farmacologia cardiovascular farmacologia cardiovascular 1- fármacos utilizados na hipertensão...
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FARMACOLOGIACARDIOVASCULAR
1- Fármacos utilizados na hipertensão arterial (hipotensores)
2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias
3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos
4- Fármacos utilizados na ICC
5- Fármacos empregados no tratamento das dislipidemias
Bibliografia recomendada e leitura suplementar
- Farmacologia
Rang H P, Dale M M, Ritter J M e Flower R 6ª Ediçao Capitulos: 18 ao 21
Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial
Objetivo: Controlar a PA sistêmica quando a pressão sistólica excede a 140 mmhg e a diastólica, 90 mmhg
Fármacos mais utilizados
1- Beta-bloqueadores e Agonistas alfa-2 de ação central (simpatolíticos)
2- Inibidores da E.C.A. (Enzima Conversora da Angio I em Angio II)
3- Antagonistas da Angio II nos receptores AT-1
4- Diuréticos (principalmente os tiazídicos e poupadores de potássio)
5- Antagonistas dos canais de cálcio
6- Hidralazina
Obs: Tais drogas não curam a hipertensão, apenas controlam seus efeitos deletérios sobre o coração, rins e cérebro
1- Beta bloqueadores (simpatolíticos)
- Propranolol (droga não seletiva, agem em B1 e B2) - Metoprolol - Atenolol - Bisoprolol
Veremos a seguir a farmacodinâmica e os efeitos farmacológicosdos Beta bloqueadores sobre a PA
Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial
Efeitos Hemodinâmicos dos Beta-Bloqueadores e o controle da Hipertensão Arterial
Antagonismo
PropranololNão Seletivo
BloqueioB1 e B2
Frequência
DC
Considerando que:
PA = DC x RP
PA
Renina Justa Glomerular
RP PA
Beta-bloqueadoresou Antagonistas Beta – Adrenérgicos
Consequências do Bloqueio B2 das drogas não seletivas
Recept.
Recept.
Coração
Músculo liso brônquios
Propranolol Não Seletivo
MetoprololPractololAtenololSeletivos
Beta-bloqueadores na hipertensão arterial Beta-bloqueadores na hipertensão arterial
Exemplo de um Beta-Bloqueadoramplamente utilizado em cardiologia
ATENOLOLUso oral
Comprimidos de 50 mg
Inibidores Adrenérgicos de Ação CentralAtuam como Agonistas Adrenérgicos nos Receptores
pré-sinápticos existentes no CVM
A eficácia dessas drogas em monoterapia da hipertensão é discreta, mas pode ser útil em associação com outros
agentes anti-hipertensivos
Principais Drogas
Alfa-MetildopaClonidina
MonoxidinaGuanabenz
DrogaModelo
Alfa – Metildopa - Mecanismo de Ação
Centro Vaso Motor
NA
RespostaPeriférica
Vasoconstritora
Alfa - Metildopa
Age como Agonista Adrenérgico pré-sinaptico,
reduzindo a liberação daNoradrenalina ( NA )
inibe a resposta periférica
vasocinstritora
Obs: Droga muito utilizada na hipertensão de gestantes por ser bem tolerada durante a gravidez
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina 1 em Angiotensina 2I.ECA
Captopril Capoten
Enalapril Renitec
Ramipril Triatec
Lisinopril Previnil
Fosinopril Monopril
Principio ativo Nome comercial
NO
CH2
COOH
CH2 – CH2 – C – N -
H
COOC2H5
CAPTOPRILPrimeiro IECA desenvolvido para tratar aHipertensão Arterial e de grande utilidadena Insuficiência Cardíaca
Farmacodinâmica do Captropril
O sistema Renina / Angiotensina
Renina(enzima proteolítica)
AparelhoJG
Antiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
ECA
Vasoconstrição
RPRetenção
Na/H2O
CAPTOPRIL
xREDUZINDO A FORMAÇÃO
DA ANGIO IICAI A RESISTÊNCIA PERIFERICA EDIMINUI O TRABALHO CARDÍACO
PODE-SE DIZER QUEREDUZ A PÓS CARGA DO CORAÇÃO (VE)
Efeitos Farmacológicos do Captopril na Hipertensãoe suas
ações benéficas na Insuficiência Cardíaca
O aumento da RP exige maiortrabalho ventricular (VE), que éacompanhado de hipertrofia,com redução do raio da cavidadeventricular
A Angio II também tem papel direto nessa hipertorfia ventricular
Angio II possui fatores de crescimentoque provocam uma “remodelação” damusculatura cardíaca.
O fenômeno hipertróficoque se observa, hoje é
denominado deREMODELAÇÃO DO
MIOCÁRDIO
Todas essas propriedades farmacológicasTodas essas propriedades farmacológicassão mais evidentes no: Enalapril /Ramiprilsão mais evidentes no: Enalapril /Ramipril
IMPORTANTE
FARMACOCINÉTICA - I.ECA
Droga administração T ½ Biotransformação e excreção
CaptoprilVO 3 h Fígado / Renal
Enalapril VO 11 h Fígado / Renal
Ramipril VO 18 h Fígado / Renal
Efeitos Colaterais Relevantes
CaptoprilTosse / Cefaléia / Dor muscularEnalapril Cefaléia / Dor muscular
Ramipril Idem Enalapril
Mais detalhes sobre os efeitos colaterais serão discutidosna aula – Farmacologia da I.C.C.
