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Estratégias para redução de progressão de Doença Renal Crônica:

Releitura de aplicação clínica

Rosilene Motta Elias

Faculdade de Medicina da Universidade de

São Paulo

Agenda

• Histórico

• Epidemiologia

• Mecanismos de lesão renal - estudos experimentais

• Aplicação clínica = o que temos de evidência?

Richard Bright (1798-1858)

• Natureza progressiva

• Edema

• Albuminuria

• Convulsão, coma e morte

BRIGHT’S DISEASE

Time

GF

R

ESRD

Função renal normal

Primeira descrição de DRC

Primeira descrição de DRC Dialise

1850 1900 1950 20001800

Lysaght et al, J Am Soc Nephrol 13:2002

Insuficiência Renal Crônica: uma pandemiaInsuficiência Renal Crônica: uma pandemia

0

500.000

1.000.000

1.500.000

2.000.000

Pacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônica

1995 2000 2005 20101970 1975 1985 19901980

PACIENTES EM DIÁLISE CRÔNICA NO BRASILPACIENTES EM DIÁLISE CRÔNICA NO BRASIL

0

01 03 04 051995

10.000

20.000

30.000

40.,000

50.000

60.000

70.000

80.000

08 0906 0797 98 99 00 0296

(ppm) (ppm)

1.200360EUA450100Brasil

PrevalênciaIncidência

1.200360EUA483100Brasil

PrevalênciaIncidência

10

90.000

ESRD(GFR<15 mL/min)

65.000 pacients

1.600.000

(0,9%)

Transplante

25-30 DRC pacientes para

cada paciente em diálise

†14% por ano

Primeira descrição da DRC

Primeira descrição da DRC Diálise

1850 1900 1950 20001800

Tx

Zatz, Romão Jr & Noronha, Kidney Int 83:S131, 2003

TRANSPLANTE RENAL NO BRASIL

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000 Renal transplants

† 900/ano (4%)

Transplante

22.000

População Brasileira 180.000.000

†

18.000/ano

900/ano (4%)

10.000/ano (14%)

Nefropatias Crônicas1.600.000

Em diálise65.000

0,01 % ?

3.000/ano

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

2000 2005 2010 2015 2020 2025

Em diálise

TransplantadosNo. pacientesNr. pacientes

Em diáliseTransplantados

Progressão das Nefropatias Tipo de doença renal

• nefropatia diabética

• glomerulonefrites

• rins policísticos

• doenças renais em receptores de TX

• doença renal hipertensiva

• doença túbulo intersticial

>

AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S175, 2002

Progressão das NefropatiasCaracterísticas não modificáveis dos

pacientes

• Rápido declínio do RFG– raça negra

– sexo masculino

– menor função renal no início

– idosos

AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S176, 2002

ou

Por que as nefropatias progridem?

MECANISMOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICAMECANISMOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICA

Tempo

RF

G

IRCT

Mecanismos Imunes da lesão renalMecanismos Imunes da lesão renal

C3

Jennette, 1998

MECANISMO IMUNE DE LESÃO RENAL

Eventos Inflamatórios

São essenciais para o desenvolvimento da ORIGEM IMUNE das nefropatias

Eventos Inflamatórios

São essenciais para o desenvolvimento da ORIGEM IMUNE das nefropatias

COMPLEMENT ACTIVATION

IMMUNE COMPLEXES

ACTIVATION OF ADHESION MOLECULESCHEMOTACTIC EFFECT

FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS

↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX

GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION

NEPHRON LOSS

Lymphocytes Macrophages

CAUSAS DE DRC EM DIÁLISE NO BRASILCAUSAS DE DRC EM DIÁLISE NO BRASIL

DIABETES

18%

11%

27%

16%

24%

DIABETES

18%

GLOMERULOPATIAS 1ARY

Desconhecida

27%

Outras

16%

HIPERTENSÃO

24%

Não Imune: ~50%

Ministério da Saúde, 2002

Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão arterial

Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão arterial

HIPERTENSÃO SISTÊMICA INFLUENCIA FORTEMENTE

A PROGRESSÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

2

1

0

80 100 120

Fall

in G

FR

, m

l/m

in/m

onth

Mogensen et al, 1976Diastolic BP, mmHg

Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão/hipertrofia

Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão/hipertrofia

HIPERTENSÃO GLOMERULAR

Anormalidade hemodinâmica (diabetes)

