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DepressãoDepressãoDistúrbios AfetivosDistúrbios Afetivos

Fármacos Antidepressivos

J V PaivaDisciplina de Farmacologia

F A M E R P

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃO

Considerações iniciais

Depressão – Condição clínica relativamente comum, para a qual existeminúmeras teorias neuroquímicas e uma gama enorme de fármacos usadosno seu tratamento

É um campo no qual o empirismo terapêutico prevaleceu durante várias décadas, até as evidências sobre a gênese da depressão e a elucidaçãodos processos farmacodinâmicos dos primeiros fármacos – os Tricíclicos.

Nessa aula iremos considerar:

- Natureza da Depressão- Teorias mais recentes da Depressão- Fármacos Antidepressivos

- Tipos de drogas mais comuns Tricíclicos, Inibidores seletivos da 5-HT, IMAO e outros

- Atividade antidepressiva (farmacodinâmica)- Efeitos colaterais e interações

Paiva


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A Natureza da Depressão (elementos que auxiliam a compreensão sobre os fármacos)

Clinicamente, a depressão pode variar de uma condição branda, simulando uma situação normal, até um quadro mais severa ouaté psicótica

Os sintomas de depressão incluem:

- Manifestações emocionais:

IndigênciaApatia e pessimismoBaixa auto-estima e sentimento de culpaPerda de motivação

- Manifestações psicobiológicas:

Retardo cognitivo e de açãoPerda do libidoDistúrbios do sono e do apetite

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Natureza da Depressão (continuação)

Do ponto de vista clínico, existem dois tipos distintos de síndrome depressiva:

Forma “Unipolar”, onde as oscilações do humor sempre vão na mesma direçãoEsta presente em 75% dos casos, com conseqüência de estresse,ambiente, mistura-se a ansiedade e as vezes é chamada de forma“reativa” Em torno de 25% dos casos, seguem um padrão genético (familiar)É a depressão endógena

Forma “Bipolar”, quando a depressão alterna-se com maniaÉ a antiga PMD e ocorre com mais freqüência em adultos. Também tem padrão hereditário, mas não foram detectadosgenes específicos para essa doençaA mania é em muitos aspectos, uma manifestação oposta adepressão – Entusiasmo, autoconfiança e impulsividade sãosintomas comuns.


Teorias Neuroquímicas da Depressão

Teoria das “Monoaminas”

Schildkraut – 1965: Depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas cerebrais (noradrenalina e 5-HT). A mania seria um excesso de atividade ...

Participação de fármacos e evidências da Teorina das “monoaminas”

Reserpina Esgota as reservas de noradrenalina no SNC,causando uma menor resposta do CVM, fatoque conduz a uma queda periférica da RPEfeito = Anti-hipertensivo

Essa redução da noradrenalina nos usuários de Reserpina, coincidia com manifestaçõesdepressivas, principalmente em idosos

Outras observações revelaram que a Reserpina também reduz a 5-HT

Evidências baseadas no mecanismo de ação dos antidepressivostricíclicos (Imipramina) – 1980Essa droga mostrou ser capaz de inibir a re-captação da NA e 5-HTem sinápses das respectivas vias, serotoninérgicas e noradrenérgicas,presentes nas regiões mesolimbicas do cérebro

Se a inibição da re-captação, aumentava a disponibilidadedesses NTs nas sinápses e amenizava os sintomas depressivos,estava “evidente” que o problema teria relação direta com a faltade NA e 5-HT


Classificação para os Fármacos Antidepressivos

1- Fármacos Tricíclicos (ADTs): Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina Nortriptilina, Maproptilina.

2- Fármacos Inibidores Seletivos da Re-captação da Serotonina (ISRSs): Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram Fluvoxamina.

