dissertação de mestrado integrado em medicina submetida …do feixe de fibras nervosas através de...

II

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto

- Artigo de revisão bibliográfica

Título: OLHO - JANELA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Autor: Olga Dulce Sousa de Meneses

Endereço eletrónico: [email protected]

Orientador: Vasco Miguel Paupério Pinto de Miranda


Co-Orientação: Ana Martins da Silva


Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 Porto

Junho 2019

O Aluno:

_______________________________________________________________________

(Olga Dulce Sousa de Meneses)

Orientador:

_______________________________________________________________________

(Vasco Miguel Paupério Pinto de Miranda)

Co-orientadora:

(Ana Martins da Silva)

Porto, Junho de 2019

i

Agradecimentos

Ao meu orientador, Dr. Vasco Pinto Miranda, pela paciência, disponibilidade e auxílio prestado na elaboração desta dissertação.

À minha família pelo exemplo de dedicação ao próximo que mostraram ao longo dos anos, sem nunca desistirem por mais percalços que a vida tenha lhes trazido.

ii

RESUMO

Introdução

Diversas alterações visuais têm sido documentadas em doenças neurodegenerativas. A

Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum e não há atitudes preventivas ou curativas a oferecer

ao doente. A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente,

caracterizada pela perda progressiva de produção de dopamina nos neurónios dopaminérgicos da

substância negra. Esta perda também atinge o olho, ao nível dos recetores dopaminérgicos

espalhados pelo órgão e das células amácrinas A18 da camada plexiforme interna da retina. A

Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória e neurodegenerativa, de etiologia auto-imune,

que tem, frequentemente, como apresentação clínica inicial, a nevrite óptica.

Objetivo

Sumarizar as disfunções neuroftalmológicas encontradas na DA, DP e EM: (1) as alterações

oftalmológicas frequentes; (2) alterações oftalmológicas identificáveis potencialmente úteis para

determinar o prognóstico; (3) correlação entre as alterações funcionais da patologia e as alterações

da tomografia de coerência óptica.

Metodologia

Recolha de artigos de investigação na PubMed, publicados desde janeiro/2015 até

janeiro/2019, usando as palavras-chave (MeSH platform): Parkinson Disease, Alzheimer Disease,

Multiple Sclerosis e Optical Coherence Tomography.

Desenvolvimento

A avaliação da acuidade visual, sensibilidade ao contraste, visão cromática, perimetria,

eletrofisiologia visual, angiografia e OCT têm sido utilizados para estudar patologias

neuroftalmológicas, sendo frequentemente afetadas nestas. Na DA, a bibliografia recente

correlaciona a espessura da retina com o declínio cognitivo. As camadas mais internas da retina são

as mais afetadas na DA, facto que sugere que a espessura da camada de células ganglionares e

plexiforme interna (CCGPI) possa correlacionar melhor com a gravidade. Na DP, a disfunção visual

surge em estadios precoces. A espessura da retina parece, em alguns casos, correlacionar-se com

a gravidade e duração da doença, demonstrando que as medidas da OCT podem ser marcadoras

da progressão. Na EM, a CCGPI é o melhor marcador para monitorizar a doença, uma que não é

afetada pelo edema da nevrite óptica e é fidedigna do grau de atrofia cerebral.

iii

Conclusão

Múltiplos estudos de coorte e longitudinais demonstraram alterações oftalmológicas

funcionais (acuidade visual, sensibilidade ao contraste e visão das cores) e estruturais (redução da

CFNR, volume macular e CCGPI) que são mais frequentes nestas patologias, identificando

parâmetros de OCT como candidatos a auxiliar o diagnóstico, monitorização e prognóstico destas

patologias. No entanto, a variabilidade de equipamentos, metodologias e pequenas amostras são

problemas significativos na comparação entre estes estudos. Reconhecendo isto, foi desenvolvido

um consenso para aplicação padronizada da OCT para validá-la no estudo e monitorização

terapêutica do doente com EM.

Palavras-Chave: Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis e Optical Coherence

Tomography.

iv

ABSTRACT

Introduction

Several visual changes have been documented in neurodegenerative diseases. Alzheimer's

Disease (AD) is the most common and there are no preventive or curative attitudes to offer to the

patient. Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease

characterized by the progressive loss of dopamine production in dopaminergic neurons of the

substantia nigra. This loss also reaches the eye, at the level of the dopaminergic receptors scattered

by the organ and the amypin A18 cells of the inner plexiform layer of the retina. Multiple sclerosis

(MS) is an inflammatory and neurodegenerative disease of autoimmune etiology, which often has

as its initial clinical presentation, optic neuritis.

Objective

This review summarizes the neurophthalmological dysfunctions found in AD, PD and MS,

especially: (1) frequent ophthalmological alterations; (2) identifiable ophthalmological changes

potentially useful to determine the diagnosis; (3) correlation between the functional alterations of

the pathology and the OCT changes.

Methodology

Collection of research articles in PubMed, published from January/2015 to January/2019,

using the keywords (MeSH platform): Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis and

Optical Coherence Tomography.

Discussion

The evaluation of visual acuity, contrast sensitivity, chromatic vision, perimetry, visual

electrophysiology, angiography and OCT have been used to study neurophthalmological

pathologies, being frequently affected in these. In AD, the recent literature correlates retinal

thickness with cognitive decline. The innermost layers of the retina are the most affected in AD,

which suggests that the thickness of the ganglion and internal plexiform layers (CCGPI) may

correlate better with gravity. In PD, visual dysfunction appears in early stages. The thickness of the

retina seems in some cases to correlate with the severity and duration of the disease,

demonstrating that OCT measures can be markers of progression. In MS, CCGPI is the best marker

to monitor the disease, one that is not affected by edema of optic neuritis and is reliable for the

degree of brain atrophy.

v

Conclusion

Multiple cohort and longitudinal studies have shown functional ophthalmologic alterations

(visual acuity, contrast sensitivity and color vision) and structural changes (reduction of CFNR,

macular volume and CCGPI) that are more frequent in these pathologies, identifying OCT

parameters as candidates to diagnosis, monitoring and prognosis of these pathologies. However,

the variability of equipment, methodologies and small samples are significant problems in the

comparison between these studies. Recognizing this, a consensus was developed for the

standardized application of OCT to validate it in the study and therapeutic monitoring of the patient

with MS.

Keywords: Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis e Optical Coherence

Tomography.

vi

LISTA DE ABREVIATURAS CFNR – Camada de Fibras Nervosas da Retina CCGPI – Camada de Células Ganglionares e Plexiforme Interna DA – Doença de Alzheimer DP – Doença de Parkinson EDSS - Escala Expandida de Incapacidade EM – Esclerose Múltipla FD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio de Fourier LCR – Líquido Cefalorraquidiano MCI - Mild cognitive impairment NFI - Nerve Fibre Indicator OCT - Tomografia de Coerência Óptica PET – Tomografia por emissão de Positrões PR – Periflebite Retiniana SD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio Espectral SNC – Sistema Nervoso Central SS-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Swept Source TD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio de Tempo

vii

Índice

INTRODUÇÃO ............................................................................................................................................. 1

ANATOMIA ....................................................................................................................................................... 1 SEMIOLOGIA ..................................................................................................................................................... 2

OBJETIVOS .................................................................................................................................................. 3

METODOLOGIA ........................................................................................................................................... 3

DESENVOLVIMENTO ................................................................................................................................... 4

DOENÇA DE ALZHEIMER ...................................................................................................................................... 4 Alterações Oftalmológicas Frequentes ..................................................................................................... 4 Alterações na retina relevantes no estudo da DA ..................................................................................... 5

DOENÇA DE PARKINSON ...................................................................................................................................... 8 Alterações Oftalmológicas Frequentes ..................................................................................................... 9 Alterações na retina relevantes no Estudo da DP ..................................................................................... 9

ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................................................................................................... 11 Alterações Oftalmológicas na EM ........................................................................................................... 12

CONCLUSÃO.............................................................................................................................................. 16

DOENÇA DE ALZHEIMER .................................................................................................................................... 16 DOENÇA DE PARKINSON .................................................................................................................................... 18 ESCLEROSE MÚLTIPLA ....................................................................................................................................... 19

ANEXOS .................................................................................................................................................... 22

FIGURA 1: REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO TRAJETO DOS AXÓNIOS DAS CÉLULAS GANGLIONARES DA RETINA. ................ 22 FIGURA 2 ....................................................................................................................................................... 23 TABELA 1 ....................................................................................................................................................... 24 TABELA 2 ....................................................................................................................................................... 26 TABELA 3 ....................................................................................................................................................... 28

BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................................... 30

1

INTRODUÇÃO

Existem múltiplas patologias neurológicas que podem afetar a via óptica anterior. A sua

avaliação pode ser feita através de métodos subjetivos (avaliação da acuidade visual e do campo

visual, sendo necessária a colaboração do doente) e objetivos (métodos que avaliam as alterações

estruturais na retina).1

Através da análise fundoscópica é possível estimar de forma grosseira se há perda neuronal

e subsequente alteração estrutural da via óptica anterior. No entanto, nas últimas 2 décadas

verificou-se uma evolução tecnológica acentuada dos exames complementares diagnóstico

dedicados a avaliar as alterações estruturais da retina e camada de fibras nervosas, abrindo novas

portas à investigação neuroftalmológica destas patologias. Vários estudos afirmam que há uma

correlação entre o grau de alteração da função visual e a presença de alterações na camada de

fibras nervosas da retina, particularmente na neuropatia óptica glaucomatosa. No entanto, há

frentes de investigação em muitas outras patologias neuroftalmológicas.1

Anatomia A camada de fibras nervosas da retina é constituída pelos axónios das células ganglionares

da retina, astrócitos e células de Müller. Os axónios das células ganglionares da retina da mácula

nasal projetam-se diretamente no disco óptico, formando o feixe papilomacular, enquanto os

axónios da mácula temporal formam um arco em torno dos axónios da mácula nasal, constituindo

as fibras remanescentes do feixe papilomacular. Os axónios das células ganglionares da retina não

maculares e nasais à fóvea têm um curso em linha reta para o disco óptico, enquanto os axónios

não maculares e temporais à fóvea fazem um percurso arqueado em redor do feixe papilomacular

e entram no disco óptico pelas margens superior e inferior. Apenas as fibras das células

ganglionares da retina localizadas nasalmente à fóvea cruzam no quiasma óptico e penetram em

torno de todo o disco óptico. As restantes penetram no disco óptico pelos polos superior e inferior.