Adaptação funcional (perda crônica de nefrons)

HIPERTENSÃO GLOMERULAR

Anormalidade hemodinâmica (diabetes)

Adaptação funcional (perda crônica de nefrons)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

% PERDA DE NÉFRONS

FP

N, n

l/min

HIPERFILTRAÇÃO DO NEFRON ISOLADO É INSUFICIENTE PARA PREVENIR A

PROGRESSÃO DA DRC

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10

ANOS

RF

G, m

l/min

YEARS

Sin

gle

nep

hro

n G

FR

, nL

/min

PDGF

TGFββββ

Moléculas de adesão

Produtos Cox

∆P∆P

∆P∆P

∆P

Riser et al, J Clin Invest. 90:1932, 1992; Harris et al, Lab Invest 66:548, 1992

MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento


Estiramento do mesângio

Mesângio: proliferação/inflamação

Injúria de Podócitos

∆P∆P

∆P∆P

∆P



∆P∆P

∆P∆P

∆P

Kriz et al, Nephrol Dial Transplant. 13:2781, 1998

Injúria de podócitos

Sinéquias, inflamação peri-glomerular

MECANISMO NÃO IMUNE DE INJÚRIA RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento

MECANISMO NÃO IMUNE DE INJÚRIA RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento

Microtrombose, organização

∆P∆P

∆P

∆P

∆P

Lesão Endotelial

MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da lesão do endotélio

MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da lesão do endotélio

P

P

P

∆∆P

∆

∆

MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPassagem de proteínas para a área mesangial

MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPassagem de proteínas para a área mesangial

Mecanismos não imunes e não mecânicos da Lesão Renal

Mecanismos não imunes e não mecânicos da Lesão Renal

RAGE

Cytokines, growth factors

AGE

Efeito dos AGEs nas células mesangiais, endoteliais e macrófagos

Transcription factors

FORMAÇÃO DE PRODUTO FINAL DE GLICAÇÂO AVANÇADA




NEPHRON LOSS


PRIMARY PODOCYTE INJURY

GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION

BIOCHEMICAL CHANGES

MECHANICAL STRETCH +

PRIMARY PODOCYTE INJURY


BIOCHEMICAL CHANGES

MECHANICAL STRETCH




NEPHRON LOSS


+


IMMUNE COMPLEXES


INFLAMAÇÃO: MECANISMOS IMUNES E NÃO IMUNES

Inflammatory environment:Citokines

Chemokines

Adhesion molecules

COx derivatives

Angiotensin II

PROMARY PODOCYTE INJURY


BIOCHEMICAL CHANGES

MECHANICAL STRETCH


Chemokines

Adhesion molecules

COx derivatives

Angiotensin II




NEPHRON LOSS


+


IMMUNE COMPLEXES


IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS

PROMARY PODOCYTE INJURY


BIOCHEMICAL CHANGES

MECHANICAL STRETCH

NEPHRON LOSS



Chemokines

Adhesion molecules

COx derivatives

Angiotensin II




+


IMMUNE COMPLEXES


IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS

EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANG II EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANG II