Outro Inibidor a ECA de grande aplicaçãoclínica no controle da hipertensão arterial
Maleato de enalapril
PosologiaComprimidos de 5, 10 e 20 mg
VO: 5 mg / dia para hipertensão moderada Até 20 ou 40 mg na hipertensão mais severa
ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1
AT1.
Receptor acoplatoa G-Proteína e
localizado no múculoliso vascular
Angio II
OcorreAumento da RP(vasoconstrição)
sendo
PA = DC x RP
PA
Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano
ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1
AT1.
Receptor acoplatoa G-Proteína e
localizado no múculoliso vascular
Angio II
ocorreRedução da RP
sendo
PA = DC x RP
PA
Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano
Antagonista da Angio IILosartano
Farmacodinâmica
Exemplo de um antagonistada Angio II
Losartano
DIURÉTICOS
Conceito:
São fármacos que aumentam o volume urinário, estimulandoa excreção de íons (Na+, K+ Cl -, HCO3 ...) e água.
Classificação: (principais fármacos)
- Diuréticos OsmóticosManitolSorbitol
- Diuréticos de AlçaBumetanidaFurosemida
- Diuréticos que agem no túbulo distalTiazídicos
- Diuréticos poupadores de potássioEspironolactonaAmilorida
- Outras drogasIndapamida
Formação da Urina - Resumo das Funções do Néfron Locais de Ação dos Diuréticos Adaptado de: Farmacologia - Rang, Dale, Ritter & Moore
FiltraçãoGlomerular
Áreas de reabsorção de Sódio
Reabsorção deSódio/Cloreto/H20
Paiva
DIURÉTICOS DE ALÇAFurosemidaBumetanidaTorasemida
Local de ação – ramo ascendente da alça de Henle
PrincipalFármaco
Aspectos Farmacológicos Relevantes
- São diuréticos potentes – excretam até 25 % / dia ( NaCl + H20 )
- São diuréticos de “alto limiar” – elevado fluxo urinário / dia
- Atuam na alça ascendente de Henle, onde temos elevada reabsorção de soluto e a concentração da urina.
- A ação diurética é baseada na inibição da reabsorção (transporte) de (Na) + e (Cl) - Esse Mecanismo ocorre por bloqueio do sítio carreador do Cloreto (Cl) -
Mecanismo de Ação dos Diuréticos de AlçaFUROSEMIDA
LuzTubular
MembranaBasolateral
c1
Cl - Cl -
Na + Na +
CorrenteSanguínea
P Na +
Cl -
H20 H20FUROSEMIDAX
X
Consequência dainibição do c1
NaCl fica na urinaH20 sofre um
“arrasto” osmótico
URINA
Propriedades Farmacológicas da Furosemida
Produz intensa diurese
Tem ação salurética
EliminaNa / Cl / K / Ca / Mg
H20
São considerados como diuréticos espoliadores de K
Podem produzir alcalose metabólica
Aspectos Farmacocinéticos Importantes
Administração: Oral / Injetável Ligação protéica: Intensa
Metabolismo: Fígado Meia Vida (T1/2): 90 a 180 minutos (depende da função renal)
Diuréticos de Alça – Uso Clínico
- O uso requer cautela – Comumente em protocolos terapêuticos, em combinações com outras drogas
- Principais usos:
Edema pulmonar agudoInsuficiência cardíaca crônica (com edema)Ascite (cirrose hepática)Síndrome nefróticaInsuficiência renal (?)
Obs: Na terapia da hipertensão, os diuréticos tiazídicos são preferidos (veremos adiante)
Doses:Adulto: 20 a 80 mg (ajuste de dosagens – 20 mg a cada seis ou oito horas)
Diuréticos TiazídicosDiuréticos que agem no Túbulo Distal
ClortalidonaHidroclortiazidaIndapamida
Mecanismo de ação: Reduzem (mas inibe totalmente) a reabsorção deNa + e Cl - no sitio de co-transporte Na/Cl das regiões iniciais do túbulocontornado distal
Essa ação resulta numa diurese menos intensa se comparada com aquelaobtida com o uso da Furosemida
Esse grupo de diuréticos ocupa lugar de destaque na terapia da hipertensão
A seguir, esquema do mecanismo de ação dos Tiazídicos
Mecanismo de Ação dos Tiazídicos
Túbulo distal
c1Na +
Na +
Cl -
Cl -
Na +
sangue
Cl -K +
K +
Tiazídico X
H2O
O bloqueio de c1impede a reabsorção
de Na/Cl, aumentandoa osmolaridade da urina,
seguido de “arrasto” de H2O = diureseMais (Na) na urina = maior saída de (K)
Paiva / 2003
urina
Tiazídicos (Hidroclortiázida) Uso Clínico
- Hipertensão Arterial- Insuficiência Cardíaca Compensada- Diabete insípido nefrogênica
Doses: VO - 25 a 200 mg / dia Dose de manutenção: 25 a 100 mg / dia
Hidroclortiazida – Associações
Hidroclortiazida + Enalapril : Comprimidos 25 mg / 10 mg
Hidroclortiazida + Espirolactona: Comprimidos 50 mg / 50 mg
Hidroclortiazida + Captopril: Comprimidos 25 mg / 50 mg