As fibras do nervo óptico reagrupam-se no bordalete neurorretiniano, dirigindo-se para as partes

posteriores da via. É maior inferiormente e é mais fina temporalmente (figura 1).2 As fibras que se

originam na periferia dispõem-se mais internamente na retina e as mais centrais assumem um

trajeto mais externo. Portanto, as mais longas estão numa posição mais superficial e as mais curtas

são mais profundas na retina. A espessura é menor na periferia e maior nas margens superior e

inferior ao redor do disco, em oposição às margens temporal e nasal, que são muito finas. A camada

de fibras nervosas da retina diminui com a distância ao disco óptico e é inversamente proporcional

à idade e não tem relação com a área do disco.

2

Semiologia Com as pupilas dilatadas e usando um filtro verde, é possível distinguir melhor os defeitos

do feixe de fibras nervosas através de oftalmoscopia ou por método de fotografia, como reflexos

de fibras estriadas. Contudo, a fundoscopia é um exame semiológico dependente do operador e,

em alguns casos, só se deteta a perda da camada de fibras nervosas da retina quando esta

ultrapassa os 50%.

Assim, houve a necessidade de criar métodos objetivos para a sua análise. Os principais

são:

1. Polarímetro de varredura a laser: Fornece medidas quantitativas e reprodutíveis da

camada de fibras nervosas da retina, comprovada através de diferentes estudos. A medida da

espessura da camada das fibras nervosas da retina baseia-se nas suas propriedades birrefringentes

dos microtúbulos e dos microfilamentos dos axónios das células ganglionares da retina. Como estão

dispostos paralelamente, a luz polarizada reflete sobre os mesmos e sofre um atraso na propagação

do feixe de laser, que é proporcional à espessura e propriedades ópticas do meio.1

2. Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Método não invasivo e rápido, de obtenção de

imagens tomográficas de alta resolução das estruturas internas da retina, geradas por um feixe de

luz, medindo o atraso do “eco luminoso” e a intensidade de reflexão de luz (próximo dos

infravermelhos) nos tecidos. O processo consiste na projeção de um feixe de luz infravermelho de

baixa coerência no olho que consegue penetrar em toda a extensão a retina e retorna pela pupila.

Os detetores analisam a interferência que o feixe teve no percurso de retorno e comparam com

um feixe-padrão. Através de um algoritmo matemático, consegue-se recriar uma imagem da

anatomia da retina do indivíduo. A este processo denomina-se interferometria.3

Atualmente, há duas variantes da tecnologia disponíveis. A primeira utiliza a tecnologia do

Time Domain, sendo a versão comercial mais utilizada Stratus-OCT (Carl Zeiss Meditec Inc. Dublin,

CA, EUA). Através da medição isolada do tempo de atraso de cada feixe luminoso, gera-se cada

pixel do scan. Para se conseguir uma imagem bem definida da seção de tecido, é necessário que o

olho seja examinado várias vezes, o que, por sua vez, provoca mais tempo de exposição ao feixe de

luz e mais tempo até estarem disponíveis as imagens bi-dimensionais.3, 4

Mais recentemente, foram desenvolvidos dispositivos (Spectral Domain OCT e Swept

Source OCT), sob o princípio de Fourier. O Spectral Domain OCT (SD-OCT) é capaz de detetar ecos

de baixa coerência que, em interferência com a luz refletida de várias profundidades de tecido,

produzem um amplo espectro de frequências. O tecido com menor profundidade produz um sinal

de interferência com menor frequência e o tecido com maior profundidade produz um sinal com

maior frequência. Estes sinais podem ser detectados simultaneamente, mesmo tendo diferentes

profundidades, usando um espectrômetro, ao invés de ajustar a posição do espelho de referência,

3

como é o caso da tecnologia do domínio de tempo. Isso torna a captura de informações mais rápida

e eficiente, o que gera imagens a uma velocidade de varredura superior e com imagens seccionais

da retina com melhor resolução que o convencional. Também minimiza os artefactos gerados pela

movimentação ocular. A sua grande desvantagem é a menor sensibilidade de detetar as

frequências mais altas, provenientes dos tecidos mais profundos.5 Por exemplo, uma das versões

mais comercializada deste dispositivo é o Cirrus OCT (Carl Zeiss Meditec). Em oposição, o Swept

Source OCT (SS-OCT) utiliza um comprimento de onda maior do que os dispositivos enumerados

acima. Apresenta uma maior capacidade de penetrar os tecidos oculares, permitindo visualizar e

analisar as diferentes camadas da coróide .6, 7

As OCTs de última geração têm a capacidade de analisar a espessura da camada de fibras

nervosas (CFNR) e a mácula, criar imagens tridimensionais da retina e do nervo óptico e consegue

distinguir as diferentes camadas retinianas, como a camada limitante externa, fotorrecetores e a

camada das células ganglionares. 8-10

OBJETIVOS Esta revisão sistemática pretende fazer um resumo do conhecimento científico sobre as

disfunções neuroftalmológicas encontradas na Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e

Esclerose Múltipla, com especial detalhe para: (1) as alterações oftalmológicas frequentes em cada

uma; (2) alterações oftalmológicas identificáveis potencialmente úteis para determinar o

prognóstico, de forma a identificar marcadores de doença; (3) correlação entre as alterações

funcionais da patologia e as alterações do OCT.

METODOLOGIA Foi efetuada uma recolha de artigos de investigação na PubMed, publicados desde

janeiro/2015 até a janeiro/2019. Foram apenas considerados artigos originais ou case reports. As

palavras de pesquisa utilizadas foram a combinação dos termos Parkinson Disease + Optical

Coherence Tomography, Alzheimer Disease + Optical Coherence Tomography e Multiple Sclerosis +

Optical Coherence Tomography. Foram incluídos apenas artigos em língua inglesa. Referências

usadas por estes artigos, mesmo mais antigas, foram consultadas sempre que se considerou

apropriado e incluídas quando relevantes.

Assim, foram consultadas um total de 276 referências. Todos os abstracts foram analisados

e foram definidos como critérios de inclusão a originalidade da pesquisa, o julgamento crítico, a

amostra de doentes apresentar apenas uma patologia neurológica e a compreensão da relação

entre a disfunção oftalmológica e a história natural da doença neurológica.

4

Foram organizados por ordem cronológica, de forma a facilitar a compreensão sobre a

evolução do conhecimento nesta área de investigação.

DESENVOLVIMENTO

Doença de Alzheimer A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, que evolui ao longo do

tempo e afeta o Sistema Nervoso Central (SNC). É a causa mais comum de demência, afetando a

capacidade de realizar atividades de vida diária.11 Atinge cerca de 6% da população acima dos 65

anos e a sua incidência clínica duplica a cada 5 anos, após os 65 anos.12 Esta síndrome é caraterizada

por um conjunto de sintomas e sinais, como por exemplo, dificuldades de memória, alterações na

linguagem, alterações psicológicas e psiquiátricas tais como distúrbios de comportamentos,

disfunção executiva e impossibilidade da realização autónoma das atividades de vida diária. Há uma

grande variabilidade entre os doentes sobre a sua progressão clínica.

Outra entidade que é importante reconhecer, é a Mild cognitive impairment (MCI). É um

estadio intermédio da função cognitiva normal entre o normal envelhecimento e o estadio inicial

de demência, em que os doentes podem ter um ou mais domínios cognitivos afetados, sem que tal

atinja as atividades de vida diária. É considerado um fator de risco para o desenvolvimento de DA.13

A fisiopatologia da DA mantém-se ainda por compreender. A alteração patológica mais

precoce no SNC é a amiloidose β, proveniente do processamento anormal da proteína percursora

amiloide. O processo neurodegenerativo surge aproximadamente 10 anos antes do início da

síndrome clínico de demência.

O seu diagnóstico é verdadeiramente um desafio devido ao recurso a técnicas radiológicas

caras, a Ressonância Magnética (RMN) ou Tomografia por emissão de Positrões (PET); invasivas,

biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR); ou marcadores genéticos, amiloide sérica, com

especificidade e sensibilidade subótimas. Como alternativa diagnóstica, utiliza-se como gold–

standard, a avaliação neuropsicológica. É um exame demorado e que requer avaliação clínica por

diferentes especialistas. Contudo, o diagnóstico definitivo é apenas pela histologia na autópsia.14

Por este motivo, houve a necessidade nas últimas décadas de investigar outras ferramentas

diagnósticas, de forma a facilitar a sua deteção precoce.15

Alterações Oftalmológicas Frequentes Habitualmente, os sintomas visuais surgem num estadio inicial do desenvolvimento da

doença, contribuindo para o declínio da qualidade de vida destes doentes. Os mais frequentes que

5

afetam a função visual são os defeitos no campo visual, predominantemente no hemisfério inferior,

sensibilidade ao contraste anormal e a alterações na visão cromática, perceção de profundidade e

perceção do movimento.

Outras alterações psicofisiológicas como a acuidade visual e as alterações pupilares têm

sido bem estudadas na DA, com resultados ambíguos. Adicionalmente, os sintomas visuais mais

complexos estão a surgir cada vez mais cedo na história natural da doença, como défices na

memória visual e alucinações visuais.16

Os meios complementares de diagnóstico utilizados para analisar estas alterações são

dependentes da compreensão, memorização e vigilância do doente, e subsequentemente do

estado cognitivo de cada doente. Os seus resultados podem assim ser influenciados pela pior

colaboração que estes doentes por vezes têm.17

Alterações na retina relevantes no estudo da DA As alterações visuais acima referidas têm sido atribuídas às lesões degenerativas, situadas

no córtex visual primário e de associação. Contudo, mais recentemente, alguns autores afirmam

que as alterações no córtex por si só não conseguem justificar os sintomas visuais dos doentes.

Acreditam que o processo neurodegenerativo da DA envolve as células ganglionares da retina e os

seus axónios no nervo óptico, uma vez que verificaram a presença de perda axonal, placas beta-

amiloide, neurofibrillary tangles e granulovacuolar degeneration (elementos característicos da

histopatologia da DA) não apenas no cérebro, mas também na neurorretina, sendo, por isso, esta

a base da disfunção visual da DA.

