Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Marcio de Oliveira Ramos

EFEITOS SUB-AGUDOS DO EXERCÍCIO FÍSICO DINÂMICO

MÁXIMO SOBRE A REATIVIDADE VASCULAR EM INDIVÍDUOS

SADIOS

Dissertação de Mestrado do Curso de Fisiopatologia Clínica e Experimental da Universidade do Estado do Rio de Janeiro como Requisito Parcial do Grau de Mestre

Orientador: Prof. Dr. Antonio Cláudio Lucas da Nóbrega

Rio de Janeiro

2005

Efeitos Sub-Agudos do Exercício Físico Dinâmico Máximo Sobre a

Reatividade Vascular em Indivíduos Sadios

Marcio de Oliveira Ramos

Orientador: Antonio Claudio Lucas da Nóbrega

Dissertação submetida à banca examinadora na Universidade do

Estado Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários a

Obtenção do Grau de Mestre em Fisiopatologia Clinica e

Experimental

Aprovada em ________de__________de___________

Banca Examinadora:

________________________________________

Prof. Dr. PAULO DE TARSO VERAS FARINATI

__________________________________

Prof. Dr. EVANDRO TINOCO MESQUITA

__________________________________________

Prof. Dr. PEDRO PAULO DA SILVA SOARES

Agradecimento

Agradeço a DEUS acima de tudo. “A fé é o sentimento inato, no homem, da

sua destinação. É consciência das prodigiosas faculdades que traz em germe no

íntimo, a princípio em estado latente, mas que ele deve germinar e crescer, através da

sua vontade ativa”.

Allan Kardec

Ao Professor Antonio Claudio Lucas da Nóbrega pela contribuição no meu

crescimento acadêmico e conseqüentemente profissional, e a todos os companheiros

do LACE (Laboratório de Ciência do Exercício - UFF), em especial a Kelb Bousquet,

por sua grande colaboração neste trabalho.

A Dra. Maria da Graça Guimarães Martins, por ter confiado no meu

trabalho. À toda equipe do programa de hipertensão e diabetes do Hospital Carlos

Tortelly (CPN – Niterói). Ao Dr. Roberto Carlos de Britto Barcellos, também pelo seu

voto de confiança.

Ao meu PAI (junto à Deus) e minha família, por sempre me incentivar.

Dedicatória

Dedico esta dissertação aos três sustentáculos da minha vida,

meus filhos, Tayane Ramos, Luiz Guilherme Ramos e Danillo Moreira

de Oliveira Ramos, que mesmo não estando presentes em todos os

momentos, foram minha fonte de inspiração.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO --------------------------------------------------------------------- 02

2. REVISÃO DE LITERATURA ---------------------------------------------------- 06

3. OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------ 21

4. METODOLOGIA ------------------------------------------------------------------- 22

5. RESULTADOS --------------------------------------------------------------------- 25

6. DISCUSSÃO ------------------------------------------------------------------------ 28

7. REFERÊNCIAS -------------------------------------------------------------------- 31

Resumo O treinamento físico aumenta a reatividade vascular, a qual pode ser preditora de

eventos cardiovasculares, entretanto raros estudos se detiveram em estudar os efeitos

sub-agudos do exercício (aqueles que ocorrem após uma única sessão de exercício)

sobre a reatividade vascular. O objetivo deste trabalho foi determinar a reatividade

vasodilatadora no antebraço em jovens sadios após um teste de esforço dinâmico

máximo de membros inferiores. Treze indivíduos (idade: 28 ± 5 anos; 8 homens e 5

mulheres) tiveram o fluxo sangüíneo no antebraço medido antes e durante manobra de

hiperemia reativa (oclusão do braço à 200 mm Hg por 5 min) através da pletismografia

de oclusão venosa. Tais medidas foram realizadas antes e 10, 60 e 120 min após teste

de esforço máximo em esteira rolante seguindo protocolo de esteira de Rampa

individualizado. Um grupo controle de tempo foi utilizado para validação interna do

estudo. Comparado com valores pré-exercício (788 ± 213 UA), a reatividade

vasodilatadora (área sob a curva do fluxo durante menos fluxo antes da hiperemia

reativa) aumentou aos 10 min (1678 ± 794 UA; P=0,0008) e aos 60 min (1195 ± 614

UA; P=0,03), mas não aos 120 min (911 ± 299 UA; P>0,05) após o exercício. Em

conclusão, estes resultados mostram que um teste de esforço dinâmico máximo com os

membros inferiores aumenta a reatividade vasodilatadora no antebraço em indivíduos

jovens sadios, sugerindo um efeito sub-agudo sistêmico do exercício dinâmico sobre a

reatividade vascular.

ABSTRACT

Physical training increases the vascular reactivity, which can be predictor of

cardiovascular events, However, rare studies have investigated the exercise sub-acute

effects (those that occur after a unique exercise session) over the vascular reactivity.

The aim of this study was to determine the forearm vasodilatation reactivity among

healthy young adults after a maximum dynamic test of lower limbs. Thirteen individuals

(Age: 28 ± 5 years; 8 men and 5 women) have had blood flow in the forearm measured

before and during the reactive hyperemia maneuver (arm occlusion at 200 mmHg for 5

min) by venous occlusion plethysmography. Such measures were accomplished before

and 10, 60 and 120 min after maximum exercise test on treadmill, according to

individualized Ramp protocols. A time control group was used for internal validation of

the study. Compared with pre-exercise values (788 ± 213 AU), the vasodilatation

reactivity (area under the flow during less flow before reactive hyperemia) increased at

10 min (1678 ± 794 AU; p=0,0008) and 60 min (1195 ± 614 AU, p= 0,03), but not at

120 min (911 ± 299 AU, p>0,05) after the exercise. In conclusion, these results show

that a maximum dynamic exercise test of the lower limbs increases the forearm

vasodilatation reactivity in healthy young adults suggesting a systemic sub-acute effect

of dynamic exercise on vascular reactivity.

1. INTRODUÇÃO

Durante muito tempo, o endotélio foi considerado como simples camada de

revestimento interno dos vasos, sendo esta sua única e principal função (Carvalho e

col, 1996).

A participação do endotélio na reatividade vascular foi mostrada, pela

primeira vez, em estudos realizados com coelhos em 1980 (Furchgott e Zawadzki).