AngII

Aumento da produção de aldosterona

Aumento da reabsorção proximal de sódio

Vasoconstricção sistêmica

Vasoconstricção

renal

Elevar a pressão

sanguínea

Conservar sódio

Efeitos Inflamatórios da AngII Efeitos Inflamatórios da AngII

AngII

CitocinasMoléculas de adesão

Fatores de crescimento

Ativação de células T

prostanóides

Proliferação celular

↑

Permeabilidade

glomerular

aldosteronaTG-Fβ

5/6 ABLAÇÃO RENAL

Inibição ECA no modelo de ablação renal 5/6 %

Scle

rosis

0

5

10

15

20

% Sclerosis

40

50

60

70

80

PG

C, m

mH

g

Anderson, Brenner et al, 1985

C

*

Nx Nx+E

*PGC

DA BANCADA PARA A CLÍNICA

Adapted from Brenner et al, N Eng J Med, 2001

THE RENAAL STUDY: LOSARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES

% d

ou

bli

ng

Sc

rea

t

0

10

20

30

12 24 36 48

Placebo

Losartan

MESES

THE IDNT STUDY: IRBESARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES

0 12 24 36 48

0,4

0,6

0,5

0,1

0,3

0,2

0,0

% d

ou

bli

ng

Sc

rea

t

Placebo

Irbersartan

Adapted from Lewis et al, N Eng J Med, 2001

Adapted from Schmieder et al - J Am Soc Nephrol 15:119A, 2004

0.0

1.0

2.0

3.0

16 mg

64 mg

32 mg 16 mg

Proteinuria, g/day

Adapted from Aranda P et al – Am J Kidney Dis 46:1074, 2005

Telmisartan 80 mg/day

∆∆∆∆GFR/2 years, mL/min

-20

0

+20

Telmisartan 160 mg/day

-10

+10

Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies

Parving HH - NEJM, 345:870, 2001

THE IRMA STUDY

0

500

1.000

1.500

2.000

IECA IECA+IRBE

mg/dia

Jacobsen et al, NDT, 2002

EFEITO DO TRATAMENTO DUPLO NA ALBUMINURIA DO DIABETES TIPO I

Bloqueio duplo do SRAA

Prática clínica

• Diabetes tipo II

• Comorbidades

• Severa proteinuria

• Pobre controle metabólico

• Risco cardiovascular aumentado

• Insuficiência cardíaca/espironolactona

• Será que funciona nestes pacientes?

56 patients

Group EN = 28

Group E+LN = 28

2 HK2 AKFD

1 drop-out (amputation)

1 HK5 AKFD

1 drop-out

N = 231 HK

1 AKFD

N = 213 HK

1 AKFD1 drop-out (angina)

21 patients complete study 17 patients complete study

Phase 1 – Enalapril

Phase 2 – Enalapril + Losartan/Placebo

Titan et al, 2009

Hipótese: Nestes pacientes a terapia combinada pode não levar a renoproteção adicional.

Titan et al, 2009

EFFECT OF COMBINED ENALAPRIL/LOSARTAN TREATMENT IN ADVANCED DIABETIC NEPHROPATHY

AUMENTANDO O EFEITO PROTETOR DO BLOQUEADOR DE RECEPTOR DA ANGIOTENSINA:

ASSOCIAR UM DIURÉTICO

AUMENTANDO O EFEITO PROTETOR DO BLOQUEADOR DE RECEPTOR DA ANGIOTENSINA:

ASSOCIAR UM DIURÉTICO

† ‡

Nx+L+Hctz

*

Nx Nx+L

*

RENOPROTECTIVE EFFECT OF A LOSARTAN+HctzASSOCIATION IN THE 5/6 RENAL ABLATION MODEL (Nx)

RENOPROTECTIVE EFFECT OF A LOSARTAN+HctzASSOCIATION IN THE 5/6 RENAL ABLATION MODEL (Nx)