Em 2015, Coppola et. al analisou 11 artigos selecionados, de forma a avaliar a utilidade do

OCT no estudo da DA. A maioria dos estudos analisados afirmava que a CFNR se encontra diminuída

em todos os quadrantes, independentemente da origem comercial do dispositivo. Esta redução da

camada é superior à verificada na amostra de adultos saudáveis, ajustados à idade. Os dados da

OCT indicam que há um declínio da espessura da CFNR e do volume e da espessura macular

progressiva desde MCI até DA.18

Em 2015, Salobrar-Garcia et al. estudou a mácula e a CFNR em doentes com DA ligeira, com

o objetivo de caraterizar o processo de neurodegeneração na retina. Os resultados verificaram uma

diferença entre a segmentação da CFNR peripapilar e a espessura da mácula. Apenas a espessura

da mácula tinha reduzido significativamente em relação ao grupo de controlo.19

Neste contexto, em 2016, A. Trebbastoni et al. fez um estudo observacional, onde

acompanhou 36 pessoas com DA moderada e 36 controlos saudáveis, ajustados à idade, com o

objetivo de avaliar as alterações na espessura da CFNR peripapilar, através do uso de SD-OCT, num

período de 12 meses, e se estas alterações refletiam o declínio cognitivo. Verificou que a espessura

6

da CFNR diminui acentuadamente nos doentes com DA, sendo mais proeminente no quadrante

inferior, e correlacionou a diminuição entre a CFNR e o declínio cognitivo.20

Neste mesmo ano, Garcia-Martin et al. avaliou a espessura de 10 camadas de retina,

utilizando a tecnologia de segmentação do SD-OCT. A espessura da CFNR, das células ganglionares

e plexiforme interna foi significativamente menor nos doentes com DA com maior tempo de doença

(≥3 anos; p<0,05). A camada de células ganglionares e a espessura da CFNR correlacionaram-se

inversamente com a duração da DA (r = −0,435, p = 0,022; e r = −0,389, p = 0,043, respectivamente)

e com os scores do MMSE (r=−0,342, p=0,044; e r=-0,523, p = 0,011, respectivamente).21

Em 2017, Casaletto et al. identificou uma relação entre a integridade da retina e a atrofia

do lobo temporal medial em indivíduos neurologicamente assinatomáticos. A redução do volume

entorrinal estava significativamente associado com a redução da CFNR (β=0,32, p=0,02), menor

volume macular total (β=0,38, p=0,005) e redução do volume da camada de células ganglionares

macular (β=0,44, p=0,002). Os indicadores de redução axonal retiniana (i.e., CFNR) e da perda de

células neuronais (isto é, células ganglionares maculares) foram associados com lobo temporal

medial; mais precisamente, essas relações pareciam ser impulsionadas por associações entre os

volumes retiniano e entorrinal. É importante realçar que as relações observadas foram exclusivas

do lobo temporal medial e não foram evidentes noutras regiões cerebrais associadas ao

envelhecimento geral ou mesmo em áreas afetadas em estágios posteriores da patologia da DA

(por exemplo, junção temporoparietal, precuneus), sugerindo alta especificidade da relação da

retina aos sistemas neurais envolvidos na memória, em vez de refletir a atrofia global.22

Polo et al. avaliou a relação entre a disfunção visual e as alterações morfológicas na retina,

avaliadas por SD-OCT. O parâmetro funcional mais afetado foi a sensibilidade ao contraste e com

maior correlação com as medidas estruturais da retina. Uma associação significativa, mas ligeira,

entre a visão a cores (medida com os testes Farnsworth e L'Anthony) e a CFNR e os parâmetros

maculares foi encontrada na maioria dos sectores (r<0,50, P<0,05). O volume macular foi

fortemente associado com o S index de Farnsworth (r=-0,75, P<0,001).23

Em 2017, Cunha et al. estudou 50 olhos de doentes com DA ligeira e 152 olhos de indivíduos

saudáveis, utilizando SD-OCT para comparar a espessura da CFNR e da retina globalmente. Verificou

que o quadrante temporal superior da CFNR, a espessura global da retina e os setores periféricos e

pericentral da retina são mais finos na DA. O coeficiente de correlação de Spearman mostrou uma

associação direta entre CFNR no quadrante superior temporal e a espessura da retina nos setores

superior pericentral e periférico (RS = 0,41; p <0,001 e RS = 0,28; p <0,001, respectivamente).17

Ainda no mesmo ano, J. Y. Kwon et al. estudou 30 doentes com DA, 30 doentes com MCI e

30 controlos saudáveis, através de SD-OCT. Verificou que a espessura da CFNR no quadrante

superior era significativamente menor no grupo de doentes com DA, quando comparado com os

7

controlos saudáveis (p = 0,03) e a espessura da CFNR era também significativamente menor no

grupo de doentes com DA relativamente ao grupo com MCI (p=0,01)24, resultados concordantes

estudos anteriores.25, 26

No início de 2018, Wu et al. investigou a espessura da CFNR e da camada de células

ganglionares da mácula, através de FD-OCT, em 24 doentes com MCI e 30 controlos saudáveis.

Comparativamente aos controlos, os doentes com MCI apresentavam menor pressão intraocular

(p<0.05), menor espessura da camada de células ganglionares da mácula (p<0.05) e da CFNR no

quadrante temporal, seção superior temporal e temporal inferior (p<0.05). Estes três factores

podem suportar a hipótese desta doença ser uma entidade pre-DA e eventualmente progredir para

DA.27

Em 2018, Uchida et al. analisou 132 pessoas com mais de 50 anos, com diagnóstico de DA

(24 olhos), MCI (22 olhos), demência não-DA (20 olhos), DP (22 olhos) e controlos saudáveis (36

olhos). Avaliaram-se os parâmetros da retina externa, através de Cirrus 4000 HD-OCT, de todos os

participantes, e não verificaram diferença estatística entre os diferentes grupos.28 Contudo, o

volume do epitélio pigmentar até à zona elipsoide correlaciona-se com os valores obtidos nos testes

cognitivos em todos os participantes (P<0,05). Por sua vez, Ferrari et al., em 2016, utilizando SD-

OCT, já tinha referido que a redução global da CFNR só se verificava em doentes com DA moderada

(p=0,025), mas não em doentes com DA ligeiro (p=0,042) e nos controlos saudáveis.29

Na DA, as alterações patológicas não são apenas devido ao processo de neurodegeneração,

mas também devido a alterações vasculares. Esta afirmação surgiu da descoberta de sinais

indicativos de angiopatia amiloide cerebral, alterações focais na microcirculação cerebral e

alterações intimamente relacionadas com alterações neurodegenerativas. H. Jiang et al. procurou

determinar a taxa de fluxo sanguíneo retiniano e a velocidade desse fluxo nas arteríolas pré-

capilares e vénulas pós-capilares em 40 doentes (20 DA e 20 MCI)30. Demonstrou alterações no

fluxo sanguíneo de doentes com DA e MCI, mas sem correlação com a espessura da camada de

fibras nervosas da retina e o fluxo sanguíneo da retina. Dois estudos recentes, utilizando fotografia

da retina, encontraram anomalias vasculares, incluindo atenuação vascular, redução da rede

colateral e alteração da tortuosidade venular.31 Segundo M.P. Bambo et al., a avaliação da palidez

da cabeça do nervo óptico, através da percentagem média de Hb e o conteúdo de Hb no anel

externo (anel neurorretiniano) foi calculado pelo software Laguna ONhE. Estavam

significativamente menores nos doentes com DA do que nos controlos saudáveis (P <0,005). Poderá

ser um biomarcador de perda axonal e da hipoperfusão na DA, mesmo em estadios precoces da

doença. As alterações detetadas por este método são consistentes com a redução da espessura da

CFNR (P <0,003).31

8

Acredita-se que a coroide também seja afetada pela DA. A atrofia dos capilares da coróide

ocorre no normal envelhecimento e a acumulação de amilóide dependente da idade também foi

demonstrada em ensaios com ratinhos e modelos transgénicos de ratinhos com DA. Gharbiya et

al., utilizando SD-OCT, demonstrou uma significativa redução da espessura da coroide (p<0.05),

comparativamente com controlos cognitivamente saudáveis, ajustados à idade. Contudo, este

padrão de envolvimento da coroide tem várias semelhanças com a degenerescência macular da

idade.32

Doença de Parkinson A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na

população idosa. Os sintomas cardinais são os sintomas motores: o tremor em repouso, a

instabilidade postural, a bradicinesia e a rigidez postural.33 A histopatologia central da doença é a

destruição seletiva de neurónios dopaminérgicos na substância negra do sistema nervoso central,

em particular na região das células amácrinas e das células ganglionares da retina, e a acumulação

de inclusões citoplasmáticas de proteínas, denominadas Corpos de Lewis.34

O aparecimento dos sintomas motores é precedido por uma fase prodrómica que pode

durar anos. Correlaciona-se com achados patológicos no SNC e autónomo.35 A hiposmia, indigestão,

depressão e insónia podem surgir, mas também podem surgir queixas visuais, como a diminuição

da acuidade visual, redução da visão das cores, défice na orientação visuoespacial e alucinações

visuais.36 Os neurónios dopaminérgicos podem ser encontrados nas células amácrinas da retina

humana e a dopamina parece ter um papel importante na regulação da informação visual para o

córtex visual.

A dopamina tem um papel fundamental no processamento visual da retina e estudos

recentes afirmam que, possivelmente, há um défice deste neurotransmissor na retina dos doentes

parkinsónicos, sendo a causa dos sintomas visuais na DP.37 Adicionalmente, o tratamento com

levodopa tem demonstrado uma melhoria da sensibilidade ao contraste nestes doentes.38 A

patologia retiniana surge inicialmente como uma diminuição da espessura dos tecidos neuronais

antes de se identificarem alterações do nervo óptico39 (Figura 2, em anexo).