Nesse estudo, foi observada uma menor capacidade de responder a acetilcolina, como

resultado da remoção das células endoteliais da aorta, o que deixou clara a

vasodilatação dependente do endotélio (Furchgott, 1984). O estudo pioneiro de

Furchgott foi de fundamental importância para enfatizar trabalhos posteriores. Esses

trabalhos revelaram a participação do endotélio em diversas atividades metabólicas,

sendo a reatividade vascular utilizada como parâmetro de integridade do seu

funcionamento.

Posicionado de forma estratégica, na interface entre a circulação sanguínea

e a parede do vaso, pode-se destacar sua atuação na regulação do tônus vascular,

sendo o óxido nítrico (NO) uns dos principais mediadores dessas funções (Galley e

Webster, 2004). Outras substâncias derivadas do endotélio têm participação importante

na reatividade vascular, a endotelina e a prostaciclina, como fatores relaxantes

derivados do endotélio (FRDE) e o tromboxano A2 (TXA2) produto da ciclooxigenase,

que atua como vasoconstritor. Dentre outras, essas substâncias com sua síntese

inadequada, proporcionam sinais de comprometimento das células endoteliais. Em

outras palavras, a vasomotricidade, decorrente da ação dessas substâncias, torna-se

ineficiente, caracterizando a disfunção endotelial.

Já se encontra descrito na literatura que a disfunção endotelial é um

processo precoce no desenvolvimento da aterosclerose e atua como marcador

prognóstico independente de desenvolvimento de doença cardiovascular, aumentando

a morbilidade e mortalidade (Clarkson e col, 1999).

Embora a regulação neural seja fundamental para o controle das funções

vasomotoras, estudos atuais demonstram que o endotélio participa ativamente da

função vasodilatadora por meio da liberação de substâncias que atuam na musculatura

lisa da parede do vaso, determinando seu relaxamento. Estas substâncias podem ser

liberadas a partir da resposta aguda ao exercício e aos efeitos do treinamento físico.

Assim sendo, o aumento da expressão das enzimas sintetizadoras dessas substâncias,

contribuem para as respostas vasodilatadoras, proporcionadas pelo exercício.

Entretanto, ainda são muitas as opiniões em relação aos efeitos do exercício físico e as

respostas da reatividade vascular.

Contudo, os efeitos sub-agudos do exercício físico dinâmico foram pouco

estudados, permitindo que ocorra uma lacuna do conhecimento, entre os efeitos

agudos e crônicos do exercício físico.

Definição de efeito sub-agudo do exercício

Os efeitos agudos do exercício são todas as respostas fisiológicas

que ocorrem durante a realização do exercício, como por exemplo: aumento da

freqüência cardíaca e da pressão arterial. Por outro lado, os efeitos crônicos são

aqueles que se desenvolvem ao longo de um período de treinamento e representam as

adaptações induzidas pela exposição repetida aos efeitos agudos. Os efeitos sub-

agudos acontecem entre os estímulos agudos, ou seja, nos intervalos das sessões de

treinamento (Nóbrega, 2004). Em outras palavras, as adaptações que ocorrem ao longo

do período de treinamento, como somação temporal de efeitos pós-estímulos agudos

(Figura 1). Esse conceito, portanto, enfatiza a necessidade de se manter a regularidade

da atividade física, com os intervalos entre sessões respeitados, para que aconteçam

as adaptações de forma contínua, em resposta ao exercício.

Os efeitos sub-agudos, que correspondem aos fenômenos do

período de recuperação após exercício, variam com intensidade e volume do estresse,

podendo perdurar por alguns minutos, como a freqüência cardíaca e ventilatória ou de

duração mais longa, como a pressão arterial que sofre um efeito inibitório podendo

permanecer durante horas abaixo do valor pré-esforço, sendo mais freqüente em

indivíduos hipertensos. As modificações da transcrição gênicas e da expressão de

diferentes proteínas, relacionadas com o metabolismo dos glicídios, como o GLTU4 e

as enzimas hexoquinase II e glicogênio sintase, também ocorrem após o exercício.

O presente trabalho traz à tona a importância dos efeitos sub-agudos do

exercício sobre a reatividade vascular, tendo em vista uma nova perspectiva de estudo

da fisiologia da circulação. Em outras palavras, o maior conhecimento dos efeitos sub-

agudos, pode nos propiciar uma visão mais ampla do impacto do exercício físico sobre

a circulação e abrir uma nova forma de entender medidas de prevenção de doenças.

Implicações clínicas

Os efeitos de uma única série de exercícios resultam em implicações

clínicas. Como por exemplo, a diminuição da PA pós-exercício que podem se estender

por algumas horas, sendo mais evidente em indivíduos hipertensos (Kenney e Seals,

Figura. 1 - A somação temporal superposta em resposta ao exercício (A). Efeitos

progressivos do exercício, provocando uma adaptação (B) (Nóbrega, 2004).

A

B

1993). Também os lipídios plasmáticos sofrem modificações após o exercício físico

(Thompson e col, 2000). Este autor cita a diminuição dos triglicerídeos, entre 18 e 24

horas após prova de cross-country, persistindo por mais 72 horas e o aumento do HDL

em sedentários após exercício. Ainda o mesmo autor, afirma, que o volume e

intensidade de exercícios necessários para esses efeitos, ainda não estão claros.

A reatividade vascular atua como preditor de eventos cardiovasculares. Estes

estudos não determinaram se tal efeito sub-agudo representa uma condição global de

maior condutividade circulatória ou se a reatividade vascular a um estímulo

vasodilatador está aumentada. Esta é uma questão relevante, uma vez que a

reatividade, ou seja, a capacidade dinâmica de modificar a resistência vascular ao

estímulo, é a característica funcional relacionada à integridade do sistema circulatório e

portanto capaz de predizer o risco cardiovascular (Mitchell e col, 2004; Felmeden e col.

2003; Tonari e col., 2003) . Sabe-se que a hipertensão arterial e o descontrole dos

níveis de colesterol e triglicerídeos contribuem de forma substancial para esses

eventos. O número crescente de estudos sobre a função vasomotora e as implicações

do treinamento físico sobre a reatividade vascular, observaram a importância do

exercício físico, como intervenção terapêutica indispensável, nas doenças consideradas

fatores de risco cardiovascular.