Diurético Tiazídico associado a um Beta-BloquadorUso: Hipertensão Arterial
Beta-Bloqueador (atenolol)Tiazídico (clortalidona)
Na+ Na+
Aldosterona(estimula)
Túbulo Coletor
pNa+
Aldosterona(estimula)
H2O
ADH(estimula)
Espironolactona(inibe)
X
XAmilororida(inibe)
x
São diuréticosde ação limitadaPoupam a perdade potássio
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIOEspironolactonaAmiloridaTriantereno
RESUMO DA FARMACODINÂMICA DOS DIURÉTICOSMais utilizados na hipertensão arterial
Na
Cl
Na Na
K
Diuréticosde alça
Furosemida
X
DiuréticosTúbuloDistal
Clorotiazida
X
Aldosterona
+Poupadores de K
Espironolactona
X
Farmacologia Clínica da Espironolactona(diurético poupador de potássio)
Principais indicações clínicas são:
- Coadjuvante na remoção do edema na ICC- Auxiliar no tratamento da hipertensão- Nos estados de hipopotassemia- Hirsutismo feminino
Doses: VO 50 a 100 mg / dia
Preparações farmacêuticas (associações)
Espironolactona + hidroclortiazida comprimidos 50 mg / 50 mg
Espironolactona + fursemida cápsulas 100 mg / 20 mg
Efeitos adversos: Hiperpotassemia e agranulositoseDeve-se ter cautela em pacientes com insuficiência hepática, anúria ediabetes melito.
Antagonistas dos Canais de CálcioPropriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão
A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP
São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensosidosos
Dá-se preferência a drogas de longa ação
Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principaisAntagonistas dos Canais de Cálcio
Fármaco T1/2
Nifedipino (normal) 8 hNifedipino (LA) 24 hAmlodipino 40 hIsradipino (normal) 8 hIsradipino (LA) 24 hDiltiazem 3.5 h
HIDRALAZINA
N
N
N - NH2
Fármaco Vasodilatar
Farmacodinâmica
Bloqueio 1 adrenérgico seletivo que agenas arteríolas, mas não nas veias.
1Estímulo
Adrenérgico
HidralazinaAntagonista alfa 1
Consequência:
VasodilataçãoQueda da RPQueda da PA
Muitas dessas drogas são utilizadas nas arritmias e angina,além da hipertensão arterial
Antagonistas dos Canais de Cálcio na Hipertensão“Vasodilatadores Diretos”
São fármacos que bloqueiam a condutância do Ca ++ atravésdos canais voltagem dependentes tipo L e T
Principais Drogas
Nifedipino
Verapamil
Amlodipino
Diltiazem
Droga mais eficaz na hipertensão
Antagonistas dos Canais de CálcioPropriedades farmacológicas de interesse cardiovascular
Esse fármacos são divididos em:
- Drogas que afetam o músculo cardíaco Verapamil (fenilalquilaminas)
- Drogas mais ativas sobre o músculo liso arterial Nifedipino (diidropiridina)
- Drogas com posição intermediária (coração e vasos) Diltiazem (benzodiazepina)
Antagonistas dos Canais de CálcioPropriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão
A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP
São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensosidosos
Dá-se preferência a drogas de longa ação
Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principaisAntagonistas dos Canais de Cálcio
Fármaco T1/2
Nifedipino (normal) 8 hNifedipino (LA) 24 hAmlodipino 40 hIsradipino (normal) 8 hIsradipino (LA) 24 hDiltiazem 3.5 h
Mais detalhessobre osAntag. CaArritmiasAngina
TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIALDIRETRIZES BRASILEIRAS 2002 / 2003
Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH)Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN)
O medicamento anti-hipertensivo deve:
Ser eficaz por VO
Permitir a administração em menor número possível de tomadasdiárias, com preferência a dose única
Permitir doses menores no inicio do tratamento e ser facilmente ajustável (doses maiores) ao longo da terapêuticaSem bem tolerado quando as doses aumentamO aumento da dosagem deve acontecer somente após um mês detratamento
Devemos evitar (por enquanto) o uso de medicamentos manipuladosFaltam dados (pesquisas) com esse tipo de preparação
Instruir o paciente sobre a doença. Alertar sobre o tratamento longoFazer o paciente compreender o planejamento terapêutico
Condições sócio-econômicas deverão ser consideradas
FARMACOLOGIACARDIOVASCULAR
1- Fármacos utilizados na hipertensão arterial (hipotensores)
2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias
3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos
4- Fármacos utilizados na ICC
5- Fármacos empregados np tratamento das sislipidemias
Angina e Drogas Antianginosas
Angina: Manifestação dolorosa na região retroesternal
Causas: Isquemia do miocárdio. Doença coronariana (ateroscleroses)
Fisiopatologia: Fluxo coronariano deficiente para atendero trabalho cardíacoQuase sempre ocorre isquemia localizada
Fluxo Coronariano – Aspectos Importantes
Ramo direito coronariano – maior fluxo sanguíneo
Fluxo sanguíneo em repouso corresponde a aproximadamente225 ml de sangue / minuto (adulto saudável)Esse fluxo corresponde a 0.8 ml para cada grama de miocárdio
O volume da sangue total coronariano corresponde a 5% dodébito cardíaco totalDurante o exercício físico esse valor aumenta em até 5 vezes
J V Paiva
PRINCIPAIS RAMIFICAÇÕES CORONARIANAS
aorta
Cornáriaramo direito
Cornáriaramo esquerdo
Paiva
Causa mais frequente da Angina
Obstrução da coronária provocada portrombo eplaca de ateroesclose
Placa de ateroma e trombo
Paiva
Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica
Consumode O2
ContraçãoTrabalho Cardíaco
FrequênciaCardíaca
Tensão Ventricular
FluxoCoronariano
OfertaO2
ISQUEMIAISQUEMIA
xO2
ANGINA
INFARTO
OS FÁRMACOS ANTIANGINOSOSOS FÁRMACOS ANTIANGINOSOSREDUZEM O TRABALHO CARDÍACOREDUZEM O TRABALHO CARDÍACOEM CONDIÇÕES DE BAIXA OFERTAEM CONDIÇÕES DE BAIXA OFERTA
DE ODE O22 PARA O MIOCARDIO PARA O MIOCARDIO
Angina Pectoris
Deficiência do fluxo sanguíneo coronarianoe
Isquemia do miocárdio
Sintoma mais comum
Dor pré-cordial intensaprojetada na região esquerda do peito
Paiva
Drogas Antianginosas
- Nitratos Orgânicos
- Beta-bloqueadores
- Antagonistas dos canais de cálcio
AtenololMetoprololPropranolol
D-Nitrato de IsossorbidaPropatilnitrato
DiltiazemAmiodarona
Paiva
Nitratos Orgânicos
CH2 – O – NO2
CH2 – O – NO2
CH2 – O – NO2
Trinitrato de Glicerila
O
ONO2 – O –
- O – NO2
Dinitrato de Isossorbida
Ação dos Nitratos Orgânicos – Sistema VenosoCaracterísticas Farmacológicas
Mecanismo de Ação Veia
Fibras musculares lisas
Edotélio
Cel. endotelial Fibra muscular lisa
Achestimulaenzima
NOsintase
L- Arg
NO NO Nitrosotióis
ATIVAGuanilato
Ciclase
GTP GMPc
PKG
Ca++
XRELAXAMENTONitrato
Orgânico
NO2-
Relaxamento Venoso – Ação dos NitratosEfeitos sobre a Angina
Relaxamentovenoso
MenorTensão
do retornovenoso
Tensão de enchimentoÁtrio Direito
Quedada Pré-Carga
Circ. Pulmonar
Quedada Pós-Carga
Pré-Carga + Pós- Carga = Trabalho Cardíaco
Trabalho Cardíaco = Consumo de O2
Paiva
Os Nitratos e as Coronárias
Os nitratos não possuem uma açãovasodilatadora coronariana consistente.Existe uma pequena atividade sobre ascoronárias que poderá contribuir para oalívio dos sintomas da angina, mas essanão é sua principal ação na cardiomiopatiaisquêmica
O principal efeito terapêuticos esta centrado na reduçãosignificativa da Pré-Carga e Pós-Carga.
Com o alívio do trabalho cardíaco, o paciente terá tempo para ser atendido em um serviço especializado em doençascardiovasculares
Isordil comprimidosublingual
Monocordil
Paiva
A angina tipo “Variante de Prinzmetal”
coronária
Fluxonormal
espasmo
Fluxoreduzido
ISQUEMIA
Na angina “variante” o paciente pode sentir dor no peitoem repouso. Não existe uma obstrução coronariana detectávelpelos exames de angiografia.Uma modulação neurogênica poderia ser a causa do espasmo
As drogas mais indicadas são os Antagonistas dos Canais de Cálcio
Os antagonistas dos Canais de Cálcio na AnginaTipo não variante
O Diltiazem pode ser utilizado como profilático, mas a Nifedipina,poderá causar uma piora no quadro clínico
Circ. Pulmonar
Cir. Sistêmica NifedipinaRP
RespostaSimpática
Taquicardia
reflexa
Trabalhodo
miocárdioIsquêmicoaumenta
Oferta de O2
continua baixa
Mecanismo de Ação dos Antagonistas dos Canais de Cálcio
membrana
CanalVoltagem
Dependente
NoradrenalinaCa++
Ca++ Ca++
Ca++Troponina Cactina
miosina
Ca++
Na+
NIFEDIPINO
X
RELAXAMENTO
Drogas Antiarrítmicas
Noções gerais sobre arritmias cardíacas
Drogas Antiarrítmicas mais utilizadas
Mecanismo de ação
Efeitos colaterais relevantes
J V Paiva
Arritmias Cardíacas
As arritmias que podem ser geradas nos:
- Átrios ou Nódulo SA - Arritmias Supraventriculares