O diagnóstico da DP é clínico. Apesar de múltiplos exames neurológicos e alguns

desenvolvimentos atingidos nesta patologia nos últimos anos, os exames complementares de

diagnóstico ainda não são essenciais para diagnosticar ou confirmar o diagnóstico de DP e são

maioritariamente utilizados para excluir outras causas de parkinsonismo.40

9

Alterações Oftalmológicas Frequentes Os doentes com DP apresentam diminuição da função visual, mesmo quando têm acuidade

visual normal. Podem ter diminuição da sensibilidade ao contraste, alterações da perceção da cor

e dificuldade no processamento espacial. Queixam-se frequentemente também de dificuldades de

leitura, diplopia e alucinações visuais.36 Alterações na visão das cores e na sensibilidade ao

contraste também foram descritas. Os potencias visuais evocados atrasados foram demonstrados

na DP41, 42 e correlacionam-se com a gravidade dos sintomas motores.43 Alterações no padrão do

eletrorretinograma também se correlacionaram com a gravidade clínica da DP.44, 45

Alterações na retina relevantes no Estudo da DP Em 2015, Nowacka et al. demonstrou que não há alterações da espessura da retina em

doentes com DP em estadios precoces, mas alterações eletrofisiológicas estarão já presentes.46

Nesse mesmo ano, Kaur et al. estudou as alterações estruturais da retina e a sua correlação com a

função visual numa amostra de 20 doentes com DP e 20 controlos saudáveis, através do uso de SD-

OCT. Acuidade visual, visão de cores e campos visuais não foram afetados, mas a sensibilidade ao

contraste foi significativamente pior que os controles (P<0,001). Os valores do eletrorretinograma

multifocal no campo central de 2° revelaram diminuição da atividade elétrica foveal, com aumento

da amplitude e latência do padrão VER. Redução significativa da CFNR foi observada nos quadrantes

médios (P=0,033), superiores (P=0,018) e temporais (P= 0,036). Redução da camada de células

ganglionares foi verificada em todos os setores (P<0,003). As alterações funcionais

correlacionaram-se significativamente com mudanças estruturais, duração da doença e gravidade,

enquanto que as alterações estruturais na retina não se correlacionaram com a duração ou

gravidade da doença.47

Em 2015, J. Chorostecki et al. conduziu um estudo de segmentação intrarretiniana48,

semelhante ao conduzido por Garcia-Martín et al., em 201449, utilizando SD-OCT. Estudou 101 olhos

de doentes com DP e 46 olhos saudáveis. Em contraste com os estudos anteriores, não encontraram

diferenças significativas na espessura da camada de fibras nervosas da retina peripapilar.

Verificaram diminuição do volume macular e da camada complexa interna em doentes com DP.

Também em contraste com o estudo anterior, encontraram espessamento da camada nuclear

interna e da camada plexiforme externa. A camada das células ganglionares revelou diminuição da

espessura que não era estatisticamente significativa.48

De forma semelhante e também em 2015, Bittersohl et al. não encontrou diferenças na

espessura da camada de fibras nervosas da retina peripapilar. No entanto, observaram uma

redução muito pequena na espessura macular central, atribuída à possível redução da camada

fotorrecetora, e uma correlação entre essa redução e a gravidade da doença. Além disso,

10

encontraram reduções maiores na espessura central mínima do olho no lado oposto do corpo que

foi mais afetado pela doença, que é a primeira a expressá-lo clinicamente.50

Em 2015, Stemplewitz et al. foi o primeiro grupo de trabalho a usar o polarímetro de

varredura a laser em olhos de doentes com DP. Observou que há uma redução da espessura da

camada de fibras nervosas da retina inferior (p = 0.01) e um aumento de marcado de Nerve Fibre

Indicator (NFI) nos doentes com DP (p = 0.01). NFI é um marcador global calculado com base no

mapeamento da espessura da camada de fibras nervosas da retina. Quanto mais elevado o seu

valor, mais perda degenerativa ocorreu nas fibras nervosas. Este parâmetro mostrou-se

particularmente sensível para distinguir olhos doentes de olhos saudáveis, correlacionando-se com

a duração da doença (p = 0.05) e a idade do doente.51

Em 2016, Miri et al. estudou 10 doentes (20 olhos) com DP e 8 controlos saudáveis, com o

objetivo de avaliar a correlação entre os potenciais visuais evocados, a sensibilidade ao contraste e

a espessura foveal na DP. Eles concluíram que a combinação da latência dos potenciais evocados

visuais com o score em Teste do Contraste Pelli Robson e a espessura da camada interna foveal,

medida por SD-OCT, aumenta a capacidade de diagnosticar a doença no indivíduo, com uma área

de 0,844 abaixo da curva.52

Em 2016, Kromer et al. estudou as alterações microvasculares da retina utilizando SD-OCT.

Nos 49 doentes com DP e 49 controlos saudáveis avaliados, não encontraram alterações entre as

artérias retinianas, número de veias e o seu diâmetro. As veias retinianas do olho oposto ao lado

do corpo mais afetado pela doença apresentaram maior redução de contraste do que a retina do

olho contralateral. Isso acrescentaria uma possível nova causa às alterações retinianas que ocorrem

na DP, constituindo uma doença vascular da retina.53

Em 2016, Polo V et al. correlacionou a disfunção visual com as alterações morfológicas na

retina de 37 pessoas com DP, utilizando SD-OCT, comparativamente a 37 controlos saudáveis. A

disfunção visual foi avaliada através da acuidade visual, a visão das cores e sensibilidade ao

contraste, tendo sido este último o mais afetado nos doentes com DP. Apesar da tendência geral

da diminuição da espessura da mácula e da CFNR, apenas a camada de camada ganglionar e

plexiforme interna apresenta uma diminuição da espessura estatisticamente significativa

(p=0.005). Neste estudo, os autores encontraram uma boa correlação entre a diminuição da

acuidade visual (em especial, em 2,5% de contraste) e a gravidade da doença, avaliada pela escala

Hoehn-Yahr (r=0.48, p=0.040).54

Em 2017, Satué et al. publicou o primeiro estudo longitudinal que acompanhou uma

amostra de 30 doentes com DP e 30 controlos saudáveis sobre as alterações progressivas visuais

na DP, durante 5 anos. Avaliou 3 parâmetros de disfunção visual, a acuidade visual, a sensibilidade

ao contraste e a visão das cores, e, através do uso do SD-OCT, avaliou as alterações da espessura

11

macular e das fibras nervosas da retina. Desde o início do estudo, os doentes com DP apresentavam

piores resultados nos parâmetros de disfunção visual do que os controlos saudáveis e uma

espessura da CFNR diminuída nos quadrantes temporal inferior (P<0,001). e temporal superior

(P=0,006). Após 5 anos, os resultados dos parâmetros da disfunção visual pioraram

significativamente nos doentes com DP (P<0.016) e as alterações na CFNR foram substancialmente

mais graves naqueles setores (P<0,001).55

Ainda, em 2017, Moschos et al. estudou 31 olhos de doentes com DP e 25 olhos saudáveis,

usando SD-OCT para avaliar as alterações na espessura da retina e da coroide. Observaram o

estreitamento da CFNR em todos os quadrantes (P=0,013), quadrante superior (P=0,007) e

temporal (P<0,001). Houve também a redução da camada de células ganglionares da retina

(P=0,004) e da coroide na área subfoveal (P<0,001) nos doentes com PD.56 Em oposição, nesse

mesmo ano, García-Martín et al. publicou outro estudo a analisar o papel da coroide na DP, avaliada

por SS-OCT. O estudo mostrou, pela primeira vez, aumento da espessura da coroide em quatro

áreas concêntricas à área peripapilar em doentes com DP (p<0.0001). Além disso, observou a

diminuição da camada de células ganglionares nos setores maculares inferiores, bem como, o

espessamento das coroides nas áreas macular e peripapilar em doentes com DP (p<0.005).57

Recentemente, em 2018, Kwapong et al. procurou determinar as alterações

microvasculares da retina em doentes com DP em estadios precoces e correlacionar com as

alterações morfológicas, avaliada por Angio-OCT. A densidade microvascular da retina diminui nos

doentes com DP (r = 0.062, P = 0.032).58

Em 2018, Unlu et at. conduziu uma análise a 58 doentes com DP e 30 controlos saudáveis

com o objetivo de correlacionar os achados na segmentação retiniana, avaliados por SD-OCT, e os

resultados na eletrorretinografia. Neste estudo, observou-se a redução da espessura das camadas

da retina interna e externa, aumento do volume da camada plexiforme externa e atraso nos tempos

implícitos e diminuição das amplitudes na eletrorretinografia dos doentes com DP,

comparativamente com os controlos saudáveis (P<0,05). A espessura da área foveal e macular não

foi significativamente diferente dos controlos. Também constataram que havia uma diminuição

mais significativa da CFNR temporal e superotemporal nos doentes com DP bilateral do que DP

unilateral (P<0,05), o que sugere que atrofia das células ganglionares é superior nos indivíduos com

maior gravidade e maior duração da doença.59

Esclerose Múltipla

A Esclerose Múltipla (EM) é caracterizada por episódios inflamatórios recorrentes que

atingem o SNC, causando desmielinização com sintomas de recaída, perda neuronal e disfunção

global funcional permanente. Existem marcadores de progressão da doença clínicos e radiológicos

12

bem estabelecidos no diagnóstico do tipo de fenótipo da doença e o curso da doença até um grau.60

Contudo, a EM é uma doença bastante heterogénea, com evoluções díspares entre cada

indivíduo.61 A maioria dos doentes apresentam lesões cerebrais na RMN, sugestivas de progressão

assintomática da doença, aquando do seu diagnóstico.62 Diversos estudos sugerem que uma

intervenção terapêutica inicial deve iniciar-se no momento em que se identifica o Síndrome Clínico

Isolado (CIS), porque altera a história natural da doença ao longo do tempo, prevenindo a evolução

da doença.63, 64

Sabe-se que 25-50% dos doentes apresentam nevrite óptica como apresentação inaugural

da doença.65 Há várias medidas sensíveis para caracterizar a disfunção visual destes doentes.

Habitualmente, utilizam-se instrumentos simples, como acuidade visual de baixo contraste através

do uso da tabela de Snellen, cartões coloridos para avaliar a discriminização das cores e um estudo

de imagem altamente sensível para identificar alterações morfológicas da retina, a OCT.66

Alterações Oftalmológicas na EM

Frisen e Hoyt descreveram a presença de alterações qualitativas na CFNR em doentes com

EM, através do uso do oftalmoscópio.67 Contudo, só é possível verificar estas alterações, quando

mais de 50% das células ganglionares foram perdidas. Este dado contribuiu para a necessidade de

usar a OCT porque tem a capacidade de detetar perdas ligeiras de axónios. Assim, em 1999, Parisi

et al. foram os primeiros a investigarem doentes com EM e nevrite óptica, utilizando a OCT.68

Independentemente da recuperação clínica, verificaram que havia uma redução de 46% da

espessura da CFNR nos olhos afetados e uma redução de 28% nos olhos contralaterais, comparando

com olhos de pessoas saudáveis. Estes dados suportam a ideia que a EM pode ser uma doença

neurodegenerativa com uma evolução assintomática.