240 days

Fujihara et al, AJPRenal 2007

30 days

100

NxC0

200

300

GL

OM

ER

UL

OS

CL

ER

OS

is IN

DE

X

400

500

*

EFECT OF THE LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

IN ADVANCED EXPERIMENTAL CKD

Sham

30d 240d60d 120d

Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS

PAS 200x

0 30 60 90 120 150 180 210 240

Losartan + HctzNo treatment

Losartan + HctzNo treatment

No treatmentLosartan + Hctz

Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS

MORTALITY

L+H 30d

Nx s/ tratamento

Days Costa et al, 2010

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 %

Su

rviv

al

Untreated

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100NxLH

Nx

% S

urv

ival

Nx +LH 60d

Days Costa et al, 2010

MORTALITY

Untreated

Nx +LH 120d

Nx s/ tratamento

Days

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% S

urv

ival

Costa et al, 2010

MORTALITY

Untreated

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

50

100

150

200

250

Nx

S

Days

Nx+LH

ALB

, m

g/dia

Costa et al, 2010

ALBUMINURIA

GLOMERULOSCLEROSIS ?

Costa et al, 2010

• Monoterapia com losartan normalizou a albuminuria e preveniu hipertensão e progressão da lesão renal

• Losartan-hidroclorotiazida em combinação promoveu apenas uma leve renoproteção adicional.

EVIDÊNCIAS CLÍNICAS

ESTUDOS CLÍNICOS

RANDOMIZADOS

Controlando a hipertensão...

Accomplish TrialN Engl J Med 2008;359:2417-28

• Comparação entre 2 esquemas de combinação de anti-hipertensivos

- IECA + Bloqueador de canal de cálcio

- IECA + Tiazídico.

Accomplish Trial• 11506 pacientes

• End-point composto primário:

- Morte

- IAM não fatal

- AVC não fatal

- Revascularização miocárdica

- Internação por angina

- Reanimação pós PCR

BCS1 The primaryend point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardialinfarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after suddencardiac arrest, and coronary revascularization.Bruno Caldin; 09/04/2011

Conclusão Accomplish

• Combinação Benazepril + amlodipina

foi superior à combinação Benazepril +

hidroclorotiazida na prevenção de diversos

eventos cardiovasculares em pacientes de

alto risco.

Negros B+ANegros B+HNão negros B+ANão negros B+H

Benazepril + amlodipina foi melhor que hidroclorotiazida em não negros em reduzir a progressão da DRC

AASK – Trial PhaseJAMA. 2002;288:2421-2431

• 1094 african americans (18 a 70 anos)

• DRC (20 a 60 ml/min por 1,73 m²)

• Tempo de seguimento: 3 a 6,4 anos

• Randomização:

• Controle estrito (130/80 mmHg) versus liberal (140/90 mmHg) da pressão arterial

Randomização

• Ramipril versus Amlodipina versus Metoprolol

• Controle estrito versus liberal da PA

Conclusões do trial

• Em negros hipertensos, a perda de filtração glomerular gira ao redor de 2 ml/min/1,73 m², independentemente do controle pressórico.

• Não houve diferenças quanto à progressão de DRC ou morte.

Conclusão AASK(continuacao do estudo)

• Controle estrito da PA (130/80 mHg)

pode ser benéfico em nefroesclerose

hipertensiva no subgrupo de pacientes

com relação proteína/creatinina

urinária > 0,22.

Renal outcomes - ON TARGET study

Lancet 2008; 372: 547–53

• 25620 pacientes com doença vascular aterosclerótica ou DM com lesão de órgãos-alvo, randomizados para:

- Ramipril 10 mg/dia

- Telmisartan 80 mg/dia

- Ramipril + Telmisartan 10 + 80 mg/dia

• Critérios de inclusão: > 55 anos

• Critérios de exclusão: - SCr > 3,0 mg/dL

- Estenose de artéria renal importante

- Hipertensão não controlada (> 160/100 mmHg)

Evolução do RFG

Conclusões – On Target

• Bloqueio duplo do SRRA, em comparação à monoterapia com IECA, acarretou em:

- piora da taxa de filtração glomerular;

- maior incidência de IR aguda dialítica;

- maior incidência do end-point composto: duplicação de SCr/diálise aguda ou crônica.

