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Esquemas Atuais de Quimioterapia Adjuvante e Hormonioterapia e Relação

com a Radioterapia

Dr. Duílio Rocha FilhoServiço de Oncologia Clínica

Hospital Haroldo Juaçaba/Instituto do Câncer do Ceará

Conflitos de Interesses

• Equipes de Aconselhamento (Advisory Boards):

– Novartis

• Honorários por conferências:

– Novartis

– Merck

Modalidades de Terapia Sistêmica Adjuvante

• Quimioterapia

• Trastuzumabe

• Hormonioterapia

Impacto de QT com CMF

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.

Rec

idiv

a

0

10

20

30

40

50

0 5 10 Anos

30,2

20,3

39,8

CMF

29,6

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

10

20

30

40

50

0 5 10 Anos

15,3

11,8

27,6

Ganho 6,2% em 10 anosRR 0,76 (IC95% 0,68-0,84)Logrank 2p < 0,00001

CMF

Sem QT

21,5

Sem QT


Impacto da QT com Antracíclico(Doses Elevadas)


Rec

idiv

a

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

10

20

30

40

50

0 5 10 Anos

25,5

22,3

33,8

Ganho 2,6% em 10 anosRR 0,89 (IC95% 0,82-0,96)Logrank 2p=0,03

Antracíclico

CMF

31,2

0

10

20

30

40

50

0 5 10 Anos

14,5

11,5

24,1

Ganho 4,1% em 10 anosRR 0,80 (IC95% 0,72-0,88)Logrank 2p= 0,00001

Antracíclico

CMF

20,0

Impacto de QT com Taxanes(vs. Mesmo Esquema sem Taxanes)


Rec

idiv

a

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

10

20

30

40

50

0 5 8 Anos

27,3

23,7

34,8

Taxane

30,2

0

10

20

30

40

50

0 5 8 Anos

16,7

14,8

23,9

Ganho 2,8% em 8 anosRR 0,86 (IC95% 0,79-0,93)Logrank 2p=0,0005

Taxane

Antracíclico

21,1

Antracíclico


Impacto da QT Conforme Regime Utilizado

Adaptado de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.

Desfecho CMF Antracíclico Taxane Total

Redução de Risco de Recidiva (%)

30 11 16 48

Redução de Mortalidade Câncer Específica (%)

24 20 14 48

Ganho Absoluto de Sobrevida (p.p)

6,2 4,1 2,8 13,1

Bonilla et al. J Natl Cancer Inst 2010;102(24):1845-54

QT em Dose Densa: Sobrevida Global

0,2 0,5 1 2 5Favorece dose-densa Favorece convencional

HR (IC 95%)0,87 (0,49-1,550,81 (0,66-1,00)0,88 (0,68-1,15)0,84 (0,72-0,98)

0,90 (0,76-1,07)0,66 (0,38-1,15)0,65 (0,44-0,96)0,9 (0,76-1,29)0,79 (0,54-1,17)0,57 (0,30-1,100,85 (0,75-0,96)

0,85 (0,77-0,93)

Dose densa conservadaCEF-CMF 14 vs CEF-CMF 21ATC/AC-T 14 vs ATC/AC-T 21ECF 14 vs ECF 21Subtotal

Dose densa modificadaAC14 vs A21C14E-T-CMF14 vs ET-CMF 21ETC 14 vs EC-T 21EC14 vs CEF21AT14 vs AC-T 21ET-CMF 14 vs EC-CMF 21Subtotal

Todos os estudos

Regimes Preferidos de Quimioterapia

AC (dd) - Paclitaxel (dd)*AC (dd) - Paclitaxel semanal*

AC-DocetaxelFEC/CEF - Docetaxel

FEC/CEF - Paclitaxel semanalTAC

nccn.org

TC*AC/EC

FAC/CEFCMF

Risco Intermediário Alto Risco

* Esquemas preferenciais, conforme as diretrizes do NCCN

AC-TH*TCH*

Docetaxel+H - FEC

HER2-positivo

Quem se Beneficia da QT Adjuvante?

Adaptado de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.

