Noureldin et al. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2012, 14:17

http://www.jcmr-online.com/content/14/1/17

Diagnóstico de Cardiomiopatia Hipertrófica pela Ressonância Nuclear Magnética

AVISO IMPORTANTE: Para citar este artigo proceder segundo orientações abaixo para respeitar os

direitos dos autores e o fator de impacto da revista.

Noureldin RA, Liu S, Nacif MS, Judge DP, Halushka MK, Abraham TP, Ho C, Bluemke DA. The

diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy by cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc

Magn Reson. 2012 Feb 20;14:17.

Introdução:

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a desordem

cardiovascular hereditária mais comum, com uma

prevalência de 1:500 na população geral. Ela é também

a causa mais comum de morte súbita (MS) em

indivíduos jovens e em jovens atletas [1,2]. A CMH é

uma doença autossômica dominante causada por

mutações em genes que codificam proteínas

sarcoméricas [1]. Padrões de herança autossômico

recessivo, ligados ao cromossomo X e mitocondriais

(matrilineares) também ocorrem [1,3]. A penetrância

da hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é altamente

idade-dependente e incompleta [4]. Embora a

expressão mais comum da CMH seja durante a

adolescência [5,6], a doença pode se apresentar em

qualquer momento na vida. O rastreio clínico de

parentes de primeiro grau é recomendado anualmente

durante adolescência (de 12 a 18 anos) [7]. Parentes

adultos acima de 18 anos de indivíduos afetados por

CMH podem ser rastreados com intervalos de 5 anos.

A taxa de mortalidade anual da CMH varia de

< 1% na comunidade geral a 3-6% em centros

terciários de referência [1,8]. A estratificação de risco

atual para MS considera múltiplos fatores, incluindo

taquicardia ventricular não-sustentada, síncope,

resposta pressórica ao exercício, história familiar de

morte súbita, mutações genéticas de alto risco a ser

consideradas individualmente em pacientes [7,9,10].

Em termos de imagem, fatores de risco para MS na

CMH incluem espessura parietal do ventrículo

esquerdo (VE), e obstrução à via de saída do VE

(VSVE) (tabela 1).

O diagnóstico de CMH é amplamente baseado em

características de imagem. O diagnóstico não invasivo

é baseado na espessura ventricular ≥ 15 mm na

telediástole (frequentemente envolvendo o septo

interventricular), ou razão superior a 1.3 da espessura

ventricular entre as paredes septal e lateral em um VE

não dilatado, na ausência de uma condição de

sobrecarga suficiente para a anormalidade observada

[5,11,12]. Contudo, Maron et al., [1] afirmaram que

virtualmente qualquer espessura parietal do VE,

mesmo dentro de limites normais, pode ser consistente

com a presença de um gene mutante causador da CMH.

Ademais, um único manuscrito de RMC se ateve em

estabelecer valores normais para espessura parietal do

VE usando as atuais sequências de pulso “steady state

free precession” (SSFP) em aparelhos de 1.5 T

Revisão Acesso Aberto

Resumo

A Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH) é a doença genética mais comum do coração. CMH é

caracterizada por uma vasto espectro de expressões clínicas, variando de carreadores de mutação

assintomáticos a morte súbita como primeira manifestação de doença. Mais de 1000 mutações foram

identificadas, classicamente em genes codificadores de proteínas sarcoméricas. A avaliação por imagem

não invasiva tem papel central no diagnóstico de CMH e a Ressonância Magnética Cardiovascular

(RMC) têm sido usada de forma crescente para caracterizar anormalidades morfológicas, funcionais e

teciduais associadas à CMH. O objetivo desta revisão é de prover uma revisão das características

clínicas, patológicas e de imagem relevantes para o entendimento do diagnóstico de CMH. A expressão

fenotípica precoce e clássica que poderá ser identificada por RMC será revisada. Disfunção diastólica

pode ser um marcador precoce de doença, presente em carreadores de mutação antes do

desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Realce tardio pela RMC está presente em

aproximadamente 60% dos pacientes com HVE e pode prover novas informações com relação a

estratificação de risco em CMH. É provável que a integração de avanços genéticos e a melhoria da

caracterização fenotípica de CMH com novas técnicas de RMC irão melhorar de forma importante nosso

entendimento sobre esta complexa doença.

(Dawson, Dawson et al Circ Cardiovasc Imaging 2011

[13]) em 60 homens e 60 mulheres caucasianos. Neste

estudo, a espessura parietal foi avaliada somente em

eixos curtos.

