PRIMEIRO ENCONTRO MARINGAENSE DOENAS DE DEPSITO LISOSSMICOMaring/PR Julho 2008SOBRE

Doenas de Depsito Lisossmico: NoesDr. Francismar Prestes Leal Hematologista Maring/PR Julho 2008Primeiro Encontro Maringaense sobre Doenas de Depsito Lisossmico

Resumo de um caso...

NXM, brasileiro, do noroeste do Paran, casado, advogado, 50 anos, procurou ajuda mdica h 13 anos com dor em coxa e quadril esquerda (3 dias aps escorregar em uma calada molhada, sic)

Tinha vida normal at ento, sem doenas prvias importantes (conhecidas), inclusive na famlia

No exame fsico: aumento do bao, confirmado por US de abdome (que tambm revelou colelitase)

Resumo de um caso...

Hemograma: discreta reduo na contagem de plaquetas e de leuccitos

Exames de imagem, inclusive cintilogrficos, mostraram necrose de cabea femoral esquerda (avascular, em fase aguda)

Mielograma em agosto de 1995 sugeriu possvel doena de depsito

No foi proposto tratamento especfico

Resumo de um caso...

Seguimento mdico eventual: queda da contagem plaquetria ao longo dos anos, estando ao redor de 100.000/mm3 no ltimo ano A dor do quadril reduziu/cessou

Devido esplenomegalia e citopenias perifricas, peregrinou por vrios mdicos, sem definio diagnsticaSeguiu sem tratamento especfico...

Resumo de um caso...

No caminho, vrios exames:

Eletroforese de Hb, curva de fragilidade osmtica, DHL, reticulcitos, AF/B12, hepatograma, coagulograma, provas reumatolgicas/inflamatrias, sorologias diversas etc. Custo >R$ 1.000,00

Todos normais, exceto

Discreta elevao da bilirrubina indireta e da fosfatase alcalina sricas Importante elevao da ferritina (>1500 ng/mL)

Novo US de abdome confirmou esplenomegalia (moderada) e colelitase Um procedimento diagnstico final foi ento solicitado...

Resumo de um caso...

Determinao da Atividade da Enzima Beta-Glicosidase (R$ 180,00):(sangue total heparinizado)

0,6 nmoles/h/mg protena (normal de 10 a 45) Resultado compatvel com Doena de Gaucher, uma Doena de Depsito Lisossmico, especificamente uma Esfingolipidose Foi iniciada terapia de reposio enzimtica (Imiglucerase)

Estudo familiar encontrou (pelo menos) um irmo com a Doena

Doenas de Depsito Lisossmico

Existem dezenas de doenas classificadas como de Depsito Lisossmico (DDL), que resultam de defeito(s) enzimtico(s) herdado(s), levando a acmulo de substrato(s) nos lisossomos A herana das DDLs geralmente autossmica recessiva (algumas ligadas ao X) As DDLs so progressivas e podem causar danos multissistmicos e irreversveis, s vezes muito debilitantes ou mesmo letais nos fentipos mais graves Assim, diagnstico precoce e cuidado multidisciplinar so essenciais

Meikle PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.

Sistema Endossomal/LisossomalJeyakumar M et al. Nature Rev Neurosci; 2005; 6:713.

Deficincia Enzimtica Lisossomal

Enzima

NORMALSubstrato Enzima Produto Substrato Produto alternativo Produto

DEFEITO ENZIMTICO

Rota alternativa

Doenas de Depsito Lisossmico

Individualmente, a maioria destas doenas rara

Como um grupo a incidncia de 1/5.000 nascidos vivos, maior do que de muitas outras doenas de domnio pblico

Meikle PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.

Prevalncia de algumas Doenas GenticasAdaptado de Cecil Textbook of Medicine 20th edition pg 136-138.

Autossmicas DominantesDoena de von Willebrand Hipercolesterolemia familiar Porfiria Intermitente Aguda Doena Renal Policstica Esferocitose Hereditria Osteognese Imperfeita (Tarda) Sndrome de Marfan

Prevalncia Estimada1/125 1/500 (1/85 em sulafricanos brancos) 1/500 (psiquiatria) 1/10.000 1/1.250 1/5.000 1/15.000 1/20.000

Autossmicas RecessivasHemocromatose Hereditria Anemia Falciforme Fibrose Cstica Fenilcetonria Albinismo Doena de Wilson Homocistinria

Prevalncia Estimada1/400 1/625 (negros americanos) 1/2.500 1/10.000 1/10.000 (negros) 1/18.000 (brancos) 1/100.000 1/200.000