Em 2005, Trip et al. caracterizou as alterações oftalmológicas na EM após um único episódio

agudo de nevrite óptica sem recuperação total da visão. Estudou 25 doentes, 14 com nevrite óptica

isolada e 11 com EM. Os doentes foram acompanhados durante, pelo menos, um ano para permitir

que a inflamação e o edema desaparecessem das estruturas da retina, aquando do estudo com

OCT. Foram estudados também por perimetria automática, potenciais visuais evocados,

eletrorretinografia, visão das cores e acuidade visual de alto contraste. Quando comparados com

controlos saudáveis, houve uma redução de 33% da CFNR (p<0.001) e 11% (p<0.001) no volume

macular. Quando o olho afetado foi comparado com o não afetado, a espessura da CFNR e o volume

macular, tiveram uma redução de 27% (p<0.001) e 9% (p<0.001). Ao analisar por quadrantes, houve

redução da espessura nos quadrantes superior e inferior, que correspondem aos campos visuais

suprimidos na perimetria automática. Verificaram também a associação entre a espessura da CFNR

e o volume macular. Ambas as alterações predizem a presença consistente de baixas amplitudes

13

de ondas P100, que possivelmente correspondem à atrofia axonal após um episódio agudo de

nevrite óptica.69

Em 2006, Fisher et al. foi o primeiro a avaliar a relação entre a função visual e a espessura

da CFNR na EM. Comparou a espessura da CFNR entre olhos com história de nevrite óptica aguda,

olhos com EM sem história prévia de nevrite óptica e olhos de controlos saudáveis. Após observar

180 olhos afetados e 72 olhos não afetados, independentemente da presença de história prévia de

nevrite óptica, a redução da espessura da CFNR foi superior nos olhos afetados e correlacionava-se

fortemente a acuidade visual e a sensibilidade ao contraste. Sugeria ainda a utilização da CFNR

como marcador da progressão da doença e utilidade dos testes à função visual como forma de

avaliar o outcome clínico em ensaios clínicos. Por fim, este estudo adiantou que a CFNR era afetada

de duas formas: perda axonal crónica pela progressão insidiosa da doença e perda axonal aguda

devido a agudização da doença.70

Em 2007, Gordon-Lipkin et al. correlacionou a espessura da CFNR, avaliada pela OCT, e a

fração de parênquima cerebral, avaliada por RMN. Estes resultados suportam que a quantificação

da atrofia axonal na retina é um reflexo das alterações observadas na RMN cerebral.71 Além disso,

nesse mesmo ano, Sepulcre et al. estudou a relação entre a espessura da CFNR, avaliada por OCT,

periflebite retiniana (PR) e a atividade da EM. Observaram que a CFNR era mais reduzida no

quadrante temporal e associada a novas agudizações e alterações na Escala Expandida de

Incapacidade (EDSS). A atrofia da CFNR foi correlacionada com a maior incapacidade permanente

e maior duração da doença. A presença de PR foi um fator de risco para novas recidivas nos dois

anos seguintes e maior volume de lesão na RMN. A atrofia da CFNR e a presença de PR estão

associadas à atividade da doença, sugerindo que a avaliação retiniana deve ser usada como

biomarcador da atividade da EM.72

Em 2010, Talman et al. realizou um estudo longitudinal para avaliar a progressão da

espessura da CFNR na EM, por um período igual ou superior a 6 meses, e compreender a sua relação

com a deterioração da função visual. Os olhos com perda visual apresentavam uma redução mais

acentuada da espessura da CFNR do que os olhos com visão preservada.73

Em 2012, na Alemanha, procuraram caracterizar os padrões de lesões na retina provocados

pelos diferentes fenótipos de EM. Foram observados 414 doentes e 94 controlos saudáveis no SD-

OCT. Os olhos doentes, sem história prévia de nevrite óptica, apresentavam uma redução

significativa da espessura da CFNR e do volume macular comparativamente com os controlos

saudáveis, independentemente do fenótipo (p<0,001). A espessura da CFNR e o volume macular

foram mais reduzidos nos olhos com EM Secundária Progressiva do que nos olhos com EM

Remitente-Recorrente. Independentemente do fenótipo, os olhos com história prévia de nevrite

14

óptica apresentavam reduções mais acentuadas da espessura da CFNR e do volume macular total.74

Esta conclusão já anteriormente tinha sido postulada por Costello et al., em 2009. 75

Em 2014, Scheel et al. estudou a espessura da CFNR e a sua associação com a lesão na

substância branca na EM. Neste estudo, 44 doentes com EM e 30 controlos saudáveis foram

submetidos a exames de imagem de difusão por RMN e OCT. Esta investigação concluiu que a

espessura da CFNR não só se correlaciona com anisotropia fracional da radiação óptica, mas

também com o corpo caloso e anisotropia fracional da substância branca.76 Desta forma,

demonstraram que as alterações na CFNR sugeriam uma lesão na substância branca que excedia

uma lesão circunscrita à via óptica.

Saidha et al. estudou post-mortem os olhos afetados com EM e concluiu que a espessura

da camada das células ganglionares e plexiforme interna (CCGPI), quando ajustada para a espessura

da CFNR, manteve as correlações de significância estatística com os testes de acuidade visual de

letras com contraste a 100% (r=0,22; p=0,02), 2,5% (r=0,27; p=0,003) e 1,25% (r=0,29, p=0,001). Já

a espessura da CFNR, quando ajustada para a espessura da CCGPI, não tem correlação significativa

com os testes de acuidade visual de letras com contraste. Paralelamente, a espessura da CCGPI

ajustada para a espessura da CFNR apresentou uma correlação significativa com EDSS (r=0,20,

p=0,02), em oposição com a espessura da CFNR (r=0,08, p<0,33).77 Em 2015, Frohman et al.

acompanhou 33 doentes com nevrite óptica aguda com EM, ao longo de 25 meses, realizando

exames seriados de função visual e OCT. Ao fim de 4 meses, observou que a média de diminuição

da espessura da CCGPI, relativamente ao início do estudo, é 11,4% (p<0,001) e as camadas nuclear

externa e dos fotorrecetores tiveram um aumento de 3.4% (p<0,001). Tanto o aumento destas

últimas 2 camadas mencionadas como a diminuição da CCGPI estão fortemente correlacionadas

(r=0,70 e p<0,001).78

Estes estudos mencionados acima sugerem que a CCGPI seria um melhor biomarcador para

monitorizar a progressão da EM do que a CFNR. A espessura da CFNR é afetada pelo edema nos

estadios iniciais da nevrite óptica, sobrestimando este valor e não sendo uma representação

fidedigna do atingimento da perda axonal e da progressão da doença.

Nesse mesmo ano de 2015, Saidha et al observaram 107 doentes com EM. O objetivo do

estudo foi determinar se a atrofia das camadas da retina refletia a atrofia de algumas estruturas

cerebrais ao longo do tempo da progressão crónica da doença, de forma a destacar a utilidade da

OCT, como indicador fidedigno da lesão do tecido neuronal. Realizaram bianualmente medições

com SD-OCT e anualmente exames de RMN cerebrais nos 107 doentes por um período médio de

46 meses.79 A atrofia da CCGPI aparentou ser um espelho da atrofia cerebral, em particular, da

substância cinzenta. A taxa de atrofia da CCGPI e a taxa de atrofia cerebral são superiores nos

15

doentes com fenótipo progressivo comparando com o fenótipo remitente-recorrente, refletindo o

processo fisiopatológico da doença.

Em 2016, o consortium IMSVISUAL (International Multiple Sclerosis Visual) estudou o papel

da espessura da CFNR peripapilar como preditor de agravamento da incapacidade em olhos sem

história de nevrite óptica. A CFNR com espessura ≤87 μm ou 88μm (medida por Spectralis-OCT ou

Cirrus-OCT, respetivamente) apresentavam o dobro do risco de agravarem a incapacidade após o

primeiro e após o terceiro ano de follow-up (p=0·001). O risco aumenta até quatro vezes após o

terceiro e quinto anos de follow-up (p=0·002).80

Um ponto limitante da pesquisa por OCT era a qualidade da imagem obtida. Como forma

de tornar o uso da OCT uniforme nos estudos da EM, foi desenvolvido os critérios OSCAR-IB, em

2012. São sete critérios (obvious problem, poor signal strength, centration of scan, algorithm failure,

retinal pathology, illumination, beam placement), com o objetivo de diminuir a variabilidade

interoperador.81 Ainda assim, mesmo após a implementação destes critérios na prática clínica, os

estudos com OCT continuavam a apresentar problemas de qualidade. Nesse sentido, o consortium

IMSVISUAL decidiu definir guidelines específicas para a utilização da OCT, o que iria fornecer uma

via de investigação adequada para o uso do OCT na EM. Estas recomendações foram criadas por 11

neurologistas, 2 oftalmologistas e 2 neurocientistas. Foram publicadas em 2016 com o título,

Advised Protocol for OCT Study Terminology and Elements (APOSTEL). Estas recomendações não

incluem apenas a análise da qualidade da imagem, mas também um protocolo com os elementos

relevantes a estudar na OCT, tais como, o dispositivo de aquisição, as configurações de aquisição,

os protocolos de varredura, a imagem de fundoscopia, a análise de dados e as abordagens

estatísticas. As recomendações do APOSTEL também fizeram sugestões para harmonizar o uso de

nomenclatura e abreviaturas entre os estudos da OCT.82

Deste modo, em 2017, Petzold et al. realizou uma meta-análise, onde analisou todos os

artigos (n=40) em que foi usado SD-OCT, para analisar a retina dos doentes com EM, com ou sem

nevrite óptica. Atrofia da CFNR peripapilar e CFNR macular ocorreu em olhos afetados pela nevrite

óptica, comparativamente com os olhos do grupo de controlo, e nos olhos não afetados pela nevrite

óptica, comparativamente com o grupo de controlo. No caso da CCGPI, os olhos afetados pela

nevrite óptica foram mais afetados do que os olhos do grupo de controlo e os olhos não afetados

pela nevrite óptica do que os olhos de grupo de controlo. Ambas as camadas verificam maior atrofia

nos olhos afetados pela nevrite óptica do que os não afetados. Verificaram aumento da espessura

da camada nuclear interna aumenta de espessura, o que pode sugerir a atividade inflamatória da

doença (p<0.0001).83 Nesse seguimento, Britze et al. demonstrou que a CCGPI está reduzida em

ambos os olhos com e sem nevrite óptica prévia, em relação ao grupo de controlo. A redução é

superior nos olhos com nevrite óptica do que nos sem nevrite óptica (p<0.0001).84

16

CONCLUSÃO

Como parte do SNC, a retina partilha um conjunto de características com o cérebro, tais

como a sua origem embriológica e características anatómicas e fisiológicas. A sua localização

periférica proporciona um excelente local para visualizar de forma não invasiva o processo

fisiopatológico de diversas doenças neurodegenerativas85, que, até ao momento, não têm

marcadores de diagnóstico e de estadiamento específicos in vivo.