Recentemente houve um aumento importante na

utilização de RMC para o diagnóstico de CMH por

causa da sua determinação precisa da anatomia

miocárdica e a demonstração de fibrose miocárdica. O

objetivo desta revisão é de prover ao médico uma

revisão das anormalidades clínicas, patológicas e

genéticas relevantes para o entendimento do papel

potencial da RMC na CMH.

Base patológica para CMH

O diagnóstico de CMH era historicamente feito por

patologistas no evento de morte de um indivíduo [14].

Avanços na genética e em imagem cardiovascular

facilitaram a melhoria no diagnóstico permitindo a

implementação de intervenções como colocação de

desfibriladores intracardíacos, que podem alterar

favoravelmente a história natural da doença em

pacientes de alto risco. CMH em indivíduos vivos é

vista atualmente por patologistas em miomectomias

septais, biópsia endomiocárdica, fragmento ventricular

esquerdo na colocação de sistema de assistência

ventricular e em espécimes de explantação cardíaca.

Raramente esta é a modalidade diagnóstica primária

para CMH.

A grosso modo, a característica definidora de CMH é a

presença de massa ventricular esquerda e espessura

parietal aumentadas, especialmente no septo

interventricular [15]. A presença de fibrose esparsa

grosseiramente visível pode ou não estar presente. Em

alguns casos, existe uma predileção por fibrose na

junção do septo com as paredes anterior e posterior do

VE. Um septo espessado frequentemente se abaula no

VE, diminuindo a cavidade telediastólica do VE.

Quando proeminente, este abaulamento septal pode

bloquear dinamicamente a via de saída do VE. Quando

esta obstrução ocorre, o deslocamento anterior dos

músculos papilares / folhetos mitrais ocorre e o folheto

anterior da valva mitral se atrita com a parede septal ao

se abrir, resultando em espessamento endocárdico,

notado como uma alteração branco-perolada ao longo

da via de saída. Estas anormalidades podem levar a

forças hidrodinâmicas alteradas resultando em

movimento sistólico anterior (SAM) da valva mitral e

contato do folheto mitral com o septo, determinando

fisiologia obstrutiva [16]. Eventualmente, os folhetos

valvares e cordas tendíneas se tornam espessados por

fibrose [14,17].

A característica histológica chave da CMH é o

desarranjo miofibrilar e miocitário [15,16]. Desarranjo

não-linear ou ao acaso das fibras miocárdicas é

observado por microscopia óptica. Tipicamente,

configurações “espinha de peixe” ou “cata-vento” são

observadas [15]. Várias publicações sugeriram a

necessidade de uma quantidade mínima de desarranjo

fibrilar (usualmente 5 a 10%) para se fazer o

diagnóstico de CMH [18,19]. Isto porque o desarranjo

miocitário pode ocorrer em outras doenças ou até

mesmo em corações normais quando dois feixes

musculares se juntam [15].

Adicionalmente ao desarranjo, três outros achados não

específicos são geralmente notados na CMH. Um é

hipertrofia miocitária evidente com aumento nuclear,

bordos nucleares angulados e hipercromasia. O

segundo é um aumento marcado de ambas fibrose

intersticial e reposição de matriz fibrosa, que pode ser

focal ou difusa, principalmente na região septal [20]. A

terceira é displasia de pequenas artérias, vista como

proliferação medial e intimal de células de músculo

liso, com estreitamento luminal [21]. Pequenos vasos

são envolvidos por denso colágeno perivascular e

também contêm aumento de colágeno em sua camada

média. A densidade arteriolar reduzida pode levar a

doença de pequenos vasos intramurais coronarianos

(SICAD – small vessel intramural coronary artery

disease) como uma manifestação precoce da CMH

[22]. Esta displasia é mais prevalente em áreas de

deposição fibrosa. Isto sugere que redução em fluxo

sanguíneo contribui para perda miocitária regional

como substrato para arritmia ventricular e,

subsequentemente, MS. [1,21]. O conjunto desarranjo

miocitário médio-septal, hipertrofia miocitária, fibrose,

displasia de pequenos vasos coronários e espessamento

endocárdico são a marca da CMH.

Variantes morfológicas identificadas por imagem

não-invasiva.