A ocorrência de isquemia miocárdica em indivíduos susceptíveis representa

outra situação onde o conceito de efeitos sub-agudos do exercício se aplica na prática

clínica. Durante o exercício a demanda miocárdica de oxigênio está aumentada em face

da elevação da FC, do inotropismo e da pré-carga e pós-carga ventriculares. Em

portadores de aterosclerose coronariana, dependendo da intensidade do esforço, a

demanda miocárdica pode exceder a capacidade de ofertar oxigênio. Sendo assim, o

risco de isquemia miocárdica e ectopia ventricular relacionada estão aumentados

durante o exercício. Por outro lado, um conjunto de mecanismos reduz cronicamente o

risco de isquemia e arritmias ventriculares em portadores de doença arterial

coronariana submetidos ao treinamento físico, inibindo o risco durante a realização de

sessões subseqüentes de exercício (Thompson e Franklin, 2004).

O trabalho de Babai e col (2002) demonstrou, de forma elegante, que parte

deste efeito protetor do treinamento é deflagrada após cada sessão de exercício, ou

seja, representam efeitos sub-agudos. Neste trabalho, cães correram em esteira rolante

seguindo um protocolo progressivo de velocidade e inclinação até atingirem grandes

intensidades. Os animais foram então anestesiados e submetidos à oclusão da artéria

coronária descendente anterior ao completar 24 h ou 48 h após a sessão de exercício.

A sessão única de exercício modificou a expressão da isquemia experimental nos

animais avaliados 24 h, mas não naqueles do grupo analisado 48 h após o esforço

físico. Os cães avaliados no dia seguinte ao exercício apresentaram somente algumas

extrassístoles ventriculares isoladas e nenhum episódio de fibrilação ventricular em

contraste com a ocorrência de 36% de fibrilação ventricular durante o insulto

isquemia/reperfusão no grupo de animais controles que não realizaram exercício.

Conseqüentemente, a mortalidade foi de 91% nos animais controles e de apenas 30%

nos cães exercitados 24 h antes.

REVISÃO DE LITERATURA

ESTRUTURA FUNCIONAL DO ENDOTÉLIO VASCULAR

O sistema circulatório se divide em macrovascularização e

microvascularização. A macrovascularização é responsável pelo transporte de sangue

rico em oxigênio e nutrientes para os tecidos (artérias) e remoção de gás carbônico dos

tecidos (veias). São vasos com mais de 0,1mm de diâmetro. A microvascularização é

responsável pela troca entre o sangue e tecidos adjacentes. O endotélio reveste todo

esse sistema, com uma camada unicelular, sendo cada uma dessas células

responsáveis por atividade metabólica intensa, permitida por sua forma alongada com

uma grande quantidade de organelas. Posicionado de forma estratégica, o endotélio

vascular estabelece a relação entre o fluxo sanguíneo e o tecido sub-endotelial, o que

facilita a difusão de substâncias vasoativas entre outras funções (Green e col, 2004). A

camada íntima fica em contato direto com o sangue (Figura 2).

Através das células endoteliais, o oxigênio, gás carbônico e glicose, são

transportados até a face oposta da célula endotelial, onde são liberadas no meio

extracelular. O endotélio vascular desempenha outras importantes funções fisiológicas,

que incluem: 1) ATIVAÇÃO: Conversão da angiotensina I em angiotensina II; 2)

INATIVAÇÃO: Conversão de bradicinina, serotonina, noradrenalina, trombina e outras

moléculas biologicamente ativas; 3) LIPÓLISE: Degradação enzimática das

lipoproteínas; 4) PRODUÇÃO DE FATORES VASOATIVOS: Produção de endotelina e

prostanóides, como substâncias vasoconstritoras; óxido nítrico (NO), prostaciclina e

FHDE, substâncias vasodilatadoras. 5) FUNÇÃO ANTITROMBOGÊNICA: O endotélio

forma uma camada que impede contato com o tecido subendotelial, sendo esta umas

das funções do controle da trombogênese (Jungersten e col, 1997). Com a destruição

do tecido de revestimento, o sangue entra em contato com o tecido colágeno adjacente,

o que induz à agregação plaquetária e formação de trombo.

O endotélio regula a coagulação e o transporte de substâncias através das

junções intercelulares (Chen e col 2003). Substâncias vasoativas, produzidas no

endotélio são difundidas através da membrana para o músculo liso vascular, onde se

ligam a receptores, promovendo eventos vasomotores.

SUBSTÂNCIAS VASOATIVAS PRODUZIDAS PELO ENDOTÉLIO

A reatividade vascular atua hoje, como marcador da disfunção

endotelial. O NO é a principal substância vasodilatadora, utilizada como referência em

experimentos, onde suas respostas sinalizam o funcionamento íntegro das células

endoteliais. Apesar de grande ênfase nos estudos, o NO não é o único responsável

Figura. 2 – Mostra o posicionamento da túnica íntima como interface

entre as camadas sub-endoteliais.

pelas respostas vasomotoras a estímulos farmacológicos ou mecânicos; existem outras

substâncias que desempenham papel importante na reatividade vascular.

O NO é um radical livre em estado gasoso, com meia-vida aproximada de 6

segundos, proveniente da conversão de arginina pelo óxido nítrico sintase (NOs). O

acúmulo de NO resulta no aumento de GMPc, induzido pela enzima guanilato ciclase,

que por sua vez inibe a entrada do Ca2+, e promove o relaxamento vascular (Quilley e

col 2).

A prostaciclina (PGl2) é um potente inibidor da agregação plaquetária e é

produzida a partir da atuação da ciclooxigenase sobre o ácido araquidônico causando o

aumento do AMPc, que ao inibir a entrada de Ca2+ na parede vascular, promove a

vasodilatação (Quilley, 1997) (figura 3). Além do NO, a serotonina, histamina e

substancia P, quando ligados a receptor específico, promovem a vasodilatação através

do AMPc.

O fator hiperpolarizante derivado do endotélio (FHDE) tem seu mecanismo

ativado pela diminuição do calibre do vaso. A hiperpolarização do músculo liso produz

relaxamento por reduzir a abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem,

diminuindo sua concentração. É provável que vários fatores possam atuar no papel da

FHDE, cada um em circunstâncias diferentes, como o peptídeo natriurético C, apontado

como um provável candidato a FHDE (Chauhan, 2003). Esta hiperpolarização pode ser

regulada por ativação do citocromo P450, gerando o ácido epoxieicosatrienóico (EET)

(Nithipatikom e col, 2001).