Doença de Alzheimer Desde Parisi et al. ter estudado a CFNR em doentes com DA86 até à atualidade, a OCT

ganhou um papel relevante na DA. A perda da integridade da retina foi associada especificamente

a menores volumes do lobo temporal mediano, mas não a outras regiões cerebrais.22 A CFNR

também tem sido estudada como um potencial marcador clínico para o diagnóstico precoce da

demência e avaliação da progressão da DA. Há uma harmonia entre os estudos recentes no que

toca a redução da espessura da CFNR, independentemente da origem comercial do dispositivo

usado87, 88. A maioria dos estudos constata uma redução significativa da espessura da CFNR em

todos os quadrantes86, 87, 89, 90, o que sugere que os factores implicados no processo degenerativo

da DA afetam a camada retiniana na sua totalidade.18 Outros autores afirmam que afeta

predominantemente o quadrante superior10, 23, 25, 91-93, o que justificaria os défices no campo visual

inferior descrito pelos doentes de DA. Além disso, a menor espessura da CFNR no quadrante

superior pode ser explicado por dois motivos. Primeiro, os axónios da retina superior projetam-se

na porção parietal da radiação óptica para o giro cuneal do córtex visual primário, enquanto os

axónios da retina inferior o fazem para o giro lingual. Segundo, há maior densidade de placas senis

no giro cuneal do que no giro lingual.24 Também afeta o quadrante inferior10, 20, 92, sugerindo que é

a área da CFNR mais sensível e específica em prever o grau de deterioração do estado cognitivo em

estadios precoces da DA94, 95.

Quanto ao estreitamento da CFNR, acredita-se que esteja correlacionado com o declínio

cognitivo.20, 21 A variabilidade dos resultados acima descritos pode estar relacionada com o declínio

cognitivo, avaliado através do resultado no MMSE.19 Nos estudos, cujos doentes apresentam DA

mais avançada e, em média, resultados mais baixos no MMSE, verificou-se uma redução na

espessura da CFNR em todos os quadrantes.86, 96 Contudo, nos estudos com amostras de doentes

com DA em estadios precoces e, em média, resultados superiores no MMSE, não há consenso sobre

qual terá sido o primeiro quadrante afetado pelo processo neurodegenerativo subjacente.

Enquanto Kesler et al. conclui que é o quadrante superior e inferior da CFNR95, Berisha et al. e

17

Paquet et al. relatam que é o quadrante superior peripapilar.97, 98 Um estudo mais recente verificou

que a espessura da CFNR, apesar de não haver significância estatística, aumentou e diminuiu,

consoante o segmento estudado,19 sugerindo que ocorre um processo dinâmico nos estadios

precoces da DA. Pensa-se que a tendência de existirem zonas com maior espessura peripapilar pode

estar associada a um processo inflamatório decorrente da morte neuronal90 previamente ao

processo neurodegenerativo. Neste contexto, um estudo recente afirma que só verifica alterações

na espessura da CFNR em doentes com DA moderada, mas não em doentes com DA ligeira,

suportando esta justificação.29

Por outro lado, o declínio cognitivo é secundário à perda axonal decorrente das alterações

patológicas no cérebro dos doentes com DA, que podem ser observáveis pela OCT. Com a evolução

da doença, a espessura da camada da retina interna é mais afetada do que a da retina externa.21 A

CCGPI reflete com melhor fidelidade o grau de atrofia axonal na DA e, por isso, as suas espessuras

podem potencialmente correlacionar-se melhor com a gravidade da DA do que a espessura da

CFNR.21 Deste modo, a CCGPI poderá representar um marcador mais sensível da neurodegeneração

precoce na DA.17, 92, 98-100

Adicionalmente, doentes com glaucoma têm um risco superior de desenvolver

demência.101 Acredita-se que o glaucoma partilhe características com a DA, podendo limitar a

utilização da espessura da CFNR como marcador de doença. Contudo, o padrão topográfico de

atenuação da camada e a evolução dinâmica nos estadios precoces da DA são elementos

diferenciadores.20

A maioria dos artigos sugere que poderá ser útil na deteção precoce de alterações no MCI

e DA.17, 28 No entanto, a maioria não verifica diferenças estatisticamente significativas entre doentes

com MCI e DA, à exceção de dois artigos. Um mais antigo, que utiliza TD-OCT, correlaciona o

resultado de MMSE e volume macular.25 Um mais recente, que utiliza SD-OCT, aponta diferenças

estatisticamente significativas na redução da espessura da CFNR entre MCI e DA.24 Estes resultados

contraditórios refletem a necessidade de mais estudos nesta área, de forma a uniformizar as

conclusões e o possível papel da OCT no diagnóstico precoce da DA. Eventuais fatores que possam

ter contribuído para a discrepância de resultados foram: as alterações dinâmicas nas camadas

internas da retina na progressão da MCI e da DA, a variabilidade de casos identificados com doença

que foram integrados nos estudos e a exclusão de variáveis de confusão, que possam afetar a

espessura da retina (como por exemplo glaucoma).

A DA não apresenta apenas alterações patológicas devido ao processo de

neurodegeneração, mas também devido a alterações vasculares e na coróide. No entanto, estas

alterações necessitam de mais estudos com maiores amostras para que se possa confirmar estes

achados.

18

Doença de Parkinson Relativamente à informação obtida pelos estudos na DP, há uma certa disparidade nos

resultados observados, desde a primeira vez que foi estudada em OCT, por Inzelberg et al.102

No que toca à espessura macular avaliada com OCT em doentes com DP, apenas um artigo

verifica diminuição na área foveal50, enquanto dois mais recentes sugerem o afinamento em todos

setores, à exceção na zona da fóvea38, 44, e um que não apresenta diferenças significativas23, em

comparação com o grupo de controlo. Tendo em conta dados mais antigos, desde que se começou

a estudar a mácula em doentes com DP,103, 104 parece existir uma tendência para a redução,

verificando-se ou não significância estatística, exceto na fóvea. Uma explicação possível é a menor

quantidade de fibras nervosas e células ganglionares na fóvea. Como se pensa que o processo

neurodegenerativo resulta na perda de células ganglionares e perda axonal, é provável que a zona

da fóvea seja menos afetada.40 Contudo, esta discrepância entre os diferentes estudos

provavelmente resulta de apresentarem amostras pequenas, idades avançadas e à utilização de

dispositivos com diferentes sensibilidades e metodologias de utilização. Uma forma de contornar

este problema seria a realização de um estudo em que a mesma amostra de doentes fosse

examinada por diferentes tipos de OCT com a mesma metodologia.

Neste contexto, foram realizados alguns estudos utilizando análise segmentar das camadas

da mácula. Algumas das quais dividem a retina em camadas internas e externas enquanto outras

fazem uma segmentação completa das 10 camadas da retina.48, 54, 55 As alterações nas camadas

nucleares plexiforme externa e interna são controversas: podem estar diminuídas ou aumentadas,

dependendo do estudo de referência. Um dos artigos que verificou o aumento da camada

plexiforme externa acredita que este é um achado relevante pois pode corresponder à localização

da α-sinucleína na retina na DP.48 Além disso, os artigos selecionados são unânimes sobre o

estreitamento das camadas internas da retina. Estes achados poderão ser explicados devido ao

facto das células amácrinas e ganglionares e os seus axónios (que compõem a CFNR), que

constituem as principais estruturas retinianas afetadas pela DP, são encontradas nas camadas mais

internas da retina.

A espessura da CFNR peripapilar também teve resultados com algumas semelhanças. De

salientar, a maioria dos estudos revela uma tendência para a redução da espessura da CFNR, apesar

de não apresentarem significância estatística48, 50, 54, 55, à exceção de um artigo mais recente.56 A

CFNR é constituída por axónios das células ganglionares. A sua perda, devido ao processo

neurodegenerativo subjacente à DP, poderá ser uma das explicações para a sua redução.40 Além

disso, estudos envolvendo amostras maiores relatam uma tendência para a redução da espessura

predominantemente nos setores inferotemporal e superotemporal, além da espessura média.55, 56

19

Alguns estudos, principalmente com uma amostra maior e/ou com follow-up ao longo do

tempo de doentes e controlos saudáveis, referem a presença de uma correlação entre a espessura

macular e da CFNR peripapilar e a gravidade da DP.50, 55 Estes parâmetros poderiam ser utilizados

como marcadores para a evolução da doença e resposta ao tratamento. Esta correlação pode ser

explicada pela perda progressiva de células amácrinas e ganglionares (e a consequente perda de

axónios que compõem a CFNR) que ocorre durante a evolução da DP.

A acuidade visual, sensibilidade ao contraste e visão de cores estão correlacionadas com

a progressão da DP.54 De facto, pode ser devido à perda progressiva de células ganglionares e à

perda de células dopaminérgicas retinianas durante o processo neurodegenerativo, uma vez que

essas células desempenham um papel crucial na sensibilidade ao contraste e na visão cromática.52

Esclerose Múltipla A EM parece ser uma doença neurodegenerativa.68 Com a evolução da tecnologia, a OCT

ganhou um papel relevante no estudo da EM. Os primeiros dispositivos, utilizando a tecnologia time

domain, apenas focavam na pesquisa na CFNR.