- Ventrículos ou Nódulo AV - Arritmias Ventriculares
Temos inicialmente dois tipos gerais de arritmias cardíacas
Arritmias Cardíacas – Causas prováveis(continuação)
Condução anormal (excitação por reentrada)
Fibra de Purkinge
Reentrada Bloqueio
Foco ectópico “marca passo ectópico”
Drogas Antiarrítmicas PrincipaisClassificação Internacional de Vaughan / Willians
Classes ações drogas
Ia velocidade de condução Quinidina Procainamida Diisopiramida
Ib deprime a fase 0 da despolarização Lidocaína
Ic velocidade de condução Propafenona
II bloqueio beta-adrenérgico Propranolol Atenolol
III prolonga o tempo de repolarização Amiodarona
IV bloqueio dos canais de cálcio Verapamil reduz a excitação sinusal Diltiazem
Nicardipino
Antiarrítmicos – Classe IaQuinidina
Droga derivada da Quinina que é um antimalárico
Mec. ação: Bloqueia os canais de sódio do tecido de condução
Possui efeitos sobre:
Nódulo SA: Deprime a excitabilidade das membranas das fibras cardíacas atriais
Fibras de Purkinge: Deprime a automaticidade evitando marca passos ventriculares ectópicos
Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC
Principal uso: Arritmias supra-ventriculares (atriais)
Antiarrítmicos - Classe Ib
Lidocaína – (Também é um anestésico local) Mec. ação: Semelhante a Quinidina / Bloqueia canais de Na+
Possui efeitos sobre:
Nódulo AS: Embora o mecanismo de ação seja igual ao da Quinidina, essa droga não tem efeito sobre o AS
Nódulo AV: Pouco influi na condução Átrio/Ventricular
Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude do potencial de ação e reduz a excitabilidade das fibras
Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC
Principal uso: Arritmias ventriculares (inclusive aquelas que ocorrem pós infarto)
Antiarrítmicos - Classe IIBeta-bloqueadores (Propranolol, Atenolol ...)
Mec. ação: Antagonismo Beta1 Adrenégico
Possui efeitos sobre:
Nódulo AS: Inibe a excitação adrenérgica
Nódulo AV: Deprime a condução AV com eficiência
Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude dos PA e a excitação das fibras. Bloqueia a excitação adrenérgica sobre os ventriculos
Hemodinâmica: Diminui o DC ( reduz a frequência )
Principais usos: Arritmias Atriais / Ventriculares e extra-sístoles
Antiarrítmicos - Classe IIIAmiodarona
Mec. ação: indefinido
Possui efeitos sobre:
Nódulo AS: Reduz a amplitude do PA sinusal
Nódulo AV: Aumenta o tempo de condução AV e o período refratario
Fibras de Purkinge: Prolonga a duração do PA, retardando a excitação das fibras
Hemodinâmica: Reduz o DC
Principais usos: Arritmias ventriculares
Quinidina Quinicardine Compr. 200 mg
Disopiramida DicorantilCáps. 100 mg
Nadolol CorgardCompr. 80 mg
Amiodarona AncoronCompr. 100 e 200 mg
Amp. 3 ml de 150 mg
Verapamil Dilacoron retardCáps. 240 mg
Dilacoron Compr. 80 mg
Alguns Antiarrítmicos disponíveis no Brasil
Fármacos mais recentes para o tratamento da Angina
1- Moduladores metabólicos: Ranolazina Inibe os processos oxidativos dos ácidos graxos no miocardio. Reduz os radicais livres.
2- Fármacos denomidados de “bradicardicos”: Ivabradina Reduzem a FC por bloqueio da condutância do Na na hiperpolarização sino-atrial. Tem efeito semelhante aos beta-bloqueadores
FARMACOLOGIA CARDIOVASCULARFármacos Utilizados na Insuficiência Cardíaca
1- Noções gerais sobre a Insuficiência Cardíaca ( IC )
2- Drogas utilizadas no tratamento da IC
- Cardiotônicos (Glicosídeos Cardíacos)
- Drogas Vasodilatadoras Inibidores da ECAAntag. Canais de CálcioHidralazina Nitroprussiato
- Diuréticos – Furosemida
- Betabloqueadores – Carvedilol
J V Paiva
DC
Esquema da Fisiopatologia da IC
Função RenalFiltração Glomerular
PerfusãoTecidual
RespostaCompensatória
Adrenérgica
Aldosterona
Reabsorção deNa / H20
EDEMA
VasoconstriçãoResposta a estimulação
Adrenérgica nos receptores
RP TrabalhoCardíaco
CARDIOTÔNICOS
DIURÉTICOS
VASODILATADORES
J V Paiva
BETA-BLOQUEADORES
CARDIOTÔNICOS OU DROGAS QUE AUMENTAM O INOTROPISMO CARDÍACO
Histórico:
Em 1775 Willian Withering descobriu que o alcalóide presente na plantaDigitallis sp (Dedaleira), tratava a “hidropsia” – Na época não se conheciaa insuficiência cardíaca, apenas a sua principal manifestação clínica queé o edema ...
