coágulo de fibrina

Activação da cascata da coagulação:

o papel chave da trombina (Factor IIa)

Trombina

- por activar outros factores e co-factores de coagulação amplifica a sua própria formação

- causa a migração de leucócitos e regula o tónus vascular

- promove a migração e proliferação de células do músculo liso

Dado o papel central da trombina na hemostase e na trombogénese, o objectivo de muitos fármacos deste grupo é bloquear a actividade da

trombina ou prevenir a sua formação

Regulação da hemostase

A hemostase é estritamente regulada por inibidores específicos dos factores de coagulação activados (anticoagulantes naturais):

Inibidores fisiológicos no

plasma

Cininas

Serpinas (ATIII, Proteína C e Proteína S)

2-macroglobulina

Fármacos com actividade anticoagulante

Fármacos com actividade antiagregante plaquetar

Fármacos com actividade fibrinolítica

FARMACOLOGIA DA HEMOSTASE E DA TERAPIA ANTITROMBOLÍTICA


Heparina e HBPM (LMWH)

A heparina consiste numa mistura heterogénea de mucopolissacáridos sulfatados

(resíduos alternados de D-glucosamina e ácido urónico), que se liga à superfície

das células endoteliais

Actividade anticoagulante variável (a clearance com o tamanho da cadeia)

As cadeias menores possuem maior actividade sobre o factor Xa do que sobre a trombina

Inibição indirecta da actividade da trombina



Exerce o seu efeito anticoagulante por ligação à ATIII

Altera a conformação da ATIII, acelerando principalmente a inibição da

trombina, factor Xa e factor IXa

A heparina participa nestas reacções funcionando como molde para a ligação da

ATIII e trombina, formando um complexo ternário

A inactivação do factor Xa pela ATIII não requer a formação de um complexo ternário

HBPM (<18 resíduos polissacáridos) não servem como molde para formação do complexo ternário, mas possuem a capacidade de inactivar o factor Xa



Xa

HEP

ATIII IIa

HEP

ATIII Xa

HEP

ATIII IIa

HEP

ATIII


Heparina não fraccionada

ATENÇÃO!

Não inactiva o factor Xa ligado às plaquetas nem a trombina ligada à fibrina, que

permanecem enzimaticamente activos

inibição da trombogénese pela heparina não é completa

Resistência da trombose arterial à terapêutica heparínica



- Altera a função plaquetar (inibe a agregação induzida pela trombina e pelo

colagénio)

- Inibe a adesão das plaquetas ao colagénio (interfere com a função do vWf)

- Efeito antitrombótico (ligação ao endotélio com libertação de glicosaminoglicanos

antitrombóticos)

- Aumenta a fibrinólise por aumento da activação do plasminogénio pelo activador

tecidular

Outros efeitos da heparina



A heparina é eficaz:

- na prevenção da trombose venosa;

- no tratamento do tromboembolismo venoso profundo e embolia pulmonar

- no tratamento precoce de doentes com angina pectoris instável e enfarte agudo

do miocárdio;

- na prevenção da formação de coágulos nos catéteres utilizados na canulação de

vasos sanguíneos;

Resistência ao tratamento com heparina (variação intra e inter-individual)



É fracamente absorvida por via oral

(administração i.v. – bólus + infusão contínua – ou s.c.)

Monitorização laboratorial (aPTT = 1.5-2.5 vezes o controlo normal)

Baixa biodisponibilidade

Molécula carregada negativamente liga-se em elevada % a proteínas plasmáticas,

lipoproteínas de baixa densidade, fibrinogénio e fvW

- Metabolização hepática e excreção renal mínima

- PM elevado não atravessa membrana placentária, não passa para o leite

materno

FÁRMACO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ (ausência de efeitos teratogénicos)



Toxicidade e Efeitos Adversos

- Hemorragia, mesmo em doses terapêuticas

hemorragias benignas (epistaxes, equimoses)

grandes complicações hemorrágicas (> injecções intermitentes)

- Trombocitopénia (<100000/l) reversível, raro e grave

- Osteoporose

- Aumento das transaminases

- Inibição da síntese de aldosterona ( K+ plasmático)