A EM está associada com a atrofia das células ganglionares da retina e seus axónios (CFNR

peripapilar e CFNR macular).83 A espessura da CFNR encontrava-se reduzida nos doentes com EM,

independentemente da história prévia de um episódio de nevrite óptica. Após um episódio de

nevrite óptica aguda, a CFNR está mais reduzida no olho afetado do que no olho contralateral, mas

encontram-se ambos os olhos afetados.70, 75, 83

Nos últimos anos, o foco voltou-se para a investigação de outras camadas da retina, dando

principal destaque à CCGPI. Acredita-se que a CCGPI é um marcador melhor para monitorizar a

doença do que a CFNR, uma que a CFNR é afetada pelo edema nos estadios iniciais da nevrite

óptica, sobrestimando estes valores e não tendo uma representação fidedigna da perda axonal.79

Outra vantagem da CCGPI, comparativamente com CFNR, é que atrofia fica detetável cedo.105, 106

Após um episódio de nevrite óptica associada a EM, a redução da CCGPI tornar-se quantificável um

mês depois, comparativamente com o valor de referência. Enquanto que, na CFNR, o recomendado

é esperar, pelo menos, três meses.107, 108 Adicionalmente, a redução significativa da espessura desta

camada, em doentes sem história prévia de nevrite óptica, pode sugerir que há lesão subclínica

desta camada. Por isso, pode-se pensar que ajuda a identificar doentes com EM com elevada de

probabilidade de desenvolverem nevrite óptica.109

Os estudos afirmam que estas camadas podem estar afetadas por duas formas. Em doentes

com nevrite óptica, o processo de degeneração retrógrada é o responsável. Em doentes sem

história de nevrite óptica, a progressão subclínica da mesma pode provocar igualmente

degeneração retrógrada.70 Outros autores sugerem que a redução da espessura da CFNR e CCGPI

20

possa ser devido a degeneração primária dos neurónios ou lesões da EM na radiação óptica, via

degeneração trans-sináptica, provocam degeneração dos axónios das células ganglionares da

retina.84, 110

A OCT pode potencialmente ajudar a distinguir os diferentes fenótipos de EM.74, 75 Dois

artigos referem a redução significativa da CFNR no fenótipo secundário progressivo da EM em

relação ao fenótipo remitente-recorrente e, por sua vez, do fenótipo remitente-recorrente em

relação ao fenótipo síndrome clínico isolado. Esta análise foi feita quer em olhos não afetados quer

afetados pela nevrite óptica.79

A disfunção visual, avaliada pela acuidade visual e a sensibilidade ao contraste, tem

correlação com a espessura da CFNR. Doentes com EM tem demonstrado, em estudos

longitudinais, a redução da espessura da CFNR com ou sem história prévia de nevrite óptica. Os

doentes com deterioração da visão parecem ter uma perda da CFNR superior aos que tem a visão

preservada.70, 73 A CCGPI também correlacionou-se com a disfunção visual, especialmente a

acuidade visual de letras com contraste a 1,25%.77

A correlação entre a espessura da CFNR e o grau de incapacidade permanente, avaliada

pela EDSS, foi verificada e relacionada com a duração da doença.72 Houve correlação significativa

entre EDSS com a espessura da CCGPI, em oposição ao resultado com a espessura da CFNR.77 A

OCT também poderá ter impacto no prognóstico da doença, uma vez que poderá predizer o risco

de agravar da incapacidade permanente.80

Vários estudos encontraram associação entre a espessura da CFNR e a CCGPI e os

parâmetros de RMN em doentes com EM.71, 76, 79 A retina poderá assim ser um reflexo da atrofia

neuronal subjacente à EM.

Esta revisão teve algumas limitações, especialmente nas primeiras duas patologias

mencionadas, o que pode justificar a diferença nos resultados obtidos.

A maioria dos artigos analisados tem uma amostra relativamente pequena. Um número

substancial de artigos analisados apresenta menos de 50 doentes (13 na DA, 11 com DP) e nem

sempre um número de controlos saudáveis semelhante ao número de doentes. O desenho dos

estudos consiste em caso-controlo e coorte, com nivel de evidência baixo. Estes estudos devem

apresentar um viés de seleção de casos ou controlos, prejudicando os resultados em direção a uma

hipótese específica. Nesse seguimento, outros estudos podem não ter sido publicados por ausência

de diferenças significativas, o que poderia ser viés de publicação, embora vários artigos incluídos

relatassem a ausência de diferenças significativas em vários parâmetros avaliados.

21

Outro motivo para discrepância dos resultados é a variabilidade entre os diferentes

dispositivos utilizados com diferentes sensibilidades e metodologias de utilização. Este facto pode

justificar a variabilidade encontrada, por exemplo, na presença ou ausência de redução

estatisticamente significativa na espessura de algumas camadas da retina.

Em suma, a rápida evolução tecnológica e massificação do acesso à OCT, aliada à rapidez e

facilidade de execução, gerou grande interesse no seu potencial diagnóstico, prognóstico e de

monitorização de patologias neuroftalmológicas. No entanto, a variabilidade de equipamentos e

metodologias associados à sua contínua evolução, bem como as pequenas amostras dos estudos

analisados são impedimentos significativos na sua comparação e reprodutibilidade. Esforços para

criar uma metodologia padronizada de utilização na esclerose múltipla tem produzido resultados

que suportam a sua utilização no diagnóstico, prognóstico e monitorização de progressão.

Iniciativas semelhantes são necessárias na DA e DP.

22

Anexos

Figura 1: Representação esquemática do trajeto dos axónios das células ganglionares da

retina.

23

Figura 2: Fisiopatologia da Doença de Parkinson.40

Diversas mutações genéticas Disfunção mitocondrial

Alteração na α-sinucleina Alterações na ubiquitina

Apoptose dos neurónios dopaminérgicos

Ganglios da Base (substância negra)

- Bradicinesia - Tremor em repouso

- Rigidez - Instabilidade Postural

Células Amácrinas (regulam as células

ganglionares)

- Alterações da visão da cor - Espessura da retina

Alterações dos vasos cerebrais (Parkinsonismo Vascular)

Alteração dos vasos coroideios ? Alteração nos vasos retininanos?

24

Tabela 1: Sumário das características principais dos artigos revistos, relativamente à Doença de Alzheimer.

Doença de Alzheimer

Autores, ano

Am

ost

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De

sen

ho

do

Estu

do

Dis

po

siti

vo

An

ális

e

Co

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açõ

es

Iseri et al., 200625

14 DA, 14 C

Estudo Caso-

Controlo TD-OCT

↓ CFNR peripapilar e ma-cular (87,5 ± 23,8;

p<0,001)

Correlação entre o volume macular to-tal e o resultado no

MMSE.

Berisha et al., 200797

9 DA, 8 C Estudo Caso-

Controlo TD-OCT

↓ CFNR média (↓91,2%) e no quadrante superior.

Paquet et al., 200798

26 DA, 23 MCI, 15 C

Estudo Caso-

Controlo TD-OCT

↓ CFNR na DA (↓81,6%) e no MCI (↓87,4%).

Kesler et al., 201192

30 DA, 24 MCI, 24 C

Estudo Caso-

Controlo TD-OCT

↓ CFNR no quadrante su-perior e inferior.

Sem correlação en-tre CFNR e o declí-

nio cognitivo.

Gharbiya et al., 201432

21 DA, 21 C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

Sem diferenças significati-vas na CFNR.

↓ camada da coroide em todos os setores (75,5-

116,8%).

Coppola et al., 201518

11 estu-dos selec-cionados

Meta-análise

TD-OCT e SD-OCT

↓CFNR na MCI (-13,39 µm) e, ainda mais, na DA

(-15,95 µm). ↓CFNR em todos os qua-

drantes na DA (superior=

-24.0; inferior= -20.8; na-sal= -14.7, e temporal = -

10.7)

Bambo et al., 2015100

56 DA, 56C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT ↓ CFNR (89,4 ± 10,4)

Correlação entre a palidez no disco óp-tico e a perda axo-nal e alteração da perfusão na DA.

Liu et al., 201526

67 DA,MCI 26, 39 C

Estudo Caso-

Controlo TD-OCT

↓ Espessura da CFNR na DA ligeira (91,6±10,1;

p<0,05), na DA moderada (91,7±12,4; p<0,05) e na

DA grave (87,1±17,1; p<0,001).

Sem diferença estatística na MCI.

Correlação entre a espessura da CFNR

média e no qua-drante superior e a gravidade da DA.

Salobrar-Garcia, 201519

23 DA, 28 C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

↑CFNR peripapilar na DA ligeira.

Trebbastoni et al., 201620

36 DA, 36 C

Estudo Coorte Proste-

tivo

SD-OCT Follow-up por 12 meses: ↓ CFNR (quadrante infe-

rior).

Correlação entre a ↓ CFNR e o declínio

cognitivo na DA.

Garcia-Mar-tin et al.,

201621

150 DA, 75 C

Estudo Coorte Prospe-

tivo

SD-OCT

Follow-up de ≥3 anos com segmentação da ca-mada da retina: ↓ CFNR (95,7%), CPI (96%) e CNI

(99%).

Correlação entre a espessura das ca-

madas da retina in-terna e a gravidade

da DA. (P<0,005)

25

Casaletto et al., 201722

79 C Estudo Coorte

SD-OCT

Correlação entre a integridade da re-tina e volume do

lobo temporal me-dial (hallmarks da

DA).

Polo et al., 201723

24 DA, 24 C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

↓ Espessura da Mácula em todos os sectores, ex-

ceto na fóvea, e CFNR média (93,2%) e no qua-drante superior (92,3%).

Correlação entre a disfunção visual e as alterações estrutu-

rais.

Kwon et al., 201724

30 DA, 30 MCI, 30C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

↓ espessura da CFNR média (92,3% em relação aos MCI) e no quadrante superior (92% em relação

ao controlo). Sem diferença estatística entre a espessura da má-cula, CFNR média da DA e

controlos.

Ferrari et al., 201729

27 MCI, 39 DA, 17 DFT, 49C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

↓ espessura da CFNR na MCI (p = 0.033) e DA mo-

derada (p = 0.025). ↓ espessura da CCGPI

em todos os grupos (p<0,05).

Correlação entre a espessura da CCGPI e o status cognitivo

(MMSE) na DA.

Wu et al., 201827

24 MCI, 30 C

Estudo Caso-

Controlo FD-OCT

↓ PIO na MCI (87,5%; p <0,05).

Sem diferença estatística na CFNR. ↓ quadrante

temporal, sector tempo-ral superior, superior

temporal e temporal infe-rior (p<0,05).

Uchida et al., 201828

24 olhos DA, 22 olhos

MCI,20 olhos de-mência não-DA, 22 olhos com DP e 36 olhos com C.

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

Sem diferença estatística entre a espessura das ca-madas da retina externa entre os diferentes gru-

pos.

Correlação entre o volume do epitélio pigmentado da re-

tina até a zona elip-soide e o status cog-

nitivo de todos os participantes.