100 anos depois, a Digitallis sp passou por intensa pesquisa e seus alcalóidesforam identificados, mas sem uma caracterização química detalhada
Passado mais 50 anos, pesquisas químicas revelaram que eram moléculasGlicosídicas, com ações inotrópicas positivas sobre o miocárdio:
DigoxinaDigitoxinaEstrofantinaOuabaina
Todas com açõesInotrópicas positivas
Digiitallis spp (Dedaleira)
Flores da dedaleira de onde seextraiu o princípio ativo das frogas
denominadas de Glicosídeos Cardíacos
Digoxina (principal fármaco)Atualmente é sintética
Glicosídeos (glicosídios) Cardíacos – Mecanismo de Ação( Farmacodinâmica )
Ações Cardíacas:
Diminuição da frequência (efeito sobre nódulo AV)Aumento da força de contração ( inotropismo + )Aumento da atividade vagal
Distúrbios no ritmo (efeitos colaterais)
- Bloqueio AV- Aumento da atividade de “marca passo” ectópico (arritmias)
*
Outros efeitos colaterais serão discutidos adiante
Glicosídios Cardíacos – Ação Inotrópica
Membrana da Membrana da fibra cardíacafibra cardíaca
Na
Na
Na K
K
Ca
[ Ca ] [ Ca ]
Ca NaCanais VD
GlicosídioDIGOXINA
Bloqueia a BombaNa/K ATPase dependente
XAcumula
Sódio
Troca Na/Ca
Acumulode Cálciona fibra
Efeito Inotrópico
Resumo das Principais Propriedades FarmacológicasGlicosídios (Digoxina)
ÁTRIOS
VENTRÍCULOS
DIGOXINA
Inotropismo Velocidade de condução
Resultado: Pressão de enchimentomenor, permitindo “tempo” para otrabalho ventricular
Inotropismo
Somando os efeitos sobre os átrios e ventrículos, o rendimentocardíaco aumentará
Farmacocinética dos Principais Glicosídios Cardíacos
Droga Biodisponibilidade T1/2 %/albumina excreção
Digoxina 75 % 40 h 25 renal
Digitoxina variável/boa 07 dias 90 hepática
Faixa terapêutica ou Índice Terapêutico (IT)Importante por causa de toxidade dos Glicosídios
Droga Dose terap. Dose tóxica
Digoxina 1.0 a 2.5 ug/ml 3.5 ug/ml
Digitoxina 15 a 30 ug/ml 35 ug/ml
Glicosídios Cardíacos – Efeitos Colaterais
1- Com já vimos, essas drogas possuem baixo IT
2- Sinais como náuseas e vômitos indicam super dosagens, exigindo ajustes para evitar outros problemas.
3- Visão turva
4- Arritmias Extra-sístoles Bloqueio AV parcial ou completo com parada cardíaca
Obs: O paciente deve ser orientado para procurar o médico, quando sentir náuseas ou vômitos ...
Digoxina
Comprimidos de 0,25 mg
Vasodilatadores na Insuficiência CardíacaPorque são indicados ?
Considerando que háresposta simpática
“compensadora”, umaumento da RP se
instala
Vasoconstrição (NA Recep. )
Aumento do TrabalhoCardíaco ( VE )
Coração com insuficiênciatem menor força de ejeçãode sangue pelo VE
Diminuindo a RPo Trabalho do VE
Trabalho VEConsumo de O2
Carvedilol na Insuficiência Cardíaca
É um simpatolíticoUm Beta Bloqueador com propriedade de antagonistaadrenérgico nos receptores:
1 (Beta 1 Cardíaco)1 (alfa 1 – parede arterial)
Ações:
1- Bloqueio alfa 1 arterial reduz a RP, diminuindo o trabalho cardíaco (VE)2- Bloqueio Beta 1 (Coração) reduz a frequência e o trabalho cardíaco
% m
orta
lidad
e
Tempo (meses)
Redução do % da mortalidade em pacientes com ICCutilizando Carvedilol X Placebo
Principais Drogas utilizadas nas Dislipidemias
1- FibratosEtofibrato (Tricerol)Bezafibrato (Cedur)
Fenofibrato (Lipidil)
2- Inibidores da HGHG – CoA Redutase Também denominados de “Vastatinas” *
Atorvastatina (Citalor, Lipitor ...)Fluvastatina (Lescol)Sinvastatina (Zocor)Pravastatina (Pravacol)
3- Outras drogas
Probucol, Colestiramina ...
