FACULDADE DELTA – UNIME SALVADOR

Aluno(a): _________________________________________________________________________

Data: __/___/___ Professor: Milleno Mota Disciplina: Planejamento de Fármacos

Curso: Farmácia Período: ______ Semestre: ______ Turma: ______

ESTUDO DIRIGIDO

ORIENTAÇÕES:

• Considerado o tema “Metabolismo de Fármacos”, utilize a bibliografia da disciplina e artigos

científicos para responder as questões a seguir:

o BARREIRO, E.J. Química Medicinal: As Bases Moleculares para Ação dos Fármacos.

Artmed. Porto Alegre, 2000.

o THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução.

ESTUDO DE CASO

A Srta. B é uma mulher caucasiana de 32 anos de idade que, nos últimos 5 dias, vem se

queixando de faringite e dificuldade na deglutição. O exame físico revela lesões brancas e cremosas

sobre a língua, que são identificadas como candidíase oral, uma infecção fúngica. Seu histórico inclui

atividade sexual com diversos parceiros, uso inconstante de preservativo e uso contínuo de

anticoncepcionais orais durante os últimos 14 anos. O quadro sugere um diagnóstico de infecção pelo

HIV-1, que é confirmado pela análise com reação em cadeia da polimerase (PCR). A Srta. B apresenta

baixa contagem de células T CD4, e inicia-se imediatamente um esquema padrão de fármacos anti-HIV,

que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candidíase oral regride com um agente antifúngico

tópico. A despeito da terapia agressiva, as contagens de células CD4 continuam a diminuir, e, vários

meses depois, a paciente procura o médico com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado

leva ao diagnóstico de tuberculose.

QUESTÕES:

1. Quais os fatores que um médico deveria considerar no planejamento de um esquema farmacológico

para tratar tanto a tuberculose aguda quanto a doença subjacente por HIV dessa paciente?

2. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuberculose é a rifampicina, que apresenta uma

interação medicamentosa importante com os inibidores da protease do HIV. Qual é o tipo de

interação medicamentosa que ocorre, implicação e o mecanismo envolvido?

3. A isoniazida é outro fármaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. Por que a origem

étnica da Srta. B dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse fármaco?

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RESPOSTAS:

1. Embora saiba-se que em geral, os esquemas terapêuticos convencionais são igualmente eficazes

para pacientes HIV-negativos e HIV-positivos, os efeitos adversos dos fármacos podem ser mais

proeminentes nos pacientes infectados pelo HIV. Por tal motivo, existem três considerações

importantes que o clínico deve ter em mente acerca do tratamento da tuberculose em pacientes

infectados pelo HIV: aumento da frequência de reações paradoxais, interações medicamentosas

entre a terapia antirretroviral (TAR) e as rifamicinas, e a seleção de cepas monorresistentes à

rifampicina durante o tratamento intermitente com intervalos longos. Além disso, segundo as mais

recentes diretrizes, todos os pacientes com TB infectados pelo HIV são candidatos a TAR e o

momento ideal para seu início é o mais cedo possível e dentro das primeiras 8 semanas de terapia

anti-TB.

A despeito das interações medicamentosas, temos que a rifampicina age induzindo potencialmente

(e potentemente) as seguintes isoenzimas do complexo Citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, a

sua administração leva a uma diminuição da meia-vida de vários compostos, incluindo a protease do

HIV e os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, além de uma série de outros

fármacos que sofram biotransformação à partir de qualquer dessas isoenzimas. A rifampicina leva à

falha terapêutica destes agentes, com consequências potencialmente catastróficas. Portanto, antes

de iniciar um paciente em um regime com rifampicina, o clínico e/ou farmacêutico deverão examinar

todas as suas medicações à procura de interações potenciais. A rifabutina é um indutor de CYPs

menos potente que a rifampicina, tanto em termos de potência quanto em quantidade de enzimas

envolvidas; entretanto, a rifabutina induz enzimas microssomais hepáticas e diminui a meia-vida da

zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, cetoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureias e

varfarina. E Por fim, como medidas de precaução sobre as potenciais interações e reações não

desejadas temos que a depuração do saquinavir aumenta com a indução da CYP3A4; assim, a

coadministração de indutores de CYP3A4, como rifampicina, fenitoína ou carbamazepina,

reduz as concentrações de saquinavir e portanto deve ser evitada. Além disso, segundo dados

da literatura, a maior parte das interações medicamentosas vistas com saquinavir/ritonavir reflete o

efeito do agente potencializador.

2. - O tipo de interação medicamentosa que ocorre é: Indução enzimática da isoenzima

biotransformadora do fármaco em questão.

- A Implicação é que: O aumento da atividade dessa enzima diminui a meia-vida e as

concentrações plasmáticas do inibidor da protease, o saquinavir.

- O Mecanismo envolvido é: A interação química entre a rifampicina e a isoenzima CYP3A4 que

leva a um aumento na sua atividade catalizadora.

3. As reações adversas a medicamentos (RAMs) e a possibilidade de ocorrer interações

medicamentosas são respostas que, muitas vezes, estão relacionadas à variabilidade genética

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individual. Segundo a literatura, esta variabilidade passou a ser estudada, mesmo antes que as

técnicas modernas de biologia molecular permitissem determinar a carga genética individual de

receptores e enzimas metabolizadoras, uma vez que já se observavam diferenças nas respostas a

fármacos, as quais estavam relacionadas a diferenças étnicas. A toxicidade que certos grupos

étnicos apresentam ao fármaco tuberculostático isoniazida é um exemplo de como a variação

genética entre populações foi observada. A eliminação deste fármaco depende principalmente de

acetilação, envolvendo acetil CoA e a enzima N-acetiltransferase. E o polimorfismo do gene NAT2

está relacionado à presença de capacidades acetiladoras distintas entre diferentes grupos étnicos,

com uma prevalência de acetiladores lentos variando de 10-20% entre japoneses, 50-60% entre

caucasianos e 90% entre a população do norte da África. Assim, o risco de toxicidade causada pela

deficiência de metabolização da isoniazida varia em diferentes populações, e portanto, o médico da

Srta. B, deverá estar atento ao fato de que, por ser ela uma mulher caucasiana apresenta um risco

potencialmente alto (grande probabilidade) de dispor do polimorfismo do gene NAT2, sendo assim,

uma acetiladora lenta.