Jiang et al., 201830

20 DA, 20 MCI e 21

C

Estudo Caso-

Controlo SD-OCT

↓taxa de fluxo sanguíneo retiniano nas arteríolas e vénulas nos DA em rela-

ção MCI e controlos e MCI em relação aos con-

trolos (p<0,05). ↓ espessura da CCGPI

Legenda: C=Controlos; CFNR= Camada de Fibras Nervosas da Retina; CCG= Camada de células ganglionares; CCGPI= Ca-mada de células ganglionares e plexiforme interna; CNI= Camada Nuclear Interna; CPE= Camada Plexiforme Externa; CPI= Camada Plexiforme Interna; DA=Doença de Alzheimer; ERG=Eletrorretinografia; FD-OCT= Tomografia de Coerência de Coerência Óptica – Fourier Domain; NFI= Nerve Fiber Indicator; SLP= Polarímetro de varredura a laser; SD-OCT= Tomo-grafia de Coerência Óptica- Domínio Espectral; TD-OCT= Tomografia de Coerência Óptica- Time Domain.

Todas as alterações descritas na coluna, na análise apresentam diferença estatística significativa (p<0,05), caso não tenha sido feita referência.

26

Tabela 2: Sumário das características principais dos artigos revistos, relativamente à Doença de Parkinson.

Doença de Parkinson

Autores, ano

Am

ost

ra

Tip

o E

stu

do

Dis

po

siti

vo

An

ális

e

Co

rrel

açõ

es

Nowacka et al., 201546

20 DP, 20 C Estudo Caso

Controlo FD-OCT e ERG

Alterações de eletrorretino-grafia em estadios precoces. Sem diferenças significativas na CFNR e espessura da re-

tina.

Kaur et al., 201547


Controlo SD-OCT

↓ CFNR, global e no qua-drante superior (p = 0,018) e

temporal (p = 0,036). ↓ CCGPI em todos os 6 seto-

res

Correlação en-tre alterações funcionais e

com alterações estruturais, du-

ração da do-ença e gravi-

dade.

Chorostecki et al., 201548


Controlo SD-OCT

Segmentação da camada re-tina: ↓ em CPI e CNI (5,68% e 3,09%); ↑ em CPE (3,85%). Sem diferenças significativas

na CFNR ou na CCG.

Bittersohl et al., 201550


Controlo SD-OCT

Sem diferenças significativas na CFNR.

↓ espessura macular central (2,95% na fóvea).

Correlação en-tre a espessura macular central e gravidade da

DP.

Stremplewitz et al., 201551


Controlo SD-OCT e SLP

↓ volume macular Sem diferenças significativas

na CFNR. ↑ NFI na DP

Correlação en-tre NFI e dura-ção da doença

e a idade do do-ente.

Miri et al., 201652


Controlo SD-OCT

↓ camada interna da espes-sura da fóvea (3,74%).

Potenciais evo-cados visuais + Pelli-Robson +

espessura foveal =0,844

DP.

Polo et al., 201654


Controlo SD-OCT

Segmentação da mácula da retina: ↓ CCGPI (2,75%).

Sem diferenças significativas na espessura macular e

CFNR.

Correlação Pelli-Robson e sensibilidade à visão do con-traste com a gravidade da

DP.

Kromer et al., 201653


Controlo SD-OCT

Morfologia dos vasos retini-anos: alterações nas veias

retinianas nos olhos dos DP.

Satué et al., 201755

30 DP, 30 C Estudo Coorte

SD-OCT

Follow-up da evolução de 5 anos na espessura da má-

cula e CFNR. ↓ no quadrante temporal e superotemporal da CFNR

(118,82% e 984,94%)

Correlação en-tre redução da CFNR no qua-

drante supero-temporal e a

progressão da DP

27

↓ vários setores da espes-sura da mácula (174,23%)

García-Mar-tin et al.,

201757


Controlo SS-OCT

↑ espessura da coroide sub-foveal (12,46 – 23,93%)

Satué et al., 201755


Controlo SS-OCT

Segmentação da camada da retina: ↓CFNR (6,34%), CCG

no sector macular inferior (5,38%).

Espessura da coroide macu-lar: ↑ peripapilar (18,18%)

Moschos et al., 201856

31 olhos de DP, 25 olhos de C

Estudo Caso

Controlo SD-OCT

↓CFNR média (91,5%), supe-rior (95,3%) e temporal

(86.4; p<0,001) ↓CCG (↓93,0%)

↓Espessura da coroide sub-foveal e restantes setores

(p<0,001)

Kwapong et al., 201858


Controlo Angio-OCT

↓densidade microvascular da retina

Unlu et al., 201859


Controlo SD-OCT e ERG

↓ camadas da retina interna e externa. ↑ CPE.

Atraso nos tempos implícitos e diminuição das amplitu-

des. Sem diferenças significativas na espessura da área foveal

e macular.

Legenda: C=Controlos; CFNR= Camada de Fibras Nervosas da Retina; CCG= Camada de células ganglionares; CCGPI= Camada de células ganglionares e plexiforme interna; CNI= Camada Nuclear Interna; CPE= Camada Plexiforme Externa; CPI= Camada Plexiforme Interna; DP= Doença de Parkinson; ERG=Eletrorretinografia; FD-OCT= Tomografia de Coerência de Coerência Óptica – Fourier Domain; NFI= Nerve Fiber Indicator; SLP= Polarímetro de varredura a laser; SD-OCT= Tomografia de Coerência Óptica- Domínio Espectral; TD-OCT= Tomografia de Coerência Óptica- Time Domain.

Todas as alterações descritas na coluna, na análise apresentam diferença estatística significativa (p<0,05), caso não tenha sido feita referência.

28

Tabela 3: Sumário das características principais dos artigos revistos, relativamente à Esclerose Múl-

tipla.

Esclerose Múltipla

Autores, ano Amostra Dese-

nho do Estudo

Disposi-tivo

Análise Correla-

ções

Parisi et al., 199968

14 olhos com nevrite óp-tica

Estudo Caso

Controlo TD-OCT

↓ 46% CFNR nos olhos afetados e 28% nos olhos contralaterais

Trip et al., 200569

14 nevrite óptica isolada e 11 EM

Estudo Caso

Controlo TD-OCT

↓ 33% CFNR (+ no quadrante superior e

inferior) ↓ 11% volume macu-

lar

Correlação entre a CFNR e volume ma-

cular.

Fisher et al., 200670

90 EM, 36 C Estudo Caso

Controlo TD-OCT

↓CFNR na EM (87,6%) e mais afetada nos

olhos com nevrite óp-tica (80,9%). (p<0,001)

Correlação entre Pelli–

Robson, acui-dade visual e

↓ CFNR.

Gordon-Lipkin et al., 200771


Controlo

TD-OCT e RMN

Correlação entre a CFNR e fração de parênquima

cerebral.

Sepulcre et al., 200772


Controlo TD-OCT

↓CFNR na EM do que os controlos, no ↓

quadrante temporal (p=0,004).

Correlação entre CFNR e

a presença de periflebite com a ativi-dade da do-

ença.

Costello et al., 200975

35 CIS, 39 EMRR, 7 EMSP

Estudo Coorte Prospe-

tivo

TD-OCT

Follow-up de 2 anos: ↓CFNR nos olhos afeta-dos por NO do que ão afetados; ↓CFNR em

olhos não afetados por NO em doente com

EMSP do que MSRS e ↓EMRR do que CIS.

Talman et al., 201073

593 olhos EM

Estudo Coorte Proste-

tivo

TD-OCT Follow-up por ≥6 me-ses: ↓ CFNR em fun-

ção do tempo.

Correlação entre a perda visual signifi-

cativa e ↓ CFNR.

Oberwahren-brock et al.,

201274


Controlo SD-OCT

↓CFNR e ↓ volume macular em olhos sem

nevrite óptica, inde-pendentemente do fenótipo (p<0,001).

Saidha et al., 201277

164 EM (123 RRMS, 25 SPMS, 16 PPMS), 60 C

Estudo Caso

Controlo SD-OCT ↓ CFNR e ↓ CCGPI

Scheel et al., 201476

44 MS e 30 C Estudo Caso

Controlo SD-OCT

Correlação entre CFNR e a integridade da substância branca, quer na radiação ótica, quer

29

noutros pon-tos, na EM.

Martinez-Lapi-scina et al.,

201680

879 doentes: 74 CIS, 664 EMRR, 141 EMSP

Estudo Coorte

SD-OCT

↓ incapacidade (29%), após follow-up de 2

anos. CFNR < 87-88 μm tive-ram o dobro do risco

de agravar da incapaci-dade a qualquer mo-

mento após o primeiro até o terceiro ano.

Petzold et al., 201783

40 artigos selecionados Meta-análise

SD-OCT

↓ CFNR peripapilar em doentes com Ne-

vrite Óptica (-20,1 µm) e sem Nevrite Óptica (-

7,41 µm). ↓ CFNR macular em doentes com Nevrite Optica ( -6,18 µm) e

sem Nevrite Óptica (-2,15 µm)

↓CCGPI em doentes com Nevrite Óptica (-16,42 µm) e sem Ne-

vrite Ótica (-6,31 µm).

Britze et al., 201784

45 artigos selecionados Meta-análise

Stratus-OCT e SD-

OCT

↓CCGPI nos doentes com nevrite óptica (-16.72 µm) e sem ne-

vrite óptica (-6.57 µm). ↓ CCGPI superior nos doentes com nevrite

óptica.

Legenda: C=Controlos; CFNR= Camada de Fibras Nervosas da Retina; CCG= Camada de células ganglionares; CCGPI= Ca-

mada de células ganglionares e plexiforme interna; CNI= Camada Nuclear Interna; CPE= Camada Plexiforme Externa; CPI=

Camada Plexiforme Interna; EMRR=Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente; EMSP=Esclerose Múltipla Secundária Pro-

gressiva; EMPP=Esclerose Múltipla Progressiva Primária; ERG=Eletrorretinografia; FD-OCT= Tomografia de Coerência de

Coerência Óptica – Fourier Domain; NFI= Nerve Fiber Indicator; RMN=Ressonância Magnética Nuclear; SLP= Polarímetro

de varredura a laser; SD-OCT= Tomografia de Coerência Óptica- Domínio Espectral; TD-OCT= Tomografia de Coerência

Óptica- Time Domain.

Todas as alterações descritas na coluna, na análise apresentam diferença estatística significativa (p<0,05), caso não tenha

sido feita referência.

30

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