BiofarmacotcnicaMedida da quantidade de medicamento, contida em uma FF, que chega circulao sistmica e, da velocidade na qual este processo ocorre. Biodisponibilidade

Expressa a relao entre a administrao intravenosa de um ingrediente ativo (biodisponibilidade absoluta) e a administrao do mesmo, por outra via, por exemplo, a via oral (biodisponibilidade relativa). Genrico bioequivalncia entre FFSOs.

Padronizao de excipientesFFSO principais problemas de biodisponibilidade. Por qu ???

...quando incorporado em uma cpsula de gelatina dura bem formulada, a biodisponibilidade pode ser igual ou melhor a do mesmo PA na FF comprimido...

Padronizao de excipientesExcipientes oficiais so aqueles de uso reconhecido por rgos regulatrios e que possuem monografias inscritas no NF / USP (ou em outras farmacopias), contendo padres/especificaes para identidade, pureza e teor. So includos, preferencialmente, aqueles excipientes reconhecidos como seguros (GRAS) e so empregados em preparaes aprovadas pelo FDA ou de uso em alimentos.A seo 14 do Handbook of Pharmaceutical Excipients traz um resumo de quais formulaes determinado excipiente pode fazer parte.Section 14, Safety (Pharmaceutical Excipients, 2006) Describes briefly the types of formulations in which the excipient has been used and presents relevant data concerning possible hazards and adverse reactions that have been reported. Relevant animal toxicity data are also shown.

Padronizao de excipientesAgentes aglutinantes empregados em processo de granulao de ps de baixa coesividade e/ou fluxo. Promovem maior coeso e melhor consolidao. Auxiliam na preparao de comprimidos; Utilizados pelas indstrias preparao de comprimidos pela via seca, mida e direta; Emprego na manipulao no h necessidade !!!!!Amido goma de amido 5-25%; Celulose e derivados MCC: 20 90 %p/p; CMC-Na: Povidona PVP (0,5 a 5%). Disperses coloidais em geral. Comprimidos por diferentes vias. Podem reduzir a velocidade de dissoluo.

Padronizao de excipientesExcipientes padronizados pr-mistura de excipientes, preparada e armazenada, para utilizao na manipulao de cpsulas; Desconsidera: - propriedades fsico-qumicas do frmaco; - aspectos biofarmacotcnicos; - uso de adjuvantes com mesma funo; - natureza indesejada de muitos excipientes; - escolha incorreta funo farmacotcnica inadequada;

Prtica comum e incorreta utilizao de uma mesma pr-mistura para manipular todas ou muitas formulaes.

Padronizao de excipientesO uso das gomas e derivados da celulose deve ser evitado na preparao de cpsulas de liberao imediata para que a dissoluo no seja afetada de modo negativo(THOMPSON, 2006).

Na escolha e preparao de excipientes para a manipulao de FFSO, considerar: Tipo de liberao (IR); Solubilidade do ativo; SCB; Componentes mnimos; Compatibilidade; Custo.

Adio seletiva %p/p Lubrificante; Desintegrante; Tensoativo; Antioxidante; Tamponante; Alcalinizante.

Estabilidade

a extenso em que o medicamento mantm, dentro de limites especificados e durante o perodo de armazenagem e uso, as mesmas propriedades e caractersticas apresentadas no momento da preparao. Nenhum produto estvel indefinidamente mnimo aceitvel de ativo ntegro varia entre 90% e 95%. Prazo de validade data limite para a utilizao de um produto farmacutico, definida com base nos respectivos testes de estabilidade. Data de expirao data limite para a utilizao de um produto manipulado fundamentada na literatura e no conhecimento do IA.

Segundo USP 30/NF 25 :

Estabilidade

Fatores intervenientes:

Natureza do IA; Excipientes e processo de fabricao; Forma farmacutica e acondicionamento; Condies de armazenamento e transporte.

Produto estvel mantm inalterado: **Teor (90%) **Aspecto **Sabor e odor **Toxicidade 5 tipos de estabilidade fsica, qumica, microbiolgica,toxicolgica e teraputica (biofarmacotcnica). Do ponto de vista farmacotcnico (galnico)

estabilidade fsica, qumica e microbiolgica;Fsica manuteno de gosto, aparncia, uniformidade, suspensibilidade e dissoluo da forma farmacutica.