Rang & Dale - “Estatinas”*
Fibratos - Drogas derivadas do Ácido Fíbrico
Características Farmacológicas dos Fibratos
São drogas que aumentam a atividade da Lipase Lipoprotéica,enzima que promove o catabolismo das lipoproteínas ricas emTriglicerídios ( principalmente a fração VLDL- Trig )
Estudos recentes revelaram que os Fibratos também reduzem abiossíntesse do VLDL pelo fígado
Bezafibrato Proteína Ativadora do Rec. Peroxissomo Alfa
PARP
estimula
Síntese daLipase Lipoproteíca
AUMENTA
CATABOLISMOdo VLDL – Triglicerídios
AUMENTA
Bezafibrato (Cedur)Aspectos Farmacocinéticos Importantes
Administração: Oral (drágeas)
Biodisponibilidade: 90 %
Ligação proteíca: cerca de 95 % (albumina)
T 1/ 2 – Meia Vida: duas horas
Biotransformação: Fígado – Formação de Glicuronídios – 50 % Outros 50 % não sofrem Biotransformação
Eliminação: Renal – Tanto na forma biotransformada, como a parte “in natura” Pacientes com Insuf. Renal a excreção é menor
***
*
Fibratos - Contra-Indicações e Efeitos Colaterais
Contra-Indicado em:
Insuficiência hepática (a maioria é biotransformado no fígado)Insuficiência RenalGravidez (3 primeiros meses de gestação)
Efeitos colaterais mais comuns:
Digestão lentaReações alérgicas (erupções cutâneas)Dores musculares
Interações:
Fibratos + Anticoagulantes Cumarínicos (hemorragias)Fibratos + Vastatinas (miopatias graves)
“Vastatinas” - Nome Genérico das DrogasInibidoras da enzima 3 Hidroxi - 3 MetigGlutaril - CoA
Origem e desenvolvimento dessas drogas
1976, Endo e colaboradores isolam um metabólito produzido por um fungo, o Penicillium citrinumDescobrem a Mevastatina – Primeiro fármaco do grupo
1980, Alberts continuando os trabalhos de Endo, consegue obtera Lovastatina
Na decada de 90, pesquisas com essas drogas mostraram quetais fármacos poderiam ser importantíssimos no controle das hiperlipidemias, trazendo uma nova perspectiva para o tratamentoda aterosclerose e suas complicações cardiovasculares
Assim, foram desenvolvidas: Fluvastatina, Cerivastatina, Atorvastatina,Pravastatina e a Sinvastatina
“Vastatinas” - Mecanismo de Ação
Para compreender a ação das “Vastatinas” vamos recordarprimeiro, a cascata de reações envolvidas na síntese docolesterol endógeno
EnzimaHMG CoA Redutase
2 Acetil – CoA
Aceto Acetil – CoA
Hidroximetil Glutaril
Mevalonato
Esqualeno
COLESTEROL
Lanosterol
X
“Vastatinas”Bloqueiaa ação da
enzima
A síntese docolesterol endógeno
fica inibida
Outros efeitos importantes das “Vastatinas”
Além de reduzir a síntese do colesterol endógeno, esses fármacosaumentam a depuração ou eliminação do LDL – Vejamos como isso acontece:
Bloqueio competitivo daEnzima HMG CoA Redutase
pelas Vastatinas
Colesterol Endógeno
LDL livreSem colesterol para
se combinar
Ativa os “receptores“
para o LDL em célulasPeriféricas (tecidos)
LDL
LDLLDL
CATABOL ISM O
LDL
Importância: Sem LDL circulante o colesterol exógeno fica sem transportador O risco de formação de ateroma fica reduzido Na dislipidemia familiar existe falta do determinante genético para a ativação dos receptores – Dificuldade no controle da doença
Indicações clínicas das “Vastatinas”
- Reduzem a morbidade e a mortalidade em pacientes suscetíveis a hipercolesterolemia familiar na forma heterozigota Na forma homozigota é ineficaz A única droga com alguma atividade (?) na forma homozigota é a Atorvastatina (Lipitor). As demais não apresentam resultados satisfatórios.
- É indicado em pacientes com elevados níveis da fração LDL – Colesterol e com riscos de cardiomiopatias decorrentes da aterosclerose.
- Em pacientes com hepatopatias as “Vastatinas” devem ser utilizadas com cautela
- São contra-indicadas na gravidez
Efeitos colaterais das “Vastatinas”
Via de regra são drogas bem toleradas, mas alguns cuidadosdeverão ser tomados durante o uso desses fármacos:
1- Poderão ocorrer distúrbios gastro-intestinais e insônia
2- Mioglobinúria e dores musculares poderão aparecer, sobretudo quando são associadas aos Fibratos e a Eritromicina Casos graves e fatais de rabdomiólise já foram descritas com a Cerivastatina (Lipobay) – Droga com registro suspensopelo FDA ...
3- O tratamento com Inibidores da HMG CoA deve ser suspenso em pacientes que serão submetidos a cirurgias de grande porte. Em casos de traumatismos extensos, a mesma conduta deve ser observada ...
Outras Drogas Utilizadas nas DislipidemiasColestiramina e Colestipol
São resinas catiônicas formadas por polímeros que se ligamaos ácidos e sais biliares
São administradas por via oral mas não são absorvidas peloTGI. São drogas insolúveis.