Ligadas ao XDeficincia de G6PD Sndrome do X Frgil Distrofia Muscular de Duchenne Hemofilias (A + B)

Prevalncia Estimada1/10 (negros americanos) 1/1.500 (homens) 1/7.000 (homens) 1/7.000 10.000 (homens)

Doenas de Depsito LisossmicoHistria das DDLs

Sintomas de algumas DDLs foram relatados no final do sculo 19 (ao redor de 1880), e no incio do sculo 20 algumas DDLs foram descritas e classificadas, embora o lisossomo s tenha sido reconhecido dcadas mais tarde (1955)

Muitas DDLs foram identificadas antes do conhecimento de suas bases bioqumicas e genticas, recebendo assim nomes comuns (do mdico descobridor, por exemplo), que mais tarde foram substitudos ou no por nomes descritivosPor volta de 1960 o papel dos lisossomos na digesto celular e no manejo dos substratos foi melhor compreendido, e a Doena de Pompe foi a primeira formalmente reconhecida como DDL Na dcada de (19)70 a comunidade cientfica j conhecia muitas DDLs e comeou a identific-las e classific-las melhorWilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14.

Doenas de Depsito LisossmicoBases...

Toda DDL resulta de enzimopatia lisossmica, que leva a acmulo de um dado substrato nas clulas Os lisossomos contm >40 enzimas hidrolticas, produzidas no citoplasma celular, cada qual capaz de lisar um substrato particular Quando uma enzima lisossmica deficiente ou disfuncional, o substrato alvo acumula-se, interferindo com a atividade celular normal [2] As DDLs podem ser classificadas em subcategorias ou subtipos [1] com base no tipo de defeito enzimtico e/ou substrato acumulado

1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.

Doenas de Depsito Lisossmico: SubtiposDefeito no Metabolismo de Glicosaminoglicanos (mucopolissacaridoses) MPS I, MPS II, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII Defeito na Degradao da Poro Glicano de Glicoprotenas Aspartilglicosaminria, Fucosidose (tipos I e II), Manosidose, Sialidose (tipos I e II) Defeito na Degradao do Glicognio Doena de Pompe Defeito na Degradao de Componentes Esfingolipdicos Deficincia de Esfingomielinase cida, Doena de Fabry, Doena de Farber, Doena de Gaucher (tipos I, II e III), Gangliosidose (tipos I, II e III), Doena de Tay-Sachs (tipos I, II e III), Doena de Sandhoff, Doena de Krabb, Leucodistrofia Metacromtica (tipos I, II e III)Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.

Doenas de Depsito Lisossmico: SubtiposDefeito na Degradao de Polipeptdios Picnodisostose Defeito na Degradao ou Transporte de Colesterol, steres de Colesterol ou Outros Complexos Lipdicos Lipofuscinose Ceride Neuronal (tipos I, II, III e IV) Deficincias de Mltiplas Enzimas Lisossmicas Galactosialidose, Mucolipidose (II e III) Defeitos de Transporte e Trfego Cistinose, Mucolipidose IV, Doena do Estoque de cido Silico Infantil (ISSD) e Doena de SallaWilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.

Catabolismo Glicoesfingoldico e DoenaRobbins & Cotran 2005

DDL: Apresentao e ProgressoDoenas Heterogneas

Embora as DDLs tenham patogneses semelhantes, os diferentes tipos de substrato acumulado e locais de acmulo resultam numa enorme variabilidade clnica [1,2]As manifestaes clnicas progridem, medida que o(s) substrato(s) acumula(m) Como grupo, as DDLs afetam quase todos os rgos e sistemas, [2] e os sintomas podem variar desde manifestaes somticas leves a neuropatias graves e rapidamente progressivas Muitas DDLs so classificadas em subtipos com base em fatores tais como idade de incio, rgos/sistemas afetados, gravidade, etc. [3]

1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249.

Red Flag

A presena de um ou mais dos sinais/sintomas a seguir deve fazer pensar em DDL:[1,2,3,4] Face sindrmica (com macroglossia, s vezes) Embaamento de crnea ou outra oftalmopatia Angioqueratoma Hrnia umbilical/inguinal Baixa estatura/atraso de desenvolvimento Deformidades articulares/esquelticas Organomegalia (especialmente fgado e bao) Fraqueza/perda de controle muscular (ataxia, convulses etc.) Neuropatia central e/ou perifrica Sinais de processo degenerativo, tais como reduo de habilidades motoras, demncia ou anomalias de comportamento progressivas, etc

1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. 4. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.