Vivos a Despeitodo CMF

72%

Mortalidade por Câncer21,5%

Vivos Devido ao CMF6,2%

Quem se Beneficia da QT Adjuvante? NCCN, St. Gallen 2009

Status Hormonal HT Exclusiva Considerar QT QT

RH-positivo

Todos os abaixo:

N0T1

Grau 1IPN ausente

HER2 negativoIdade >35 anos

≥T1b e qualquer dos abaixo:

Grau 2-3IPN presente

HER2 + Idade <35 anos

N+

HER2+ e T>1 cm

RH-negativo Não se aplica T 0,5-1,0 cm T>1 cm

nccn.org; Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011

Índice de Recorrência: OncoType DX

São analisados 16 genes com poder prognóstico e mais 5 genes de referência

Paik et al. N Engl J Med 2004; 351:2817

Benefício da QT de Acordo com o Índice de Recorrência em Pacientes RE+, Axila Negativa

Paik et al. N Engl J Med 2004; 351:2817; Paik et al. J Clin Oncol 2006; 24:3726

Risco Baixo(<18)

Risco Intermediário(18-30)

Risco Alto(>30)

0% 10% 20% 30% 40%

Impacto na Sobrevida Livre de Metástase em 10 anos (%)

QT Neoadjuvante: Resposta Patológica Completa Conforme Subtipo Intrínseco

von Minckwitz et al. J Clin Oncol.2012; 30(15):1796

8,9

15,4

35

51

0

10

20

30

40

50

60

Luminal-A Luminal-B Basal HER2

Res

po

sta

Pato

lógi

ca C

om

ple

ta (

%)

Triplo-

negativo

HER2+RE+

HER2-

Ki67 >14%

RE+

HER2-

Ki67 <14%

Quem Deve Fazer Quimioterapia?St. Gallen 2011

Adaptado de: Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011

Status Hormonal HT Exclusiva Considerar QT QT

Subtipo Molecular

Luminal-ARH+

HER2 0Ki67 <14%

Luminal-BRH+

HER2 0Ki67 >14%

HER2HER2 +

BasalTriplo-negativo

Índice de Recorrência

(OncoType DX)<18 18-30 >30

1. Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011; 2. Hayes et al. J Clin Oncol 2012: 30(12): 1264

• “Poucas requerem QT, como as pacientes N2-3”1

– IBCSG VIII e IX: sem benefício da adição de QT à HT

– Resposta patológica completa rara na neoadjuvância

• “Dispensar a realização da QT é uma boa ideia que ainda precisa ser provada”2

– Benefício menor se RH+, mas ainda presente

– Evidências anti-QT são retrospectivas e não-planejadas

Pacientes com Subtipo Luminal-ANecessitam de QT Adjuvante?

Sequenciamento Ideal de QT e RT

Sequenciamento Ideal de QT e RT

Adamowicz et al. Cancer Treat Reviews 2009Tsoutsou et al. Oncologist 2010:15:1169

Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212

Melhor controle local?

Risco de repopulação no leito tumoral, especialmente

se retardo >6 meses

Menor recidiva sistêmica?

Maior controle de micrometástases

RT inicial

QT/RT concomitanteQT inicial

Adamowicz et al. Cancer Treat Reviews 2009; Recht et al. New Engl J Med 1996;334:1356–61.; Bellon et al. J Clin Oncol 2005;23:1934–40; Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212

QT �� RT vs RT �� QT

Estudo Braços SG (%) SLD (%) RD (%) RL (%)

Recht

QT � RT 81 69 25 14

RT � QT 73 62 36* 5

Bellon

QT � RT 72 54 35 11

RT � QT 67 49 36 10

BucholzQT � RT 89 92 8 NR

RT � QT 89 77 21 NR

*p<0,05; maior neutropenia febril nos pacientes tratrados com RT inicialmente

Adamowicz et al. Cancer Trat Reviews 2009Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212

QT/RT Concomitante vs Sequencial

Estudo Braços SG (%) SLD (%) RD (%) RL (%) RLR (%)

Rouesse

CNF/RT 90 83 14 3 4

CEF� RT 89 79 18 7* 8

Toledano

CNF/RT 91 80 16 - 5

CNF � RT 90 80 13 - 8

Arcangeli

CMF/RT 95 87 6 2,1 -

CMF � RT 94 86 7,5 2,8 -

*p<0,05

- Metanálise: aumento de anemia, telangiectasia e hiperpigmentação se terapia concomitante- Risco de toxicidade proibitiva se RT associada a antracíclico ou taxane