As substâncias vasoconstritoras atuam juntamente com as vasodilatadoras

na motricidade vascular, como a endotelina, tendo importante participação na regulação

do tônus vascular (Maeda e col, 2002), atuando de forma contrária ao NO. Durante o

Figura. 3 – O esquema acima representa a formação e liberação de mediadores relaxantes derivados do endotélio. Quilley, e col. 1997. Abreviaturas: NO, Óxido Nítrico; AA, Acido Aracdônico; PLA2 , Fosfolipase A2 ; ETT, Acido epoxieicosatrienóico; NOS, Óxido Nítrico Sintase;CYP, Citocromo P450; PGl2, Prostaciclina; BK, Bradicinina; COX, Ciclooxigenase.

RELAXAMENTO

ENDOTÉLIO

MÚSCULO

LISO

exercício, a endotelina pode atuar como responsável pela diminuição do fluxo

sanguíneo visceral, aumentando o fluxo sanguíneo da musculatura ativa (Maeda e col,

2002).

A angiotensina II é um importante vasoconstritor, produzida no endotélio,

gerada a partir da enzima conversora de angiotensina (ECA), convertendo angiotensina

I em angiotensina II. O oxido nítrico diminui a atividade da ECA e do receptor AT1. As

espécies reativas de oxigênio podem ativar o receptor e inativar o NO (Taniyama e

Griendling, 2003). Este processo pode contribuir para o desenvolvimento da pressão

arterial.

Disfunção Endotelial

Os fatores de risco cardiovascular propiciam um processo inflamatório

sistêmico crônico, que é acompanhado por perda da capacidade vasodilatadora e

inibem as funções antitrombogênicas, por desequilíbrio na síntese das substâncias

responsáveis por essas atribuições (Chagas e Carnieto, 2002). Pode-se então afirmar,

que alterações bioquímicas, morfológicas e funcionais, caracterizam a disfunção

endotelial. O tabagismo, obesidade, envelhecimento, hipertensão, hipercolesterolemia e

hiperglicemia são os fatores mais comuns associados à disfunção endotelial (Figura. 4),

comumente avaliada através da resposta da reatividade vascular, utilizando métodos de

intervenção ou manobras vasculares como a hiperemia reativa (HR).

Um dos fatores mais estudados, associados às patologias e ligadas a

disfunção endotelial é o estresse oxidativo, que tem estreita relação com as espécies

reativas de oxigênio. O estresse oxidativo pode ser prevenido através das intervenções

que bloqueiam as vias metabólicas de geração de espécies reativas de oxigênio.

Antioxidantes são utilizados com objetivo de prevenir a ação deletéria do estresse

oxidativo (Tuosoulis e col, 2003; Higashi e Yoshizumi, 2004), como por exemplo, o

ácido ascórbico e alfatocoferol.

Hipercolesterolemia

Na avaliação pós-prandial da função endotelial, observa-se modificações,

principalmente quando feita com dieta rica em lipídios (Marchesi e col 2003).

Experimentos onde indivíduos foram submetidos a dietas hiperlipídicas foi observado

uma aderência do monócito à superfície do endotélio (Cabezas, e col, 2003), desta

forma pode-se perceber a contribuição dos altos níveis de colesterol no processo

inflamatório, o que associa a hipercolesterolemia a disfunção endotelial, onde fica

comprometida a resposta vasodilatadora a acetilcolina. O uso de estatinas em

Figura. 4 – O esquema acima mostra os principais fatores de risco para disfunção endotelial e suas conseqüências. Widlansky e col. 2004

indivíduos submetidos a treinamento físico, demonstrou melhora na resposta

vasodilatadora (Maiorana e col, 2003).

Hipertensão arterial

As alterações que comprometem a enzima óxido nítrico sintase,

conseqüentemente a síntese de NO, implicam em alterações na pressão arterial

(Highashi e col 2004), caracterizam a participação da disfunção endotelial na

hipertensão arterial, podendo ser constatada quando fluxo sanguíneo é medido no

antebraço (Yamada e col, 1996). Mesmo evidenciada a melhoria do fluxo sanguíneo

no antebraço com o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina,

demonstrada em estudo multicêntrico (Higashi e col, 2000), ainda não existe um

consenso nos achados dos experimentos em hipertensos. A endotelina tem

participação fundamental na hipertensão arterial. Esta hipótese deve-se a altos níveis

plasmáticos encontrados em hipertensos, quando dosados em seguida da avaliação do

fluxo sanguíneo do antebraço (Higgashi e col, 2004). Entretanto, quando a endotelina

foi dosada após treinamento físico exercício em jovens saudáveis, encontraram-se

níveis plasmáticos mais baixos (Maeda e col, 2001). Em contra partida, os níveis

encontrados em hipertensos após treinamento não foram significativos (Higashi e col,

1996). O estudo do funcionamento da endotelina torna-se de extrema importância para

compreensão da relação entre a disfunção endotelial e hipertensão arterial, uma vez

que tem ação vasoconstritora.

Insuficiência cardíaca

Diferentes mecanismos tentam compensar a redução crônica do débito

cardíaco. Alterações da função do endotélio vascular tem grande relevância na

fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC), como a vasodilatação endotélio-

dependente reduzida. Quando comparado ao grupo controle, não submetidos a

treinamento físico, a resposta a acetilcolina foi maior em pacientes com IC treinados

(Maiorana e col, 2000).

Diabetes mellitus

O estado metabólico anormal que acompanha o diabetes provoca uma

disfunção vascular. Dentre as anomalias, a hiperglicemia crônica, dislipidemia e

resistência à insulina constituem as anomalias mais relevantes no diabetes mellitus.

Esses fatores provocam alterações nas células endoteliais, levando a sua disfunção

(Creager e col, 2003).

O diabetes mellitus compromete a vasodilatação endotélio-dependente,

mediada pelo oxido nítrico, levando em consideração que sua biodisponibilidade fica

reduzida, provenientes de alguns fatores básicos. A hiperglicemia aumenta a produção

das espécies reativas de oxigênio, principalmente do superóxido (O2-) e bloqueia

ativação da enzima oxido nítrico sintase. O ânion superóxido inativa diretamente o

óxido nítrico, formando o íon peroxinitrito (Yoshihiro e col, 2003).