DDL: Progresso e Prognstico

Tentar prever a progresso e o prognstico das DDLs no mnimo desafiador, especialmente em pacientes com incio tardio [1] Frequentemente, uma nica doena est associada a vrias mutaes genticas diferentes, aumentando a heterogeneidade clnica da DDL A correlao gentipo-fentipo nem sempre consistente: a mesma mutao pode resultar em evoluo diferente em pacientes diferentes [2] As DDLs com envolvimento neurolgico podem ser mais graves, sendo marcadas por rpido declnio e altos ndices de mortalidade [5]

1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 5. Desnick, RJ, Schuchman, EH. Enzyme Replacement and Enhancement Therapies: Lessons from Lysosomal Storage Disorders. Nature Reviews - Genetics. 2002; 3: 954.

DDL: Progresso e Prognstico

Outros fatores tambm podem influenciar a progresso da DDL: [4] Atividade enzimtica residual (versus deficincia completa) Tratamento ou suporte (e quando feito no curso da doena) Influncias ambientais Fatores genticos desconhecidos Novamente: diagnstico precoce essencial Interveno precoce especialmente importante para o controle de sinais/sintomas neurolgicos e/ou esquelticos, que uma vez estabelecidos podem no responder terapia mesmo que especfica [1]

1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322. 4. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.

DDL: DiagnsticoDesafio

A identificao de uma DDL pode ser complexa e demorada Enquanto que os casos agudos ou rapidamente progressivos podem ser identificados mais prontamente, frequentemente as DDLs so lentamente progressivas, com sinais/sintomas sutis e facilmente desvalorizados [1] Certos sinais/sintomas, especialmente quando em surtos ou progressivos, podem servir como alerta (red flags) para a possibilidade de DDL como causa Contudo, muitos destes sintomas aparecem em outras doenas mais comuns, causando confuso diagnstica Assim, diagnstico baseado puramente em observaes clnicas raramente conclusivo; [2] o diagnstico com exames geralmente necessrio

1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34.

DDL: ExamesTestes para Diagnstico Conclusivo

O principal mtodo para confirmar uma suspeita clnica de DDL um ensaio enzimtico (dosagem), disponvel para a maioria das DDLs [1] Estes testes comparam os nveis enzimticos do paciente (geralmente em amostras de sangue, urina ou fibroblastos da pele) com controles normais/anormais A testagem pr-natal possvel, [1,3] via amniocentese/bipsia de vilo corinico [2] Baixos nveis de uma enzima particular confirmam a DDL especfica [4]

Embora as amostras sejam fceis de obter e os resultados demorem geralmente poucos dias para sair, [4] os testes so complexos de interpretar e devem ser analisados por laboratrio especializado [1,2]

1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14. 2. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; 2004: S27-S34. 3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 1999; 281 (3): 249. 4. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 2003; 60: 322.

DDL: ExamesTestes para Diagnstico Conclusivo

Ensaios enzimticos so considerados definitivos, porm no esto disponveis para todas as DDLs Em alguns casos, outros mtodos podem ser usados, tais como RNM de crnio, eletrorretinograma ou bipsia tecidual

Pesquisa de mutaes genticas pode ser feita para determinadas doenas, porm no sempre conclusiva, uma vez que vrias mutaes podem causar uma dada DDL ou o paciente pode apresentar mutaes no conhecidas

Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; 2004: S3-S14.

O primeiro passo para aplicar o mtodo cientfico consiste em ter curiosidade sobre o mundo (Linus Pauling) Frequentemente, aquilo que pensamos saber limita nosso aprendizado (Claude Bernard) Somos constantemente enganados pela facilidade com que nossas mentes seguem as rotas de uma ou duas experincias (William

Osler)

Os erros no esto na arte, mas nos artifcios (Isaac Newton) Assim, tratando-se de qualquer problema, encontre quais causas esto, inegavelmente, envolvidas e afirme tudo baseando-se nessas causas (Bertrand Russel)

Red Flag Symptoms

Pensar em Doena de Depsito Lisossmico: Face sindrmica (com macroglossia, s vezes) Embaamento de crnea ou outra oftalmopatia Angioqueratoma Hrnia umbilical/inguinal Baixa estatura/atraso de desenvolvimento Deformidades articulares/esquelticas Organomegalia (especialmente fgado e bao) Fraqueza/perda de controle muscular (ataxia, convulses etc.) Neuropatia central e/ou perifrica Sinais de processo degenerativo, tais como reduo de habilidades motoras, demncia ou anomalias de comportamento progressivas, etc.

Obrigado!Dr. Francismar Leal