3- Fármacos Inibidores da Re-captação da 5-HT e NA (IRSNs): Venlafaxina, Duloxetina e Milnaciprano

4- Agonistas e Antagonistas de receptores NA / 5-HT: Trazodona, Mianserina, Mirtazapina

5- Inibidores da MAO – A (IMAOs): Moclobemida

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Fármacos Tricíclicos (modelo de estudo – Imipramina)

N

R1

R2

Núcleo Dibenzasepina

Fármacos R1 R2

Imipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 H

Desipramina - CH2-CH2-CH2-NH-CH3 H

Clomipramina - CH2-CH2-CH2-N (CH3)2 Cl


N


R1

Núcleo Dibenzocicloeptenos

Fármacos R1

Amitriptilina = CHCH2-CH2N (CH3)2

Nortriptilina = CHCH2CH2-NHC3

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Noradernalina

Serotonina

NT RR

Re-CaptaçãoTRICÍCLICOS

inibem

X

TRICÍCLICOS (inibição pré-sináptica)

NT

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Resumo farmacodinâmico dos Tricíclicos

1- Bloqueiam as aminas (NA / 5-HT) nas terminações nervosas (sinápses) por competição com a proteína de transporte dos NTs

2- Com potência variável, os Tricíclicos também exercem ação antagônica nos receptores pré-sinapticos, fato que contribuí com o aumento da liberação dos NTs

3- Sobre a Dopamina a ação é mínima

4- Ficou aceito que a melhora dos sintomas esta relacionado com a facilitação da mediação da 5-HT e o aumento da atividade da NA seria responsável por uma “melhora biológica” do paciente ...

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Inibição da captação neuronal da NA e 5-HT pelos Tricíclicos e seus respectivos metabólitos ativos

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FármacoFármacoee

Metabólitos Metabólitos

Captação daCaptação daNANA

Captação daCaptação da5-HT5-HT

Imipramina

Desmetilimipramina

+ + +

+ + + +

+ +

+

Clomipramina

Desmetilclomipramina

+ +

+ + +

+ + +

+

Amitriptlina

Hidróxinortriptilina

+ +

+ + +

+ +

+ +

Além dos efeitos inibitórios sobre a captação das aminas, os Tricíclicostambém afetam outros receptores autonômicos – Muscarínicos (Ach)

e Adrenérgicos

N

DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOA Complexa Biotransformação da Imipramina

CH2-CH2-CH2-N (CH3)2

IMIPRAMINA Dose Oral – 100 mg

N-Óxi-Imipramina

Desmetilimipramina2-Hidróxiimipramina

Conjugação

Glicuronídeos

urina

Iminobenzil

2-Hidróxi-Iminobenzil Metabólitos ativosconfere T ½ longa para os Tricíclicos

20 hs – Imipramina80 hs - Protriplina

Esse modelo de biotransformação se aplica a todos Tricíclicos

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DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOTricíclicos – Efeitos Colaterais

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Os Tricíclicos tem íntima relação química com as fenotiazinas epor isso apresentam efeitos autonômicos marcantes

Causa Efeitos autonômicos Efeitos Centrais

Bloqueio H1 ------- Sedação

Bloqueio visão turvaMuscarínico boca seca

retenção urinária

Bloqueio hipotensão posturalAdrenérgico

Bloqueio do prolonga Q-Tcanal de K arritmia ventricular (HERG)

*

* Mais intenso com a Amitriptilina e de menor intensidade com a Desipramina


Tricíclicos – Efeitos Colaterais / Toxicidade Aguda

As referências sobre a toxicidade aguda no Brasil são escassas, mas aliteratura internacional tem dados interessantes:

1- Na Inglaterra (Ritter, J M), encontramos citações de óbitos por “over dose” Segundo referências do St Thomas Hospital / London; cerca de 400 casos de intoxicações agudas são atendidas anualmente.

2- “Over doses” de Tricíclicos poderão causar: Delírios acompanhados de crises convulsivas.

Depressão cardio-respiratória ocorre seguido de anúria.

Também poderá ocorrer fibrilação ventricular 3- Considerando as propriedades anticolinérgicas dos Tricíclicos, muitas vezes o quadro de intoxicação simula um envenenamento tipo “atropínico”

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Interações Medicamentosa Importantes com Tricíclicos

Fármacos que ampliam os efeitos cardiovasculares dos Tricíclicos

Simpatomiméticos de ação direta (broncodilatadores)

Fármacos que interagem com Tricíclicos elevando os riscos de gravesmanifestações comportamentais Dissulfiram (droga utilizada no tratamento do alcoolismo) pode produzirquadros delirantes e alucinatórios