- Alopécia transitória

- Reacções de hipersensibilidade



Extraído do esperma do peixe

Proteína básica de baixo peso molecular

Possui alguma actividade anticoagulante

É imunogénica

Pode originar: reacção anafilática, vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular

direita, hipotensão, neutropénia transitória

ANTAGONISMO DO EFEITO

SULFATO DE PROTAMINA


HBPM (LMWH)

As HBPM são obtidas por fraccionamento:

- hidrólise química

- despolimerizaçãoheparina não fraccionada

1000 a 10000 kDa

(5000 kDa)

ATENÇÃO

As HBPM obtidas por diferentes processos de fraccionamento possuem diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas


HBPM (LMWH) - Enoxaparin

DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE

- A razão antitrombina/factor Xa passa de 1:1 para 1:4

- as propriedades farmacocinéticas diminuem a variabilidade inter-individual, pelo

menos em parte devido à menor ligação às proteínas;

- existe menor interacção com as plaquetas, quando em comparação com a heparina

Semi-vida aprox. 4 horas

Tmax (s.c.) 2 - 3 h

BD = 90% (HPNF = 20%) – s.c.

Não requer monitorização LAB!


Hirudina (lepidurina)

Inibição directa da actividade da trombina

- é uma proteína de 65 aminoácidos (7 kDa)

- extraída das glândulas salivares de Hirudo medicinalis é antagonista

específico da trombina

- a proteína de origem recombinante, a lepidurina, é derivada da cultura de

leveduras e está em utilização clínica

DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE

A lepidurina e os seus derivados inibem selectiva e directamente a trombina, de

forma independente da ATIII e não afectando a função plaquetar


Hirudina (lepidurina)

Inibição directa da actividade da trombina

Não estão associados a trombocitopénia!

Semi-vida aprox. 60 minutos

(sofre rápida hidrólise)

Excreção renal

Antagonistas da vitamina K

Anticoagulantes orais

1924Doença hemorrágica do gado ingestão de trevo doce deteriorado

(bishidroxicumarina dicumarol)

1948

Wisconsin Alumni Research Foundation + coumarin

Warfarin

Raticida!



a) Derivados da 4-hidroxicumarina: dicumarol, acenocumarol,

varfarina, femprocumom e biscumacetato de etilo;

b) derivados do indano-1,3-diona: fenindiona, difenadiona, e

anisindiona

antagonistas da vitamina K

Factor II, VII, IX e X

Cofactores (proteína C e S)Síntese dependente da

vitamina K

MECANISMO DE ACÇÃOMECANISMO DE ACÇÃO

Bloqueio da -carboxilação de variados resíduos de glutamato na protrombina e factores VII, IX e X, bem como das proteínas anticoagulantes endógenas C e S

Formação de moléculas incompletas, biologicamente inactivas na coagulação

Carboxilase dependente da forma hidroquinona (vitamina KHz)

O epóxido de vitamina K é regenerado por via de uma redutase




Varfarina

- Administrada via oral na forma sódica possui 100% biodisponibilidade;

- Elevada ligação às proteínas plasmáticas (albumina) = volume de distribuição

- Semi-vida plasmática longa (36 horas)

- Ausência de excreção na forma inalterada

Mistura racémica

S-varfarina 4 x >

R-varfarina

- início de acção retardada (justificação mecanística) 8-12 horas até efeito

- ineficaz quando se pretende um efeito imediato

Semi-vida dos factores de coagulação

II – 50 horas IX – 24 horas

VII – 6 horas X – 36 horas


Varfarina

Interacções farmacológicas (I)

Salicilatos e quinidinas – diminuem a síntese dos factores de coagulação

Esteróides anabolizantes, tiroxina – aumentam o catabolismo dos factores de

coagulação, são fármacos que afinidade para o receptor

Fármacos que disponibilidade da vitamina K – AB de largo espectro, clofibrato,

metotrexato, colestiramina

Fármacos que desloquem o anticoagulante da ligação às proteínas plasmáticas

Fármacos que actuam por inibição enzimática – antidepressivos tricíclicos,

dissulfiran, contraceptivos orais, isoniazida, cloranfenicol, alopurinol


Varfarina

Fármacos que diminuem o efeito anticoagulante

Inibindo a absorção de anticoagulante

(Mg(HO)2, laxantes, griseofulvina)