Metas de valores da pressão arterial a serem obtidas com o tratamento

Categorias Meta (no mínimo)*

Hipertensão estágio 1 e 2 com

risco cardiovascular baixo e médio<140/90 mm Hg

Hipertensos e limítrofes com risco

cardiovascular alto<130/85 mm Hg

Hipertensos e limítrofes com risco

cardiovascular muito alto130/80 mm Hg

Hipertensos nefropatas com

proteinúria> 1,0 g/l<125/75 mm Hg

*Se o paciente tolerar, recomenda-se atingir com o tratamento

valores de pressão arterial menores que os indicados como

metas mínimas, alcançando, se possível, os níveis da pressão

arterial considerada ótima (≤ 120/ 80 mm Hg).

Categoria Considerar

Hipertensos estágios 1

e 2 com risco

cardiovascular baixo e

médio

< 140/90 mmHg

Hipertensos e

comportamento

limítrofe com risco

cardiovascular alto e

muito alto, ou com 3 ou

mais fatores de risco,

DM, SM ou LOA130/80 mmHg

Hipertensos com

insuficiência renal

com proteinúria >

1,0 g/l

Alvos terapêuticos da hipertensão

V Diretrizes - 2006 VI Diretrizes - 2010

• Estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado, com pacientes com DM tipo 2, que receberam 300 mg de aliskireno, associado a terapia ARA II ou IECA

• Critérios de inclusão: DM tipo 2 com macroalbuminúria (> 200 mg/g) ou RFGe 30-60 ml/min com microalbuminuria persistente.

• Desfecho primário composto: óbito cardiovascular, AVC ou IAM não fatal, internação não explicada por ICC, evolução DRC estadio V sustentada por 1 mês

The addition of aliskiren to standard therapy with renin-angiotensin system blockade

in patients with type 2 diabetes who are at high risk for cardiovascular

and renal events is not supported by these data and may even be harmful.

Tratamento da DRC

• Lentificar a perda de função renal;

• Prevenir e tratar a doença cardiovascular;

• Prevenir e tratar as complicações da DRC;

• Preparar o paciente para diálise / transplante

Medidas efetivas na lentificação da perda de função renal

COMPROVADAS

– Controle da glicose em diabéticos;

– Controle da pressão arterial;

– Inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador de receptor AT

INCONCLUSIVAS

– Restrição proteica;

– Terapia hipolipemiante;

– Correção parcial da anemia.

AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S170, 2002

Recomendações importantes

• Taxa de filtração monitorada anualmente em DRC

• Rápido declínio = > 4 mL/min/1.73 m2

• Atentar para fatores de risco de progressão mais rápida

• Evitar risco adicional de declínio agudo de função renal

Cenário ideal

Fatores de risco para declínio agudo de função renal

• Depleção de volume• Contraste radiográfico intravenoso• Certos antibióticos (ex.:aminoglisídeos e

anfotericina)• AINH• Inibidores de ECA e bloqueadores dos

receptores de angiotensina-2• Ciclosporina e tracrolimus• Obstrução do trato urinário

• Indivíduos com DRC tem risco aumentado de doença cardiovascular.

Portanto…

• Eles devem ser considerados como “grupo de alto risco” para avaliação e manejo de acordo

com recomendações estabelecidas

KDOQI

Mensagens

• Em nefroesclerose hipertensiva, o controle pressórico estrito (<130/80 mmHg) pode reduzir a progressão da doença renal, especialmente se proteinúria presente.

• Em média, a perda da taxa de filtração glomerular é de 2 ml/min/1,73m² nesses pacientes, mesmo com controle pressórico adequado (2 a 4 vezes mais rápida que na população com idade > 40 anos)

• Em diabéticos, controle estrito da PA (<120 mmHg de PAS) está associado a um maior risco de eventos adversos, sem redução de eventos cardiovasculares

• Bloqueio duplo do SRAA está associado à progressão mais rápida da doença renal crônica, além de acarretar maior incidência de diálise aguda

Mensagens

Obrigada!

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