Agem no trato intestinal (duodeno)
Pode ser uma opção para tratar a hipercolesterolemia primária,ou seja, aquela que possui um determinante genético e o pacientenão responde as “Vastatinas”
Probucol ( Lesterol )Outra droga para o tratamento das Dislipidemias
LDL-ColesterolLDL-Colesterol
ateroma P
Probucolse liga ao
LDL-Colesterol na correntesanguíneaP
LDL-Colesterol
P
LDLexcreção catabolismo
A ação do A ação do ProbucolProbucol é lenta – Efeito Máximo – 30 dias é lenta – Efeito Máximo – 30 dias
ProbucolProbucolReduz a fração LDL-ColestrolReduz a fração LDL-Colestrol
em torno de 10 % em torno de 10 % Não altera os níveis deNão altera os níveis deprodução do Colesterolprodução do Colesterol
endógenoendógeno
Anticoagulantes
Antiagregantes plaquetários
Trombolíticos (Fibrinolíticos)Farmacologia
3ª série - Medicina
J V Paiva
Conceitos iniciais importantes sobre TromboseConceitos iniciais importantes sobre Trombose
Trombose
Condição patológica e indesejada do fenômeno da coagulaçãodo sangue
Trombose venosa:
O trombo venoso possui grande quantidade de fibrina e poucoselementos plaquetáriosÉ uma condição patológica quase sempre associada a estaseSanguínea
Trombose arterial:
O trombo arterial possui grande quantidade de elementosplaquetáriosCondição patológica ou anomalia da coagulação relacionadacom a aterosclerose
ANTICOAGULANTESExistem dois anticoagulantes importantes
Warfarin
Principal anticoagulante de uso oral
Heparina
O mais importante anticoagulante injetável
USO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTESUSO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTES
Trombose venosa e embolia pulmonarEstase venosa – paciente em longo período no leitoInsuficiência cardíaca avançadaInfarto do miocárdioProcedimentos cirúrgicos – Derivações arteriais e angioplastias
WARFARIN OU “VARFARINA” (MAREVAN)
o o
OH
CH -
R
O produto esta disponível na forma de comprimidos de Warfarin Sódico de boa absorção oral
EstímulosAtivação Plaquetaria
Lesão tecidual
WARFARIN – mecanismo de ação
Vitamina K
Tromboplastina
Protrombina Trombina (IIa)
[Ca]++
Fibrinogênio FIBRINA ( coágulo )
WARFARIN
XO anatagonismo
da Vit. K compromete a
cascata daCOAGULAÇÃO
WARFARIN - Anticoagulante de uso oral
Resumindo suas ações, temos:
- É um antagonista da Vitamina K
- A Vitamina K é importante para ativação dos fatores da coagulação: Iia, VII e X
- Assim, os fatores citados ficam com atividade menor (incompleta)
- O Warfarin exerce seu efeito anticoagulante somente in vivo Não age in vitro
HEPARINA - Anticoagulante Injetável
O
O
O
O
O
O
O
Heparina é uma glicosaminogligana sulfatada
Como curiosidade, vale dizer que essa substância foi descobertapor um estudante de medicina da John Hopkins University em 1916
HEPARINA - Mecanismo de ação
Vitamina K
Tromboplastina
Protrombina Trombina (fat. IIa)
Fibrinogênio FIBRINAHeparinaFavorece a ação
Antitrombina AT III
AT IIIIIa
HEPARINA
AT IIIIIa
HEPARINAAT III
Neutralizaa Trombina IIa
X
Não ocorre ativação dpFibrinogênio
Não há Coagulação
HEPARINA - Indicações e principais usos
- Anticoagulante de efeito rápido
- Auxilia a manutenção da circulação extra corpórea durante a cirurgia cardíaca e hemodiálise renal
- Tratamento da trombose venosa e embolia pulmonar
- Profilaxia da trombose cerebral (AVC)
- Na coagulação intra-vascular em pacientes com leucemia promielocítica aguda
Contra-indicaçõesTrombocitopenia
Aneurisma cerebral ou aórticoPacientes com riscos de AVC hemorrágico
HemofiliaGravidez
ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOSTAMBÉM DENOMINADOS DE ATI-TROMBÓTICOS
Aspirina AAS Dipiridamol PersantinClopidocrel PlavixTiclopidina Ticlid
São fármacos que previnem a formação de trombos
MECANISMO DE AÇÃO DA ASPIRINA COMOANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO
Ácido Aracdônico
Ciclo Oxigenase
PGH
ProstaciclinaSintetase
PGI2PGE2
PGF2
TromboxanoSintetase
TXA2
Fator de AgregaçãoPlaquetária importante
ASPIRINA
X
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA E TROMBOSEA PARTIR DA LESÃO PRIMÁRIA ATEROSCLERÓTICA
Placaaterosclerose
agregação
adesãoplaquetasAgregação + Adesão
Plaquetária
Ativação Plaquetária
Liberação deTromboplastina
TROMBO
AntiAgregantes
Drogas Fibrinolíticas ou Trombolíticas
São fármacos que apresentam a propriedade de dissolvercoágulos ou trombos.
Possuem ação enzimática (proteolítica) sobre a fibrina jáformada, dissolvendo-a.
Assim, essas drogas são indicadas para “limpar” a luz vasculardesobstruindo os vasos com trombos
Principais drogas: Estreptoquinase StreptaseAlteplaseAlteplase Actilyse
Estreptoquinase
É uma enzima com PM 47 000 daltonsÉ um produto do catabolismo microbiano Streptococcus beta hemolitico do grupo C
Mecanismo de ação Fibrinolítico
endotélio trombo
plasminogênio
ESTREPTOQUINASE
ativaPlasmina
“fibrolisina”
Lise do trombo
Estreptoquinase
Administração intravenosa
Circulação
T ½ depende da formação de anticorposÉ uma enzima (proteína)
É eliminada na forma de catabólitos nitrogenados
AnticorposAnti-Estreptoquinase
Se o paciente apresentar (é raro) hipersensibilidade aEstreptoquinase, usar o Alteplase, outro ativador doPlasminogênio menos “imunogênico”
Lembrar que essas drogas ativam o Plasminogênio, que porsua vez formará a Plasmina ou Fibrolisina e que
finalmente irá dissolverá o trombo