• Quimioterapia

• Trastuzumabe

• Hormonioterapia

Ligantes

HER2 EGFR

Célula Neoplásica

PI3K

PROLIFERAÇÃOANGIOGÊNESEINVASIVIDADE

SOBREVIDA

HER1-4

AKT

Terapias-Alvo: Anti-HER2

Hiperexpressão de HER2 em20% dos tumores de mama

RAS

MAPK

Ligantes

HER2 EGFR

Célula Neoplásica

PI3K

PROLIFERAÇÃOANGIOGÊNESEINVASIVIDADE

SOBREVIDA

HER1-4

AKT

Terapias-Alvo: Anti-HER2

Hiperexpressão de HER2 em20% dos tumores de mama

RAS

MAPK

Ac Anti-HER2TrastuzumabePertuzumabeTDM1

Inibidor de TQLapatinibe

Eficácia do Trastuzumabe Adjuvante: Sobrevida Global

Estudo Braços HRReduçãodo Risco

IC 95% p

NSABP B-31 NCCTG N9831

AC�T

0,65 35% 0,51-0,84 0,0007AC-TH

HERAQT

0,63 27% 0,45-0,87 0,0051QT � H

BCIRG 006AC-D

0,59 41% 0,42-0,85 0,004AC-DH

BCIRG 006AC�D

0,66 34% 0,47-0,93 0,017TCH

FinHerD/V �FEC

0,41 59% 0,16-1,08 0,07DH/VH� FEC

Smith et al. Lancet 2007:369:29; Slamon et al. SABCS 2006; Romond et al. N Engl J Med 2005; 353:1673; Joensuu et al. N Engl J Med 2006; 354:809; Spielmann et al. SABCS 2007

Adaptado de adjuvantonline.com. Acessado em 30/05/13

Caso Clínico: 35 anos, T3N3M0, RH+, HER2+, GN 3. Terapia Adjuvante: TCH

Estimando redução adicional de risco de 35%

com trastuzumabe

Trastuzumabe e Radioterapia: Toxicidade

Trastuzumabe + Radioterapia

N=543

Análise Retrospectiva NCCTG N9831

N=2148Fase IIIHER2 +

Randomização:AC-T vs AC-TH

RadioterapiaExclusivaN= 521 Toxicidade similar

Sem diferença em dermatite, pneumonite, disfagia, neutropenia ou toxicidade cardíaca

Halyard et al. J Clin Oncol. 2009 ;27(16):2638-44

70% dos pacientes foram submetidos a radioterapia


• Quimioterapia

• Trastuzumabe

• Hormonioterapia

LHRH

Ovários

Síntese de Estrógenos

Aromatização

Hipotálamo

LH

Hipófise

FSH

ACTH

Supra-Renais

Estrógenos

Receptores

CRH

Andrógenos

Hipotálamo

Hipófise

Ovários

Suprarrenais

Estrógenos

Receptores

LHRH

Ovários

Síntese de Estrógenos

Aromatização

Hipotálamo

LH

Hipófise

FSH

ACTH

Supra-Renais

Estrógenos

Receptores

CRH

Andrógenos

Hipotálamo

Hipófise

Ovários

Suprarrenais

Estrógenos

ReceptoresTamoxifeno

Fulvestranto

AnastrozolLetrozol

Exemestano

Castração

RE-positivo: TAM 5 anos vs Controle


Rec

idiv

a

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

10

20

30

40

50

0 5 10 15 Anos

26,5

38,346,0

Ganho 13% em 15 anosRR 0,61 (IC95% 0,57-0,65)Logrank 2p < 0,00001

TAM

Controle

Ganho 9% em 15 anosRR 0,70 (IC95% 0,64-0,75)Logrank 2p < 0,00001

11,9

25,7

Controle

33,0

24,0

8,3

17,8

TAM

15,1

24,7

33,0

0 5 10 15 Anos0

10

20

30

40

50

Estratégias de Uso de HT Adjuvante

Anos

0 2-3 5 10

TAM

IA

TAM

TAM

TAM TAM

IA

IA

Recidiva: RR 0,83*Sobrevida: RR 0,89

Recidiva: RR 0,71*Sobrevida: RR 0,78*

Recidiva: HR 0,58*Sobrevida: RR 0,82

Recidiva: RR 0,84*Sobrevida: RR 0,71*

Dowsett et al. J Clin Oncol 2010; 28:509; Jin et al. J Clin Oncol 2012; 30:718.; van de Velde et al. Lancet 2011; 377:321; Davies et al. Lancet 2012

*p<0,05

Qual a Duração Ideal da Hormonioterapia?Risco de Recorrência ao Longo do Tempo

Nancy et al. J Clin Oncol 2008; 26 (5): 798-805

Ris

co d

e R

eco

rrên

cia

0,00

0,10

0,20

0,30

Tempo (anos)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

RE e/ou RP positivo

RE e/ou RP negativo

Lin NU, Winer EP. J Clin Oncol 2008; 26 (5): 798-805

Adjuvância Estendida: 5 anos vs 8-10 Anos

ABCSG 6ª (Ana)

MA.17 (Let)

NSABP B33 (Exe)

ATLAS (TAM)

▼

▼

▼

▼▼

TAM IA Placebo ▼ Momento da randomização

Recidiva: HR 0,64*Sobrevida: HR 0,48


Recidiva: HR 0,64*Sobrevida: HR 4800


TAM 5 anos vs 10 anos: Estudo ATLAS

TAM por mais 5 anos

N=3428

N=12.894

Alocação após ´alguns´ anos de

TAM

´Aparentemente´livre de doença

Interromper TAM

N=3418

RANDOMIZAÇÃO

Pacientes alocadas com RE negativo ou desconhecido (N=6048) e com <4 anos de TAM (N=2350) foram excluídas