A resistência à insulina provoca a liberação de ácido graxos livres que ativam

a liberação da proteína C reativa. A produção de peroxinitrito reduz a síntese da

prostaciclina (Beckman e col, 2004). Com diminuição do NOs, a endotelina fica

enfatizada, provocando vasoconstrição, desestabilizando o tônus vascular. Existe

também a contribuição da produção de angiotensina II, o que associa o diabetes

mellitus a hipertensão arterial.

Estudos recentes mostram que as modificações no estilo de vida, tais como:

modificações na dieta e prática de exercícios físicos diário, contribuem de forma

importante para a melhoria do diabetes mellitus, com diminuição de peso corporal e

conseqüentemente melhora da resistência à insulina (Widlansky e col, 2003).

Reatividade Vascular com Drogas de Ação Dependente e Independente de

Endotélio

Como citado anteriormente, vários fatores além do óxido nítrico podem

causar vasodilatação por ligação a receptores localizados na superfície do endotélio,

dentre eles, substância P e acetilcolina. Outras substâncias chamadas endotélio-

independentes, promovem vasodilatação através da doação de óxido nítrico, como por

exemplo, a nitroglicerina e o nitroprussiato de sódio. Os estudos que avaliam a função

endotelial costumam empregar drogas de ação endotélio-dependente, como os

análogos da arginina, que atuam como bloqueadores da NOs, LG-Monometil-L-Arginina

Taddei et al, 2000) e LG Nitro–L-Arginina Metil-Ester , (Bouschel e col, 2002), usados (

em estudos invasivos. Nos estudos não invasivos, são mais freqüentemente usadas,

inibidores da enzima ciclooxigenase, como: ibuprofeno (Nóbrega col, 2004 ),

indometacina (Bouschel e col, 2002) e refecoxib, sendo este inibidor seletivo da COX2

(Title e col, 2004), que diminuem a síntese da prostaglandina a partir do ácido

araquidônico.

MÉTODOS PARA ANÁLISE DA REATIVIDADE VASCULAR

Os métodos disponíveis para medição da reatividade vascular, são a ultra-

sonografia de alta resolução, para avaliação de vasos de condutância, mais

freqüentemente a artéria braquial e a pletismografia para avaliação dos vasos de

resistência, mais utilizada no antebraço.

Pletismografia

Este método consiste em medir o fluxo do antebraço, insuflando um manguito

pneumático, colocado no braço do indivíduo, com ciclos que variam de 15 e 20

segundos, entre insuflação e desinsuflação ocluíndo, com valor entre 40 e 60 mm Hg.

Um sensor elástico (strain-gauge) é colocado na maior circunferência do antebraço,

para avaliar as variações de fluxo local. Para isolar a circulação da mão no momento de

registro das curvas de fluxo, um manguito é colocado em torno do punho com níveis de

pressão supra sistólicos (Goto e col, 2003). Um polígrafo pode ser usado para calcular

o fluxo sanguíneo em ml/100mltecido/min, os valores quando expressos em percentuais

significam o aumento do volume do braço (figura 5). Um software pode ser usado,

utilizando uma placa para captação do sinal emitido pelo pletismógrafo. A lógica desta

medida baseia-se na determinação do coeficiente angular da regressão volume do

antebraço versus tempo.

Em estudos invasivos, este método deve ser preferencialmente realizado no

antebraço não dominante. Um cateter pode ser mantido como acesso venoso no

membro, com local anestesiado, para infusão de drogas e para medidas continuas da

pressão arterial (De Souza e col, 1999).

Alomari e colaboradores (2004), Utilizaram diferentes níveis pressóricos para

oclusão do fluxo sanguíneo, destacando a importância da escolha da melhor pressão

para se estudar a capacitância e o fluxo sanguíneo.

Este método também pede ser usado na perna, levando em consideração a

diferença de massa muscular onde os valores de fluxo são mais altos quando medido

no antebraço (Newcomer, 2003).

Figura 5 – Medidas de fluxo captadas pelo polígrafo.

O pletismógrafo tem sido um instrumento freqüentemente usado no estudo da

reatividade vascular pós-exercício, ou para avaliar efeitos do treinamento sobre a

função vascular.

Exercício físico e a reatividade vascular

As respostas hemodinâmicas agudas ao exercício físico, incluindo o aumento

do débito cardíaco, freqüência cardíaca e pressão arterial estão bastante conhecidas e

certificadas dos seus mecanismos, assim como as adaptações ao treinamento físico

(Katz e col, 1997). No entanto, existem controvérsias quanto a responsividade do

endotélio frente aos diversos programas de exercício. Podemos contar com a Hiperemia

reativa como método de avaliação da reatividade vascular pós esforço. Em outras

palavras, a hiperemia reativa funciona como artifício para medir a vasodilatação e as

modificações após o esforço, que possibilitam uma melhor avaliação dos efeitos do

exercício sobre a reatividade vascular.

O aumento da velocidade do fluxo sanguíneo promovido pelo exercício

provoca maior shear stress, proveniente do atrito entre o sangue e a parede do vaso

liberando NO, relaxando o músculo liso e conseqüentemente resultando em

vasodilatação. Estudos têm mostrado os efeitos do exercício físico sobre a reatividade

vascular (Clarkson e col, 1999; Goto e col, 2003). Esses trabalhos apontam cada vez

mais para a eficácia do exercício na reatividade vascular dependente de endotélio.

Alguns fatores de risco como: idade, sedentarismo e a aterosclerose, interferem na

vasodilatação endotélio-dependente, tendo como resposta, uma diminuição na

modificação do fluxo na hiperemia reativa, entretanto, os efeitos do exercício físico

melhoram essa resposta a HR (Sauder e Tschakovsky, 2004). Mesmo levando em

consideração, a contribuição neural e da formação de metabólitos, quando submetem

um individuo a HR, observa-se modificações significativas em seguida à atividade física

contínua, o que torna mais consistente a razão de se estudar essas respostas

vasculares sob estresse promovido pelo exercício.