Induzindo as enzimas de metabolização hepática

(barbitúricos, meprobamato, álcool)

Estimulando a síntese de factores de coagulação

(vitamina K - fitonadiona, corticosteróides)

Interacções farmacológicas (II)


Varfarina

ABSORÇÃO completa (mistura racémica possui absorção rápida a partir do TGI)

DISTRIBUIÇÃO elevada ligação às proteínas plasmáticas (99%), passa a

membrana placentar, não é secretada no leite materno

METABOLIZAÇÃO hepática e renal (atenção na insuf. renal e hepática); os

metabolitos são inactivos

ELIMINAÇÃO urina e fezes (urina cora de vermelho-alaranjado devido aos

derivados da fenidiona)

SEMI-VIDA muito variável (devido à extensa ligação às proteínas plasmáticas)

Farmacocinética


Varfarina

Hemorragia

Compressão de estruturas vitais (clinicamente visíveis)

intracraniana, pericárdica, medula espinal

Hemorragia massiva de diagnóstico não-imediato

gastrointestinal, intraperitoneal, retroperitoneal

Embriopatia varfarínica

1º Trimestre1º Trimestre – Lesões no feto são muito graves (condrodisplasia punctata)

2º - 3º Trimestre2º - 3º Trimestre – Alterações no SNC

Efeitos Adversos


Varfarina

Anti-agregantes plaquetários Anti-agregantes plaquetários

Regulação da função das plaquetasRegulação da função das plaquetas

Agentes gerados no exterior da plaqueta e que com ela interagem (catecolaminas, colagénio, trombina, prostaciclina)

Agentes gerados no interior da plaqueta e que interagem com os receptores membranares (ADP, PGD2, PGE2 e serotonina)

Agentes gerados no interior da plaqueta e que actuam localmente no seu interior (TXA2 AMPc, GMPc, e Ca2+)

Estratégias de modulação farmacológicaEstratégias de modulação farmacológica

Inibição do metabolismo das prostaglandinas

Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP

Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas

Anti-agregantes plaquetários Anti-agregantes plaquetários

Anti-agregantes plaquetares Anti-agregantes plaquetares

Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINAÁcido Acetilsalicílico (ASPIRINA®)®)


TXA2

AGREGAÇÃO plaquetar- alteração da forma

- libertação do conteúdo dos grânulos


TXA2

AGREGAÇÃO plaquetar- alteração da forma

- libertação do conteúdo dos grânulos

Acetilação irreversível da enzima COX

PGH2 TXA2

Ac. Araquidónico




COX-1 TXA2

PlaquetasAnucleadas !- sem síntese proteica- expressam apenas COX-1- não conseguem sintetizar a enzima nos 10 dias de vida que possuem




Estudo Britânico revelou que nesta dosagem ocorre um aumento da incidência de úlcera péptica e hemorragia gastrointestinal

500 mg/d

325 mg/dFDAPrevenção primária do enfarte do miocárdio




COX-1 COX-2



COX-1 COX-2

200 x > afinidade 200 x < afinidade




COX-1 COX-2

O uso de aspirina como antitrombótico (COX-1) requer menores quantidades do que como anti-inflamatório (COX-2)

200 x > afinidade 200 x < afinidade




DOSE DE CARGAAspirina mastigável

+ dosagem a manter durante a hospitalização

325 mg +160-325 mg/d

80 mg/d Dose de manutenção pós-hospitalização




- ADP- Catecolaminas- Trombina

AgonistasAgonistas(retêm a capacidade de activar plaquetas)

A hemostase regressa ao normal 36 horas após última dosagem A hemostase regressa ao normal 36 horas após última dosagem do fármaco (libertação de novas plaquetas)do fármaco (libertação de novas plaquetas)