Davies et al. Lancet 2012

TAM 5 anos vs 10 anos: Estudo ATLAS

Davies et al. Lancet 2012

Rec

idiv

a

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

10

20

30

40

50

5 15 Anos

21,4

25,1

13,1

14,5

Ganho 3% em 15 anos RR 0,84; p=0,01

10 anos

5 anos

0

10

20

30

40

50

12,2

1,7

Ganho 2,8% em 15 anos RR 0,71; p=0,01

TMX��IA

2,4

15,0

10 5 15 Anos10

10 anos

5 anos6,0

5,8

Impacto da HT Conforme o Regime UtilizadoR

ecid

iva

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 Controle Modificado

TAM (10 anos)*IA “Upfront”*

IA “Switch”*

TAM (5 anos)*

Mo

rtal

idad

e C

ânce

r-Es

pec

ífic

a

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 Controle Modificado

TAM (10 anos)*

IA “Upfront”

IA “Switch”*TAM

(5 anos)*

*p<0,05*p<0,05

Dowsett et al. J Clin Oncol 2010; 28:509; Jin et al. J Clin Oncol 2012; 30:718.; Gosse et al. JNCI 2005;97(17):1262; Davies et al. Lancet 2012

A Terapia Hormonal Pode Ser Iniciada Em Associação à Radioterapia?

• O emprego de hormonioterapia concomitante à quimioterapia pode reduzir a eficácia do tratamento

– Aumento em 19% do risco de recidiva em 8 anos (p=NS)

• Estudos in vitro são conflitantes quanto a possível interação entre hormonioterapia e sensibilidade à RT

– TAM permitiria que células reparassem o dano ao DNA

– Inibidores de aromatase poderiam aumentar a citotoxicidade da RT

Albain et al. Lancet 2009;374(9707):2055-63; Kantorowitz et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 26:89-94, 1993; Wazer et al. Br J Radiol 62:1079-; 083, 1989; Paulsen et al. Acta Oncol 35:1011-1019, 1996; Azria et al. Breast Cancer Res 7: 156-163, 2005.

Estudo Retrospectivo

N=500Estádios I e II

Cirurgia Conservadora RT �� TAM

SequencialN=241

RT + TAMConcomitante

N=254

A Terapia Hormonal Pode Ser Iniciada Em Associação à Radioterapia?

Seguimento de 10 anos

Sem diferença em SG (84% vs 82%), SLM (82% vs 78%) ou SLRL (90% vs 86%)

Outros três estudos com resultados semelhantes, com TAM ou IA

Ahn et al. J Clin Oncol 2005; 23:17; Pierce et al. J Clin Oncol 2005; 23:24; Harris et al. J Clin Oncol 2005; 23:11; Ishitobi. Anticancer Res 2009; 29(11):4791-4.

Hormonioterapia e Radioterapia: Toxicidade

1. Koc et al. Radiother Oncol. 2002 Aug;64(2):171; Benzen et al. J Natl Cancer Inst. 1996 Jul 3;88(13):918-2 ; 3. Wennberg et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:1196-1206, 2002; 4. Ishitobi et al. Anticancer Res 2009; 29(11):4791-4.

• Estudos da década de 90 indicavam possível acentuação da toxicidade com o uso concomitante de TAM e RT

– Maior fibrose pulmonar (35% vs 14%), especialmente se pós-menopausa1,2

– Risco de pior resultado cosmético2

• Estudos mais recentes não confirmam esses resultados

– Sem diferença em pneumonite com TAM3

– Sem diferença em toxicidade G3-5 com IA4

Hormonioterapia e Radioterapia: Toxicidade Estudo CO-HO-RT

RT �� LetrozolSequencial

N=75

Fase IIN=150

Pós-MenopausaApós Cirurgia

RT + LetrozolConcomitante

N=75

RANDOMIZAÇÃO

Toxicidade similar G2-5: 41% em ambosTardia: 3% em ambosAusência de toxicidade pulmonar

Azria et al. Lancet Oncol 2010; 11(3):258-65

Hormonioterapia: Recomendações

Pritchard K. UpToDate 2103

• IA devem ser incorporados à terapia adjuvante, seja inicialmente ou após TAM

• Pacientes que completaram 5 anos de TAM podem se beneficiar de IA ou TAM por tempo estendido, especialmente se maior risco (estudo aTTom?)

• Não há evidência para manter IA por mais do que 5 anos

• O uso concomitante de HT e RT é seguro e efetivo

esquemas atuais de quimioterapia adjuvante e ... atuais de quimioterapia adjuvante e...

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