No que diz respeito aos resultados do treinamento sobre a reatividade

vascular, sabe-se que existe um aumento da expressão do oxido nítrico sintase

(Jungersten e col, 1997). Portanto, os benefícios da periodicidade do exercício físico

estão claros, ficando o questionamento no que diz respeito a vasodilatação do leito

vascular do grupo muscular envolvido. Maiorana e col (2001), não concordam com uma

resposta benéfica sistêmica da função vascular, no entanto estudos mostram que

atividade física de intensidade moderada promove respostas positivas na reatividade

vascular, mesmo realizadas em cicloergômetros e avaliadas em membros superiores

(Goto e col, 2003), com um marcador do estresse oxidativo, o 8-hidroxi-2–

dixoguanosina, encontrado em altas concentrações quando dosados em indivíduos

submetidos exercício de alta intensidade, este achado pode estar relacionado com o

efeito sistêmico do exercício sobre a função vascular. Outros estudos se voltaram para

questão do estresse oxidativo, formação de radicais livres e a utilização da

suplementação de antioxidantes, juntamente com o exercício, como prevenção da

disfunção endotelial (Taddei e col, 2000). Esses estudos vem apresentando respostas

que justificam o aprofundamento dessa hipótese, já que o estresse oxidativo e a

inflamação são fatores de grande relevância para discutir e estudar a disfunção

endotelial.

Estudos realizados por Green, e col (2003) demonstram os efeitos do

treinamento físico combinado em portadores de insuficiência cardíaca crônica,

observando melhoria do fluxo sanguíneo no antebraço, em resposta a acetilcolina.

Esses autores fizeram o mesmo experimento com diabéticos e hipercolesterolêmicos,

mostrando resultados que complementavam seus trabalhos anteriores, que mantinham

o mesmo protocolo, modificando apenas a amostra, demonstrando a ênfase na

resposta endotélio-dependente nos vasos de resistência e condutância.

Dentre as modificações no estilo de vida, o exercício físico é considerado o

fator mais importante na redução dos risco cardiovascular em diabéticos (Lind e

Andren, 2002). Em indivíduos saudáveis tem mostrado melhora na função vascular

(Kingwell e col, 2003), podendo portanto, atuar na prevenção de eventos

cardiovasculares. Os efeitos são mediados, provavelmente pelo aumento da produção

do óxido nítrico (Griffin e col 1999) ou menor formação de radicais livres de oxigênio

(Taniyama e Griendling, 2003). Por outro lado o sedentarismo está ligado a obesidade,

assim como a disfunção endotelial, promovida pelo estresse oxidativo e aumento dos

marcadores de inflamação (Taniyama e Griendling, 2003). Vários estudos apontam para

as modificações no estilo de vida como prevenção de fatores de riscos

cardiovasculares, como o diabetes, mostrando diminuição hemoglobina glicada

(Widlansky e col, 2003).

O presente estudo volta-se para uma observação mais detalhada da

reatividade vascular após o exercício, tendo em vista sua contribuição como preditor de

evento cardiovascular. Apesar de estudos anteriores investigarem os fenômenos

vasomotores, poucos experimentos foram feitos com o objetivo de analisar os efeitos

sub-agudos do exercício físico dinâmico máximo.

3. OBJETIVO

O objetivo principal deste estudo foi determinar o fluxo sangüíneo basal e a

reatividade vasodilatadora no antebraço, até 2 horas após uma sessão de exercício

dinâmico máximo, em esteira rolante, em indivíduos sadios.

4. METODOLOGIA

Amostra

Treze indivíduos (8 homens e 5 mulheres; idade 28 ± 5 anos; altura 1,75 ±

0,10 m; peso 71,5 ± 13,0 kg) não fumantes sem antecedentes ou presença de doenças

cardiorrespiratórias ou metabólicas e que não estavam tomando medicamentos

participaram do estudo. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da

Instituição (CEP CCM/HUAP nº 006/04) e todos os voluntários assinaram um termo de

consentimento livre e esclarecido.

Idade 28 ± 5 Anos

Peso 71,5 ± 13,0 Kg

Altura 1,75 ± 0,10 m

IMC 23,3 kg/m2 ± 2,9

Glicose 86,6 ± 5,7mg/dl

Col. Total 163,0 ± 7,2 mg/dl

HDL 60,3 ± 8,6 mg/dl

LDL 86,0 ± 10,6 mg/dl

Triglicerídeo 71,0 ± 35,4 mg/dl

PAS 116 ± 15 mg/dl

PAD 72 ± 14 mg/dl

Tabela.1 – A tabela acima mostra as características da amostra e o

resultado do exame de sangue. valores são média ± DP

Método

Fluxo sangüíneo do antebraço e hiperemia reativa

O fluxo sangüíneo do antebraço foi medido usando pletismografia de

oclusão venosa (EC6, D.E., Hokanson, EUA). Foram posicionados um manguito

pneumático na parte superior do braço, um transdutor elástico preenchido com mercúrio

(strain gauge) na maior circunferência do antebraço e um manguito adicional no punho

para excluir a circulação da mão. Um suporte foi utilizado para sustentar o braço ao

nível do coração. Um minuto antes de cada medida e durante todo o período de

registro, o manguito do punho foi inflado a 200 mm Hg. O fluxo sangüíneo

do antebraço foi determinado insuflando rapidamente o manguito superior a 40 mm Hg,

durante 10 segundos, para ocluir a circulação venosa, seguido de 10 segundos de

desinsuflação, completando ciclos de 20 segundos cada. A média de nove ciclos foi

usada para determinar o fluxo sangüíneo basal, avaliado como a relação de mudança

de volume do antebraço durante a oclusão venosa e expresso como mL/100 mL de

tecido do antebraço/min.

A HR foi induzida ao insuflar o manguito em pressão superior a 200 mm Hg

durante 5 min. Em seguida o manguito foi desinsuflado e após 10 segundos começam

os ciclos de 20 segundos durante 3 minutos, o fluxo sanguíneo no antebraço foi medido

como descrito anteriormente. A área sob a curva para o fluxo basal e durante HR foi

calculado como um índice fluxo-tempo com o objetivo de fornecer os valores de fluxo

sangüíneo no antebraço em cada situação. A reatividade vascular foi considerada como

o fluxo total em excesso acima dos valores basais e foi calculado como a diferença

entre o valor da área sob a curva durante a HR e o fluxo basal.