Inibidores reversíveis da COX Inibidores reversíveis da COX

INDOBUFEN INDOBUFEN potente inibidor COX-1 potente inibidor COX-1200 mg/bid inibe em 95% a [TXA200 mg/bid inibe em 95% a [TXA22] no soro] no soro

COX-1 TXA2Agregação plaquetar

InibiçãoCompetitiva e Reversível

Sem vantagens óbviasSem vantagens óbviassobre AAS sobre AAS



Hábitos alimentaresFormação de PGI3 (~ PGI2 )

Formação de TXA3

(muito menos activo que o TXA2 )



The Cyclooxigenase PathwayLipids

Arachidonic acidArachidonic acid

FA

AA

FA

C

C

C

PLA2

lipases

5-Lipoxigenase

PGHPGH22

PGE2

PGD2

PGF2PGI2

TXA2

PGG2

LTA4

LTB4LTC4LTE4

COX

FA

EPA

FA

C

C

C

lipases

PGH3PGH3

PGE3PGE3PGD3PGD3PGF3PGF3 PGI3PGI3

TXATXA33

PGG3

LTA5

LTB5LTC5LTE5

3 (EPA)

Eicosapentanoic AcidEicosapentanoic Acid

The Cyclooxigenase PathwayLipids

Arachidonic acidArachidonic acid

FA

AA

FA

C

C

C

PLA2

lipases

5-Lipoxigenase

PGHPGH22

PGE2

PGD2

PGF2PGI2

TXA2

PGG2

LTA4

LTB4LTC4LTE4

COX

FA

EPA

FA

C

C

C

lipases

PGH3PGH3

PGE3PGE3PGD3PGD3PGF3PGF3 PGI3PGI3

TXATXA33

PGG3

LTA5

LTB5LTC5LTE5

3 (EPA)

Eicosapentanoic AcidEicosapentanoic Acid

Series 3:Series 3: inflamatory activityinflamatory activity contractile activitycontractile activity vasodilator actionvasodilator action agregating propertiesagregating properties

Inibidores do receptor para o ADP Inibidores do receptor para o ADP

• Não afecta a via da COX-1/-2Não afecta a via da COX-1/-2

• Impedem a ligação do fibrinogénio ao receptor GP IIb/IIIaImpedem a ligação do fibrinogénio ao receptor GP IIb/IIIa

• A A ticlopidinaticlopidina interfere com a ligação do FvW ao receptor interfere com a ligação do FvW ao receptor membranar GP Ibmembranar GP Ib

• Efeitos da inibição são irreversíveisEfeitos da inibição são irreversíveis

• Efeito sinérgico qd utilizados com aspirina ou antagonistas do Efeito sinérgico qd utilizados com aspirina ou antagonistas do receptor GP IIb/IIIareceptor GP IIb/IIIa


Ticlopidina

Clopidogrel


• Livremente hidrossolúveis, derivados acídicos da tienopiridinaLivremente hidrossolúveis, derivados acídicos da tienopiridina

• Absorção rápida e completa a partir do TGIAbsorção rápida e completa a partir do TGI

• Efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 diasEfeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 dias

• Metabolização extensa e excreção renalMetabolização extensa e excreção renal

• Maior eficácia do que a aspirina na prevenção das recidivas dos Maior eficácia do que a aspirina na prevenção das recidivas dos episódios trombóticos (500 mg dose carga + 250 mg/bid)episódios trombóticos (500 mg dose carga + 250 mg/bid)

• Podem Podem nãonão ser eficazes quando se pretende um efeito rápido ser eficazes quando se pretende um efeito rápido

Ticlopidina Clopidogrel



• Incidência de hemorragia TGI é ligeiramente menor que com Incidência de hemorragia TGI é ligeiramente menor que com aspirinaaspirina

• Alguns efeitos de supressão da medula óssea (neutropénia, Alguns efeitos de supressão da medula óssea (neutropénia, agranulocitose)agranulocitose)

NOTASNOTAS::

- Clopidogrel possui menores efeitos supressores da medulaClopidogrel possui menores efeitos supressores da medula