Interações com estrogênios e anticoncepcionais

Os Tricíclicos reduzem os efeitos do estrogênio e causam um aumento significativo das concentrações plasmáticas da Imipramina e similares

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DISTÚRBIOS AFETIVOS - DEPRESSÃOUtilização dos Tríciclicos

Amitriptilina associada ao Diclofenaco no controle da dor – Fibromialgia

DOR consciente(Tálamo)

Mecanismodescendente

de auto controleda dor mediado

pela 5-HT eendorfinas

Fibra C

Fibra A

Sub P

EstímuloNocivo Atinge oTálamo

endorfina

5-HT

Local de açãoLocal de ação da Amitriptilinada Amitriptilina

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CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)

Carbonato de Li é um pó branco (granular), inodoro e pouco solúvel em água

Principais Produtos disponíveis no Brasil:

Carbolitium – Comprimidos de 300 mg (Eurofarma)

Litiocar – Comprimidos de 300 mg (Biosintética)

Carbonato de Litio - Comprimidos de 300 mg (Neo-Química / genérico)

Principais Indicações Terapêuticas

Tratamento sintomático da maniaDistúrbio Bipolar

É utilizado em associação com Antidepressivos


Farmacodinâmica: (assunto complexo e pouco definido)

1- Efeito sobre os eletrólitos e transporte de íons:

O [Li] é estreitamente relacionado com o [Na] nas suas propriedades Pode competir com o [Na] nos neurônios, gerando PA. Em doses terapêuticas (1 mmol / L) esse efeito é pequeno

2- Efeito sobre os neurotransmissores:

Sobre as Serotonina, o [Li] tem efeitos incertos Pode diminuir a renovação da Noradrenalina e Dopamina. Se isso se confirma, explicaria seus efeitos na mania Outro dado recente, refere-se a uma redução da sensibilidade dos receptores da Dopamina. Pode ser útil na terapia com crônica com os antipsicóticos Estudo experimentais apontam para um aumento da atividade da Ach, corroborando com a teoria: Aumento da Ach Inibe o surto de mania

Ref: Potter, W Z et al. – Farmacologia Básica e Clínica / B. Katzung - 2005


Farmacodinâmica (continuação)

IP

PIP PIP2Fosfolipase

RRG

DAG

receptor

IP3IP2IP1Inositol

EfeitosEfeitos

LítioLítio

Inibição

X X

X X

X

X

NT

A ação do NT sobreo receptor oferece resposta normal

Hipóteses que explicam as consequências da farmacodinâmica do Li

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium)Farmacocinética

Absorção Completa em 6 horasExibe níveis plasmáticos terapêuticos2 horas

Distribuição Completa na água corporalPenetração celular, onde tem ação émais lenta (2 horas)Parte da dose administrada (ex: 0.5 mEq/Kg/dia ) é seqüestrada pela matriz óssea.

Metabolismo Nenhum

Excreção Renal - T ½ de 20 horas

Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005


Efeitos Adversos

Neurológicos Tremores (pode ocorrer em doses terapêuticas)(beta bloqueadores controlam esse sintoma)Coreoatetose – Distúrbios Motores

Tireóide Pode reduzir atividade tireoidiana. É reversível

Indica-se controle do TSH a cada 12 meses (?)

Rins Poliúria e polidipsia são freqüentesPerda da capacidade retentora de água nos tú-bulos coletores. Nefrite intersticial crônica e glomerulopatias sãocomuns em tratamentos prolongados

Edema Efeito comum. Provável causa: retenção de [Na]

Coração Arritmias. O [Li] deprime a atividade SA. No ECGobservamos depressão da onda T


Efeitos Adversos (continuação)

Gravidez A depuração do [Li] aumenta durante a gestaçãoe pós parto Estudos revelam a possibilidade da ocorrência de

anomalias cardíacas no recém nascido (?)O íon passa para o bebe pelo leite materno. Anomalia de Ebstein foi descrita em crianças geradaspor mães medicadas com [Li] (deslocamento para baixo da válvula tricúspide no VD

Outros Erupções acneiformes transitórias no início do trata-mento e foliculites.Pode ocorrer leucocitose – Mais comum nos pacientesleucopênicos

Ref: B. G. Katzung – Farmacologia Básica e Clínica - 2005

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