O sinal do pletismógrafo foi transmitido para um computador usando uma

placa de conversão A/D (National Instruments, USA) e os resultados foram analisados

posteriormente utilizando um software específico para este fim, o qual foi desenvolvido

na linguagem LabView®, em parceria com o Programa de Engenharia Biomédica da

Universidade Federal do Rio de Janeiro. A análise dos dados foi conduzida pelo mesmo

investigador, o qual apresenta uma variabilidade intra-observador (coeficiente de

variação) de 1,4% e 1,8% para medidas basais e de HR, respectivamente.

Protocolo

Os voluntários fizeram jejum de 2 horas, não realizaram qualquer exercício

intenso nas 24 horas anteriores ao teste e não ingeriram cafeína no dia da avaliação.

Todos os testes foram realizados no período da manhã, após 20 min de repouso na

posição supina, em uma sala silenciosa e com temperatura controlada (23° a 25° C).

Após as medidas de repouso, os indivíduos realizaram um teste em esteira

rolante (Inbramed, Brasil) seguindo um protocolo de rampa individualizado, progressivo,

de intensidade máxima, baseado na idade e sexo do indivíduo e programado para ter

uma duração de aproximadamente 10 min. Foi permitida a ingestão de água. As

medidas de fluxo sangüíneo do antebraço (basal e HR) e os registros contínuos de FC

e da PA foram realizadas, antes e aos 10, 60 e 120 min, após o término do exercício.

Para assegurar que os efeitos observados foram específicos do exercício, um grupo

controle de tempo foi realizado (n=6). Quatro destes seis indivíduos avaliados

participaram também do protocolo com realização de exercício, observando-se um

intervalo mínimo de 1 semana entre as avaliações. Os mesmos procedimentos foram

realizados como na avaliação com exercício, com exceção que após as medidas de

repouso, os voluntários permaneceram durante 10 min de pé na esteira, sem qualquer

movimento, e após este período as avaliações de 10, 60 e 120 min foram realizadas.

Análise dos dados e tratamento estatístico

Os resultados do fluxo sangüíneo do antebraço foram comparados a cada

momento durante todo o período HR, e ANOVA para medidas repetidas para os quatro

momentos, sendo um pré-esforço e três pós-esforço. Os resultados do fluxo sangüíneo

do antebraço foram comparados quanto aos valores determinados em cada medida ao

longo da HR e também através da área sob a curva fluxo x tempo. Foi considerado

como excesso a diferença da área basal e a área da hiperemia reativa, para determinar

a reatividade vascular. Quando os resultados da ANOVA revelaram diferenças

significativas, o teste post-hoc de Bonferroni foi usado para determinar quais tempos

específicos foram diferentes entre si ou em relação aos valores pré-exercício, os quais

foram usados como referência. Os dados são apresentados como média ± EP. Foram

considerados estatisticamente significativos os valores de P<0,05.

5. RESULTADOS

Exercício interrompido por fadiga (Borg 10), sem intercorrência em todos os

indivíduos, com duração de 14 minutos ± 3 min correspondendo a 13 ± 3 MET. A

freqüência cardíaca atingida (195 ± 6 BPM), correspondeu a 101 ± 3 % da máxima

prevista por sexo e idade.

Em comparação aos valores pré-esforço, o fluxo sanguíneo basal foi maior aos

10 min (p=0,013), o que não aconteceu aos 60 min (p= 0,092) e aos120 min (P>0,05).

Durante a HR o fluxo sanguíneo foi maior aos 10 min (p=0,016) e também aos 60 min

(p=0,035), sendo que aos 120 min a retorna a valores próximos ao pré-esforço

(p>0,05).

A análise da área sob a curva do fluxo basal, mantendo-se significativa até os

10 minutos após o exercício (figura. 7 - painel superior) e da hiperemia reativa, com o

fluxo aumentado até 60 minutos em relação aos valores pré-esforço. (Figura 7 - painel

inferior).

No painel superior, da figura 8, a resposta temporal registrada durante 3

minutos na HR, mostra que o fluxo foi maior em todas as medidas, exceto aos 170

segundos registrada 10 minutos após e exercício, comparadas aos valores pré-esforço.

O painel inferior da figura 8, mostra a análise da reatividade vascular como excesso de

fluxo, mostrando aumento aos 10 minutos (p=0,0008) e aos 60 minutos (p=0,031), mas

não aos 120 minutos (p=0,13)

*

#

#

*

* #

#

Figura. 7 – Fluxo sangüíneo do antebraço, calculado como a área abaixo da curva

fluxo x tempo, obtido na situação basal (painel superior) e durante a hiperemia reativa

(painel inferior) em diferentes momentos (pré: antes do exercício; pós: diferentes

intervalos após um exercício de intensidade progressiva e máxima). Valores são

médias ± EP. *P<0,05 vs. Pré; #P<0,05 vs. Pós 10 min.

†

FL

UX

O S

AN

GU

INE

O T

EM

PO

mL

/10

0 m

L/m

in.s

FL

UX

O S

AN

GU

INE

O T

EM

PO

mL

/10

0 m

L/m

in.s

* †

* † * †

* † * †

* † * †

*

*

* #

#

Figura. 8 Resposta temporal do fluxo sangüíneo do antebraço (painel superior) e excesso

de fluxo durante a hiperemia reativa (painel inferior), calculado como a diferença da área

abaixo da curva durante a hiperemia e na situação basal. Valores são médias ± EP.

*P<0,05 Pós 10 min vs. Pré; †P<0,05 Pós 60 min vs. Pré; #P<0,05 vs. Pós 10 min.

Não houve mudanças significativas da PA em repouso após o exercício

(P>0,05).

Experimento com os controles, sem exercício físico, mostra uma diminuição no

fluxo sanguíneo do antebraço, não significativas na condição basal (P=0,32) e durante a

HR (P=0,8). Os valores basais aumentaram 92% na medida realizada 10 min após o

exercício e no grupo controle o fluxo sanguíneo foi cerca de 15% a 17% menor até 120

minutos da primeira medida. Para os valores de HR, nos experimentos com exercício,

os valores foram 32% maiores em relação ao pré-esforço, enquanto que no grupo

controle o fluxo foi 29% menores que a medida inicial.