- Para obtenção dos mesmos efeitos, a dose de clopidogrel é Para obtenção dos mesmos efeitos, a dose de clopidogrel é apenas 10% da dose de ticlopidinaapenas 10% da dose de ticlopidina

Ticlopidina Clopidogrel



Antagonistas dos receptores Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

Inibem de forma Inibem de forma irreversívelirreversível a agregação das plaquetas a agregação das plaquetas

Sub-unidade IIb

Sub-unidade IIIa

ARG – GLY – ASPARTIC ACID




Sub-unidade IIb

Sub-unidade IIIa

ARG – GLY – ASPARTIC ACID



Sequência RGD presente no Sequência RGD presente no fibrinogénio, FvW, fibronectinafibrinogénio, FvW, fibronectina

4 segmentos, 4 segmentos, locais de ligação locais de ligação do Cado Ca2+2+

Estratégias de modulação farmacológicaEstratégias de modulação farmacológica

Anticorpos monoclonais dirigidos para o receptor

Péptidos com sequência RGD que ocorram naturalmente (venoma de cobras) ou de origem sintética, que competem com o fibrinogénio para os receptores

Pequenas moléculas de origem sintética



ABCIXIMAB

• Anticorpo monoclonal quimérico ratinho/humanoAnticorpo monoclonal quimérico ratinho/humano

• Impede a ligação do fibrinogénio e outras moléculas de adesão Impede a ligação do fibrinogénio e outras moléculas de adesão ao receptorao receptor

• Leva à menor formação de trombina (=efeito antitrombótico)Leva à menor formação de trombina (=efeito antitrombótico)

• O efeito é dependente da doseO efeito é dependente da dose

• Efeito adverso: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidadeEfeito adverso: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidade

• Semi-vida de 3 diasSemi-vida de 3 dias



EPTIFIBATIDE (Integrilina)

• Isolado do veneno de cobraIsolado do veneno de cobra

• Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) em Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) em substituição da sequência RGDsubstituição da sequência RGD

• Indicações clínicas similares ao ABCIXIMABIndicações clínicas similares ao ABCIXIMAB

• A função plaquetar regressa ao normal 2-4 horas após terminada A função plaquetar regressa ao normal 2-4 horas após terminada a infusão do fármacoa infusão do fármaco





TIROFIBAN (MK-383, AGGRASTAT)

• Derivado não peptídico da tirosina que inibe selectivamente o Derivado não peptídico da tirosina que inibe selectivamente o receptorreceptor

• Possui uma semi-vida de 3 horas (curta vs. ABCIXIMAB)Possui uma semi-vida de 3 horas (curta vs. ABCIXIMAB)

• Permite administração por via oralPermite administração por via oral

• O efeito é dependente da doseO efeito é dependente da dose

• Vasodilatador coronárioVasodilatador coronário

• Aumenta os níveis intracelulares de cAMP (inibição da fosfodiesterase)Aumenta os níveis intracelulares de cAMP (inibição da fosfodiesterase)

• Inibe a síntese de TXAInibe a síntese de TXA22 e potencia o efeito da PGI e potencia o efeito da PGI22

• Dipiridamole 400 mg + Aspirina Dipiridamole 400 mg + Aspirina redução em 37% do risco de enfarte do redução em 37% do risco de enfarte do miocárdiomiocárdio

• Dipiridamole + Varfarina Dipiridamole + Varfarina eficaz na inibição da embolia originada por eficaz na inibição da embolia originada por válvulas cardiacasválvulas cardiacas

Pequenas moléculas de origem sintética

DIPIRIDAMOLE


Trombolíticos Trombolíticos

AnticoagulantesAnticoagulantes

AntiagregantesAntiagregantes

TrombolíticosTrombolíticos

Prevenção da formação Prevenção da formação de trombosde trombos

Intervenção de Intervenção de tratamento dos trombos tratamento dos trombos

já formadosjá formados

FibrinaFibrina Dissolução Dissolução do coágulodo coágulo

FibrinogénioFibrinogénio

PLASMINAPLASMINA

PlasminogénioPlasminogénio

TrombolíticosTrombolíticos


• Utilizados no tratamento de episódios tromboembólicos agudos, Utilizados no tratamento de episódios tromboembólicos agudos, enfarte agudo do miocárdioenfarte agudo do miocárdio