Pode ou no ocorrer diminuio do teor rotulado de IA.

P Higroscopicidade medida da tendncia dos slidos capturarem gua (vapor dgua) atmosfrica, S temperatura constante, em condies variadas de UR. Fenmenos adsoro, liquefao e absoro. G Nas condies usuais de R manipulao, capturam os IAs: ADietilpropiona, difosfato de cloroquina, atenolol, carnitina, D metformina, cloridrato de U bupropiona, sulfato de A condroitina, sulfato de indinavir, glucosamina, valproato sdico, ranitidina, amoxicilina, cloreto de potssio, Oextratos secos de fitoterpicos em geral;

Estabilidade

Excipientes Sorbitol, MCC, amido, lactose monoidratada, sacarose, gelatina, cido ctrico; Germall 115, amido glicolato de sdio, etc.

Trabalhar em local com temperatura e UR S - controlados; GPreparar a formulao utilizando excipientes R especficos, estveis frente umidade manitol, A lactose anidra; D Adicionar absorvente na formulao (Aerosil, ZnO); UUtilizar embalagens produzidos a A partir dos materiais PEAD, PP, vidro; Blisters alumnio, PVDC, Aclar; Adcionar dessecantes nas embalagens O e reduzir headspace;Acondicionar em recipientes hermticos.

Como evitar a instabilidade Pdevido adsoro de umidade?

P Como corrigir problemas de liquefao e adsoro de umidade? S Controlar UR e temperatura ambiente: G Controle do ambiente nas reas de manipulao e Ralmoxarifados. Verificao e registro dirio (2x); AUso de ar condicionado; DUso de desumidificadores (cpacidade adequada) e U termoigrmetros (tambm no almoxarifado); A Temperatura ideal 20oC (mximo de 25oC); UR ideal 40%; O - Manipulao de higroscpicos 20 - 25%;- Manipulao de efervescentes menos de 25%;

Estabilidade

P S G R A D U A O

A adsoro/absoro de gua na forma de umidade/contaminante um exemplo de instabilidade fsica altera aparncia, induz degradao e reduz teor. Prejudica IA, excipiente e o produto acabado.

EstabilidadeQumica reteno da integridade e do teor do IA. Mantida dentro de limites especificados. Reaes qumicas modificam a estrutura molecular, teor do IA e alteram aparncia na formulao. Mais efetiva quanto mais pertinentes as escolhas durante a formulao.Microbiolgica sem crescimento microbiano. Requer: Manuteno das condies de esterilidade e GMP; Utilizao de conservantes; Ajuste de pH para valores cidos; Ambiente osmtico inapropriado.

Requer presena de gua livre para proliferao

Estabilidade

Fatores EXTRNSECOS Tempo envelhecimento do produto; Temperatura acelera reaes fsico-qumicas; acelera alteraes fsicas (produo, transporte, estocagem); Luz e oxignio RL reaes de oxi-reduo; Umidade (residual ou absorvida) aspecto fsico, teor, contaminao (revestimento e agentes absorventes); Embalagem testes de compatibilidade e estanquicidade; Microrganismos gua livre (sistemas conservantes); Fatores INTRNSECOS incompatibilidades.

Fatores que determinam a estabilidade

Hidrlise ataque nucleoflico com quebra de ligao menos estvel. gua bom nuclefilo devido aos 2 P pares de eltrons no ligantes do O.

S Acetaminofeno cido acetilsaliclico G Alantona Aldosterona R Amobarbital Amoxicilina A Ampicilina Atropina D Barbital Benzocana U Carbamazepina Cefadroxil A Cefalotina Cefalosporina Citarabina Clindamicina Clorambucil Cloranfenicol O

H

Ingredientes ativos Diazepam Digoxina Digitoxina Eritromicina Famotidina Fenilbutazona Fenobarbital Fisiotigmina Furosemida Nitrofurantona Oxazolam Oxazepam Penicilina G Pilocarpina Pralidoxima Procana Procainamida Rifampicina Tetracana Triazolam Warfarina

O CO2H O a) O c. acetil saliclico

H

CO2H OH + c. saliclico O OH c. actico

hidrlise

H O b) OH NH O O2N cloranfenicol OH O2N Cl Cl H OH H NH + OH HO O Cl Cl

hidrlise

Hidroclorotiazida

Clordiazepxido Cloxazolam

Indometacina Lincomicina Loratadina Lovastatina Maleato de enalapril Mazindol Meperidina Metilfenindato Nistatina Nitrazepam

Anfepramona Meio bsico Meio cido

Enalaprilato hidrlise; DKP ciclizao.