6. DISCUSSÃO

O principal achado desse estudo foi que a reatividade vascular permaneceu

aumentada 60 minutos pós-exercício, apesar do fluxo basal ter retornado aos valores

pré-esforço, nesse mesmo tempo. Além de mostrar o aumento do fluxo sanguíneo basal

e na HR no período pós-exercício, o presente estudo mostrou que a reatividade

vascular no antebraço permaneceu aumentada após exercício máximo, realizado em

esteira. Esse achado reforça o conceito do efeito sistêmico do exercício sobre a

reatividade vascular, já que os leitos vasculares onde foram realizadas as medições

não foram diretamente envolvidos no exercício.

Estudos anteriores mostraram efeitos sobre o leito vascular não envolvido no

exercício, após treinamento em indivíduos sadios (Goto e col, 2003 ; De Souza e col

1999). Entretanto somente um autor deteve-se em estudar o fluxo sanguíneo

imediatamente após o exercício (Baynard e col, 2003), mas não foram publicados os

resultados do fluxo sanguíneo antes da HR após exercício, o que limita a concluir se a

HR foi resultado de uma reatividade vascular ou resultado apenas de uma

vasodilatação sistêmica tônica.

No presente estudo, não houve modificação da PA durante as medidas de

fluxo, em relação aos valores pré-esforço. Pode-se então, afirmar que o aumento da

reatividade vascular foi um efeito sub-agudo do exercício de aumento de condutividade

vascular e não resultado do aumento da pressão de perfusão provocado pela PA.

Diferentes mecanismos podem estar envolvidos na permanência do fluxo sanguíneo

aumentado na HR 60 minutos após exercício. dentre eles podemos citar, as

substâncias derivadas do endotélio, liberadas em resposta ao exercício. Em estudos

em cães submetidos a exercício, se verificou que o fluxo sanguíneo diminuiu com

administração de um inibidor de prostaglandina após exercício (Bouschel e col, 2004),

o que confirma sua participação na HR 60 minutos após o esforço. Experimento

randomizado em humanos utilizou ibuprofeno, inibidor da ciclooxigenase,

demonstrando diminuição significativa do fluxo sanguíneo em relação ao grupo que

utilizou placebo (Nóbrega e col, 2004).

Mecanismos fisiológicos

O exercício físico recebe uma contribuição importante do sistema nervoso

autônomo (Thomas e Segal, 2004). Ao longo do exercício, é produzida uma descarga

simpática vasoconstritora, proporcional a intensidade responsável, também, pelo

aumento da freqüência cardíaca, débito cardíaco e pressão arterial. A manutenção do

tônus simpático durante o exercício físico previne, por exemplo, a hipoglicemia em

indivíduos com diabetes mellitus, particularmente em uso de insulina.

A adrenalina circulante atua também como modulador importante na

vasodilatação durante o exercício. Liberado pela glândula adrenal, esse hormônio atua

nos receptores β-adrenérgicos, produzindo vasodilatação, durante o exercício físico

(Joyner e Halliwili, 2000).

A modulação neural pode justificar efeitos sub-agudos do exercício no que

diz respeito à atividade vasomotora. Portanto, as alterações promovidas pelo sistema

nervoso autônomo, poderiam explicar o prolongamento da vasodilatação após o

exercício máximo nos 60 minutos. Em outras palavras, a vasodilatação que perdurou

até 60 minutos após o exercício, pode ter acontecido, pela diminuição do tônus

vasoconstritor simpático. Entretanto, outros estudos demonstraram que a atividade

adrenérgica, ainda encontra-se acima dos valores pré-esforço no momento em que

verificamos o aumento da reatividade vasodilatadora, ou seja, uma hora após o esforço.

Sendo assim, o mecanismo neural não parece ter participado dos achados do presente

estudo.

A produção de metabólitos derivada do exercício, provavelmente justifica a

vasodilatação pós-exercicio na medida fluxo basal, nos 10 minutos. Esses metabólitos

atuando em paralelo ao shear stress, podem ter colaborado com a vasodilatação ao

longo de toda HR, onde todos, em momentos, tiveram resultados significativos, menos

aos 170 segundos. Nesse momento, as substâncias vasodilatadoras derivadas do

endotélio, como, NO e prostaglandina, possivelmente não se encontravam em

concentrações suficientes para provocar uma vasodilatação expressiva. Em outras

palavras, a reatividade vascular decorrente do exercício, provavelmente é resultado de

vários acontecimentos fisiológicos determinantes para o seu acontecimento.

Aplicabilidade do Estudo

As evidências demonstradas em estudos anteriores confirmam a reatividade

vascular como preditor de eventos cardiovasculares (Green e col, 2004) e o exercício

físico como prevenção e atuando como intervenção terapêutica desses eventos

(Kingwell, 2000). O presente estudo, reforça a necessidade da prática periódica de

exercício físico, tendo em vista, a possibilidade de usar como parâmetro a reatividade

vascular. A avaliação após o exercício, como resposta sub-agudo ao exercício, visa

verificar às modificações sofridas pela vasculatura, nos diferentes momentos pós-

esforço.

As adaptações provocadas pelo exercício, ao longo do treinamento, terão

reflexos diretos nos efeitos sub-agudos, conseqüentemente, na reatividade vascular.

Em outras palavras, as modificações sofridas pela vasculatura em detrimento ao

exercício, poderão ser acompanhadas, levando em consideração o aumento de fluxo

sanguíneo em diferentes intervalos de tempo pós-esforço. Portanto, a relevância do

estudo, está principalmente ligada aos fatores de risco cardiovascular, onde as

substâncias derivadas do endotélio, e suas funções vasoativas, encontram-se com a

síntese comprometida.

CONCLUSÕES

O estudo demonstrou o fluxo sanguíneo em repouso aumentado no

antebraço, 10 minutos após o esforço dinâmico máximo com os membros inferiores.

Durante a hiperemia reativa, o fluxo sanguíneo encontrou-se aumentado aos 10 e 60

minutos após esforço dinâmico máximo, caracterizando um incremento da reatividade

vasodilatadora. Os resultados sugerem um aumento da reatividade vasodilatadora em

leitos não envolvidos com o exercício, após teste de esforço dinâmico máximo em

indivíduos jovens sadios.

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8 – ANEXOS

A pletismografia do antebraço em paciente estudado no Laboratório de

Ciência do Exercício (LACE) - UFF

No painel superior o programa da COPPE-UFRJ, mostra fluxo basal antes do exercício e no painel inferior após o exercício.

No painel superior a tela o programa da COPPE-UFRJ, mostrando HR antes do exercício e no painel inferior HR após o exercício.