• Utilizados no tratamento inicial de:Utilizados no tratamento inicial de:- oclusão vascular periférica aguda,oclusão vascular periférica aguda,- trombose venosa profundatrombose venosa profunda- embolia pulmonarembolia pulmonar

Efeito adverso “major” : hemorragiaEfeito adverso “major” : hemorragia

• Contra-indicações: pericardite aguda, hemorragia interna activa, Contra-indicações: pericardite aguda, hemorragia interna activa, AVC recente, feridas profundas em processo de cicatrização, cancro AVC recente, feridas profundas em processo de cicatrização, cancro com metastização com metastização

• Possível re-oclusão da artéria coronária pós-tratamento no enfarte Possível re-oclusão da artéria coronária pós-tratamento no enfarte agudo do miocárdioagudo do miocárdio


• muito antigénicamuito antigénica

• derivada dos estreptococci derivada dos estreptococci -hemolíticos grupo A-hemolíticos grupo A

• não possui actividade enzimática intrínsecanão possui actividade enzimática intrínseca

• após infusão i.v. combina-se com o plasminogénio 1:1, activando após infusão i.v. combina-se com o plasminogénio 1:1, activando a passagem deste a plasminaa passagem deste a plasmina

• este complexo hidrolisa os coágulos de fibrinaeste complexo hidrolisa os coágulos de fibrina

ESTREPTOCINASE (SK)


• É purificada a partir de células fetais humanas (rim)É purificada a partir de células fetais humanas (rim)

• Converte directamente o plasminogénio em plasmina por quebra Converte directamente o plasminogénio em plasmina por quebra da ligação arginina-valina no plasminogénioda ligação arginina-valina no plasminogénio

• A urocinase degrada directamente fibrina e fibrinogénio A urocinase degrada directamente fibrina e fibrinogénio

• Por se tratar de uma proteína humana, não induz resposta Por se tratar de uma proteína humana, não induz resposta antigénica antigénica

UROCINASE (UK)


• SK de síntese com modificação (está pré-ligada a uma molécula SK de síntese com modificação (está pré-ligada a uma molécula de plasminogénio)de plasminogénio)

• Enzimaticamente inactivo até sofrer uma desacetilação (após Enzimaticamente inactivo até sofrer uma desacetilação (após administração)administração)

• Semi-vida 4 x maior que a SK pelo que pode ser administrada por Semi-vida 4 x maior que a SK pelo que pode ser administrada por bólus i.v.bólus i.v.

• Possui características antigénicasPossui características antigénicas

ANISTREPLASE (APSAC)


• É um “recombinant tissue plasminogen activator” (rt-PA)É um “recombinant tissue plasminogen activator” (rt-PA)

• A sua actividade enzimática depende da presença de fibrinaA sua actividade enzimática depende da presença de fibrina

• A alteplase activa o plasminogénio ligado à fibrina rapidamente, A alteplase activa o plasminogénio ligado à fibrina rapidamente, em detrimento do plasminogénio livre na circulaçãoem detrimento do plasminogénio livre na circulação

• Acredita-se causar menor activação do sistema fibrinolítico, Acredita-se causar menor activação do sistema fibrinolítico, diminuindo os risco de hemorragia diminuindo os risco de hemorragia

ALTEPLASE (rt-PA) t-PA humano não modificadot-PA humano não modificado


• Origem recombinanteOrigem recombinante

• Maior velocidade de perfusãoMaior velocidade de perfusão

• rt-PA humano ao qual foram retiradas variadas sequências de rt-PA humano ao qual foram retiradas variadas sequências de aminoácidosaminoácidos

RETEPLASE t-PA humano modificadot-PA humano modificado


farmacologia da hemostase e da terapia antitrombolÌtica joão rocha bruno miguel epodes...

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