Ingredientes ativos cido nalidxico (soluo) Anfotericina B Antipirina Cianocobalamina (soluo) Cimetidina Ciprofloxacina Clordiazepxido Fenilefrina, HCl (soluo) Cloroquina (soluo) Clorpromazina (soluo) Daunorubicina Diclofenaco (soluo) Diltiazem (soluo) Dipirona Dobutamida Dopamina Ergotamina Famotidina (soluo) Fenobarbital Furosemida (soluo) Indometacina (soluo) Maleato de enalapril (soluo) Mesilato de diidroergotamina Metilprednisolona (soluo alcolica) Metotrexato Metronidazol Midazolam Minoxidil (soluo) Naproxeno (soluo) Nicardipina Nifedipina (soluo e suspenso) Nimodipina Nitrofurazona Nitroprussiato Norepinefrina Pantoprazol Prednisolona (soluo alcolica) Quinina (soluo) Reserpina Riboflavina Sulfacetamida (soluo) Sulfametoxazol (soluo)

Fotodegradao decomposio por ao da luz (UV e Vis).

Estudos demonstraram reduo de 10% na concentrao da nifedipina na forma lquida, aps 1 minuto e, aps 40 minutos, a reduo do teor foi de 20% para a forma slida.

Ingredientes ativos cido 5-aminosaliclico cido ascrbico Adrenalina Amicacina Amitriptilina Captopril Cloranfenicol Cloridrato de prometazina Clorpromazina Dexametasona Dipirona Dobutamina Dopamina Epinefrina Ergotamina Gentamicina Heparina Hidrocortisona Hidroquinona Furosemida Isotretinona Lovastatina Maprotilina Metildopa Metilprednisolona Metoclopramida Morfina Neomicina Nitrofurantona Noradrenalina Norepinefrina Nortriptilina Pravastatina Prednisona Prednisolona Ranitidina Salbutamol Sinvastatina Sulfato ferroso Tetraciclina Tretinona Vitaminas A, B, D e E

Oxidao transferncia de eltrons ou formao de radicais livres (RL) reao em cadeia. Cintica mais lenta em meios slido.Hidroquinona

Controle de Qualidade

QualidadeNuma escala de valores, qualidade permite avaliar e, conseqentemente, aprovar, aceitar ou recusar, qualquer coisa. (Dicionrio Aurlio) Qualidade no mbito farmacutico: caractersticas esperadas e verificadas para os produtos, visando atender e superar as necessidades (segurana e eficcia) e expectativas de satisfao dos envolvidos (mdico/paciente).

Concordncia

Especificaes

Requisitos

Legislao

Conformidade

Padro

Aceitar

CQIAs pelo menos 1 ensaio de identificao do sal ou base, em todos os volumes recebidos, conforme compndios reconhecidos; Excipientes monografias farmacopicas ou anlises compendiais;Equipamentos terceirizao; no disponveis/alto custo

Ausncia de monografia metodologia do fabricante, validada*. *Transferncia de metodologia do fabricante para laboratrio.

CQ

Aquisio

Reprovado

Inspeo de Recebimento

Aprovado

Devoluo

QuarentenaAmostragem

Insumos farmacuticos em geral: - Frmacos; - Excipientes; - Material de acondicionamento.

Controle de QualidadeAprovado

Uso

CQ

Ficha de especificaes de MPs

a) Nome DCB, DCI ou CAS, quando couber; b) MP vegetal nome popular, nome cientfico, parte da planta utilizada; c) Nome e cdigo interno de referncia, quando houver; d) Insumos farmacuticos ativos e adjuvantes referncia de monografia da Farmacopia Brasileira ou outros compndios reconhecidos pela ANVISA. Na ausncia de monografia oficial, especificao estabelecida pelo fabricante; e) Requisitos quanti e qualitativos com limites de aceitao; f) Orientaes sobre amostragem, ensaios de qualidade, metodologias e referncia utilizada no controle; g) Condies de armazenamento e precaues; h) Periodicidade, quando couber, com que devem ser feitos novos ensaios de cada MP para confirmao das especificaes farmacopicas.

CQFicha de especificaes de MPsRequisitos qualitativosCaracteres fsicos Solubilidade

Limites de aceitaoP cristalino branco ou quase branco gua: facilmente solvel Metanol:facilmente solvel Cloreto de metileno: facilmente solvel Solues diludas de hidrxidos alcalinos: solvel.

Identificao :A - absoro IV B - dissolver cerca de 20 mg de amostra em 2 ml de gua. Acrescentar 0,5 ml de iodo 0,05M. Captopril padro. A colorao devida ao iodo desaparece imediatamente

Limpidez da soluo

A soluo a 2% (p/V) em gua isenta de dixido de carbono lmpida e incolor.

CQRequisitos quantitativosFaixa de fuso Poder rotatrio especfico

Limites de aceitao105c a 108c -156 a -161 em relao substncia dessecada. Determinar em soluo a 2% (p/V) em gua isenta de dixido de carbono. 2,0 a 2,6. Determinar na soluo obtida em limpidez da

pH Substncias relacionadas (V.2.17.4)

soluo

Individual: mximo 1,0% Total: mximo 2,0%

Metais pesadosPerda por dessecao Cinzas sulfatadas Doseamento

Mximo 0,002% (20 ppm)Mximo 1% Mximo 0,2% Mnimo 97,5% e mximo 102,0% de C9H15NO3S, em relao substncia dessecada.

CQ

Requisitos quantitativos Amostragem Ensaios de qualidade e metodologia

Limites de aceitao.... Gramas de acordo com POP...... Caracteres fsicos (POP.....) Solubilidade (POP...) Faixa de fuso (POP...). pH (POP.....)

Referncia

Farmacopia brasileira 4. Ed. P.181/2 Mtodos gerais: V.2.2, v.2.8, v.2.14-4, iv-3, v.2.19, v.2.17.4, v.3.2.3 mtodo II, V.2.9, v.2.10Armazenar em recipientes bem fechados.

Condies de armazenamento e precaues Periodicidade de anlise

Semestral

CQEnsaioCaracteres organolpticos Solubilidade

Eritromicina baseP cristalino branco ou ligeiramente amarelo gua: pouco solvel Etanol: facilmente solvel Clorofrmio: facilmente solvel ter etlico: facilmente solvel

Eritromicina estolatoP cristalino branco gua: praticamente insolvel Etanol: solvel Clorofrmio: solvel Acetona: solvel cido clordrico diludo: praticamente insolvel 135 a 140C, com decomposio 4,5 a 7,0 No consta

Ponto de fuso pH

135 140C 8,0 a 10,5 No mximo 10% (Utilizar 20mL de metanol contendo 10% de imidazol no frasco de titulao) No mximo 0,2% No mnimo, 93,0% e, no mximo, 100,5%

Perda por dessecaoCinzas sulfatadas Teor

No mximo 0,5% Potncia no inferior a 610 UI/mg, em relao substncia anidra

CQ7.3.10 As matrias-primas devem ser analisadas, no seu recebimento efetuando-se, no mnimo, os testes abaixo, respeitando-se as suas caractersticas fsicas e mantendo os resultados por escrito:a) b) c) d) e) f) g) h) caracteres organolpticos; Cor do material; Existncia de pontos de solubilidade; colorao e/ou aspecto diferentes do restante da pH; amostra; peso; Tendncia adsoro de gua (grumos); volume; Odor; ponto de fuso; Sabor. densidade; avaliao do laudo de anlise do fabricante/fornecedor.

CQ

SolubilidadeTermos descritivos Portugus (ingls) Muito solvel (very soluble vs) Facilmente solvel (freely soluble fs) Solvel (soluble s) Ligeiramente solvel (sparingly soluble sps) No de partes do solvente para 1 de soluto Menos de 1 Entre 1 e 10 Entre 10 e 30 Entre 30 e 100 Solubilidade (mg/mL) 1.000 100 1.000 33 100 10 33

Pouco solvel (sligthly soluble ss)Muito pouco solvel (very sligthly soluble vss) Praticamente insolvel (practically insoluble pi)

Entre 100 e 1.000Entre 1.000 e 10.000 10.000

1- 100.1 1.0 < 1.0

CQ

Ensaios de pureza

Medidas de caractersticas especficas de cada substncia, em dadas condies. pH acidez ou alcalinidade; Densidade relao massa/volume; Ponto ou faixa de fuso: Ponto temperatura em que a substncia se encontra completamente fundida; Faixa compreendida entre a temperatura em que a substncia comea a liquefazer-se e a temperatura de fuso completa.

CQ em processoForma FarmacuticaSlidas

EnsaioDescrio, aspecto, caracteres organolpticos, peso mdio desvio padro e coeficiente de variao em relao ao peso mdio.Descrio, aspecto, caracteres organolpticos, pH (quando aplicvel), peso. Descrio, aspecto, caracteres organolpticos, pH, peso ou volume antes do envase.

Semi-slidas

Lquidas no estreis

CQ no produto acabado

CQ no produto acabadoAnlise completa de formulao slida: - Caracteres organolpticos; - Peso mdio; - Teor; - Teste de dissoluo; - Uniformidade de contedo variao de peso mdio ou teor individual; - Identificao; - Reanlise resultados insatisfatrios.Nmero de amostras realizar as anlises exigidas: - UC: 30 unidades; - Teor: 20 unidades; - Dissoluo: 24 unidades.

CQ no produto acabadoDeterminao de peso em cpsulas duras:1. 2. Pesar individualmente 20 cpsulas e determinar o PM; Verificar a variao dos pesos individuais em relao ao PM:Forma Farmacutica Peso mdio ou valor nominal declarado At 300 mg Acima de 300 mg Limites de variao 10,0% 7,5%

Cpsulas duras e moles, cpsulas vaginais

S = (xi x)2 n1

Onde: S = desvio padro xi = valores individuais x = mdia dos valores obtidos n = nmero de unidades testadas DPR = desvio padro relativo (%)

DPR = 100 x S X

Monitoramento

Formas farmacuticas slidas

Diludo: - Anlise de teor; - 3 pontos. Separadamente; - Periodicidade trimestral; Frmula: - Teor e uniformidade de contedo; - 25 mg; prioridade: 5 mg; - Periodicidade trimestral; Amostragem:

- Manipuladores:- Frmacos; - Dosagens/concentraes;

- Sistema de rodzio.

Monitoramentogua Potvel gua Purifica -da Monit. diluido Teor e UC Monit. frmula (< 25 mg) Teor e UC Bases galnicas Microbiol. SBIT diludo Teor e UC SBIT frmula Anlise completa ATBC frmula - Anlise completa Hormnio frmula - Anlise completa Citostti -co frmula - Anlise completa

Ms

Janeiro Fevereiro Maro Abril Maio Junho Julho Agosto Setembro Outubro

NovembroDezembro

CQ no produto acabadoPara que um frmaco seja absorvido, ele precisa ser dissolvido. O processo pelo qual as partculas dissolvem-se dito dissoluo. Ensaios de dissoluo qualidade de acordo com especificaes. Ferramenta do CQ aprovar ou recusar; Desenvolvimento problemas de biodisponibilidade previstos e minimizados (substituio ou reduo na quantidade de excipiente); RDC 67/2007 perfil de dissoluo para SBIT.

CQ no produto acabadoTeste de dissoluo % de frmaco liberado no meio em dado tempo. 1 ponto (Q); Parmetros definidos nas monografias farmacopicas meio, volume, aparato, tempo, temperatura, velocidade de agitao, porcentagem de frmaco liberado; Perfil de dissoluo % de frmaco liberado no meio em funo do tempo. 5 ou 7 tempos.

Monitorizao

Acompanhamento / avaliao pelo farmacutico de todas as etapas do processo magistral, desde o recebimento dos insumos, chegada da receita, manipulao at a ateno farmacutica. O acompanhamento visa identificar a presena de intecorrncias que possam vir a interferir com a qualidade, a eficcia e a segurana do medicamento.Devem ser monitorizados:

MonitorizaoInsumos farmacuticos; Prescrio; Avaliao farmacutica; Manipulao; Registros; Prazo de validade; Rotulagem e embalagem; Conservao e transporte; Dispensao / Ateno farmacutica; Reclamaes (SAC); Sanitizao e limpeza.

Monitorizao 1. Insumos farmacuticos 1.1 IAs e excipientes Cadastro dos fornecedores; Qualificao do fornecedor; Aquisio controle de estoque (consumo mdio mensal); Estoque mximo e mnimo prazo de validade das MPs;

MonitorizaoEspecificaes tcnicas: - Forma base, sal ou ster; - Plantas nome popular, nome cientfico, parte da planta utilizada; - Teor / grau de pureza; - Outros requisitos; - Perfil de estabilidade; - Reanlises; - Critrios de amostragem.

Monitorizao

Especialidade farmacuticaCarter excepcional; Inexistncia da MP no mercado; Ausncia do medicamento industrializado na concentrao e forma farmacutica;

Uso extemporneo.

Monitorizao1.2 Embalagem Embalagem primria: Barreiras vapor d'gua, gases, luz... Resistncia qumica inrcia de reao (doar ou adsorver), pH. Sistema de fechamento; Embalagem Secundria: Informaes corretas; Adesividade; Sistema de fechamento inviolabilidade.

MonitorizaoRtulos:

a) denominao do produto (DCB, DCI ou CAS) e cdigo de referncia interno, quando aplicvel; b) identificao do fornecedor; c) nmero do lote do fornecedor e o nmero dado no recebimento, caso haja algum; d) teor e/ou potncia, quando couber; e) data de fabricao, prazo de validade e data de reanlise (quando for o caso); f) condies de armazenamento e advertncia, quando necessrio; g) a situao interna da matria-prima (quarentena, anlise, aprovado, reprovado).

Monitorizao

4. Processo de atravs do CQ.

manipulao

monitorado

Monitorizao 5. Prazo de validade perodo de tempo durante o qual o produto mantm-se estvel e em condies seguras e eficazes de uso. Estabilidade medida em que uma preparao retm, dentro dos limites especficos, e durante seu perodo de armazenagem e uso, as mesmas propriedades e caractersticas que possua no momento da manipulao.

Monitorizao Enquanto durar o tratamento; Consideraes sobre estabilidade perfil de degradao; Avaliaes fsico-qumicas do IA; Condies de conservao e armazenagem tipo de embalagem; Testes realizados pela farmcia; Informaes:- Literatura oficial; - Artigos de peridicos indexados; - Recomedaes do fabricante.

Monitorizao 6. Rotulagem e embalagem POPs; Preparaes Magistrais:

a) nome do prescritor; b) nome do paciente; c) nmero de registro da formulao no Livro de Receiturio; d) data da manipulao; e) prazo de validade; f) componentes da formulao com respectivas quantidades; g) nmero de unidades; h) peso ou volume contidos; i) posologia; j) identificao da farmcia; k) C.N.P.J; l) endereo completo; m) nome do farmacutico responsvel tcnico com o respectivo nmero no Conselho Regional de Farmcia.

Monitorizaoa) denominao Farmacopica do produto; b) componentes da formulao (DCB, DCI ou CAS) e quantidades; c) indicaes do Formulrio Oficial de referncia; d) data de manipulao e prazo de validade; e) nmero de unidades ou peso ou volume contidos; f) posologia; g) identificao da farmcia; h) C.N.P.J.; i) endereo completo do estabelecimento; j) nome do farmacutico responsvel tcnico com o respectivo nmero de inscrio no Conselho Regional de

Preparaes Oficinais:

Farmcia.

MonitorizaoRtulos com advertncias especiais "Agite antes de usar", "Conservar em geladeira", "Uso interno", "Uso Externo", "No deixe ao alcance de crianas", "Veneno", Diluir antes de usar, e outras. Rtulos de substncias sujeitas controle especial; Portaria 344/98 "VENDA SOB PRESCRIO MDICA - S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA".

Monitorizao

7. Conservao e transporte POPs para conservao frmulas no retiradas, organizao, cuidados e limpeza; POP para transporte; Termossensveis registro de controle; Citostticos recipientes isotrmicos.