Múltiplas variantes morfológicas de CMH descritas

podem ser identificadas por RMC. Estas são

detalhadas abaixo:

Tabela 1. Fatores de risco maiores para a avaliação de morte súbita em cardiomiopatia hipertrófica (adaptado de

[7]).

Fatores de risco maiores Possíveis fatores de risco em

pacientes individuais

Parada cardíaca / fibrilação ventricular ou TV sustentada ou de ocorrência espontânea Fibrilação atrial

História familiar de morte súbita prematura relacionada a CMH Obstrução à via de saída do VE

Espessura ventricular esquerda igual ou superior a 30 mm, especialmente em adolescentes e adultos

jovens

Exercício físico intenso

Resposta pressórica sanguínea anormal durante exercício ereto atenuada ou hipertensiva (de grande

valor preditivo em pacientes antes dos 50 anos ou se hipotensos)

Mutação genética de alto risco

Taquicardia ventricular não sustentada ao Holter

Síncope inexplicada, especialmente em pacientes jovens ou quando recorrente ou exercional

* Fator de risco avaliado por imagem

CMH assimétrica com contorno septal sigmoide

(“CMH septal”)

Esta é a apresentação morfológica mais comum da

CMH, contabilizando cerca de dois terços do espectro

[23,24]. Hipertrofia do miocárdio anterosseptal resulta

em um contorno sigmoide do septo [15,25,26]. Como

indicado acima, estas anormalidades podem levar a

forças hidrodinâmicas alteradas resultando em SAM

da valva mitral e contato do folheto mitral anterior

com o septo resultando em fisiologia obstrutiva [16].

Isto resulta em obstrução subaórtica e em um jato

mitral regurgitante concomitante (Figura 1B,b)

direcionado posteriormente no átrio esquerdo (AE),

devido a aposição incompleta dos folhetos mitrais. Os

gradientes máximos instantâneos na via de saída

podem ser estimados usando a técnica de phase-

contrast CMR [25,27]. O comprimento dos folhetos

valvares mitrais anterior e posterior na CMH são

maiores do que em controles pela RMC (26 ± 5 versus

19 ± 5 mm, P< 0.001; e 14 ± 4 versus 10 ± 3mm, P<

0.001, respectivamente). Esta característica anatômica

tem sido postulada como responsável pela obstrução

da VSVE [28].

CMH assimétrica com contorno septal revertido

Nesta forma, o septo se hipertrofia como uma curva

em S invertido (Figura 1 C, c) que não causa obstrução

na VSVE [24,29,30]. A massa ventricular pode não

estar aumentada em pacientes com CMH assimétrica,

especialmente com hipertrofia focal envolvendo menos

de dois segmentos do VE [24,31]. Evidências sutis de

hipocontratilidade parietal regional podem estar

presentes apesar de uma fração de ejeção (FE) normal.

A função sistólica declina à medida que a HVE se

torna mais importante [24,20].

A CMH assimétrica é identificada em imagens no eixo

curto caracterizadas por uma razão de espessura septal:

parede livre >1.3 [15].

CMH com obstrução médio-ventricular (com ou

sem um divertículo apical)

Nesta variante, existe uma hipertrofia médio-

ventricular marcada (Figura 1D,d) junto com um

estreitamento da cavidade ventricular média, dando ao

VE uma configuração em halter [27,29]. Em casos de

estreitamento grave, dilatação apical pode ocorrer.

Pensa-se que a dilatação apical é resultante da geração

de pressões sistólicas aumentadas no ápex ventricular

devido à obstrução médio-ventricular [15,27].

Em aproximadamente 10% dos pacientes existe

progressão para um ápex “burned out” com formação

de um aneurisma apical e realce tardio pelo gadolíneo

(LGE) [32]. Supõe-se que este aspecto é resultante de

isquemia secundária a densidade capilar reduzida,

hiperplasia da camada média arterial, fibrose

perivascular aumentada e ponte miocárdica [15,33].

CMH apical

Na CMH apical, existe obliteração da cavidade apical

do VE, e consequente configuração em espada da

cavidade [34] vista nos eixos longos (Figura 1E,e).

Uma espessura apical > 15 mm ou uma razão entre a

espessura parietal basal e apical >1.3-1.5 estão

caracteristicamente presentes [35,36]. Esta variante é

mais frequente na população japonesa (~25% dos

pacientes) comparados com os países ocidentais (~2%

dos pacientes) [24,35].

A RMC é particularmente útil em identificar CMH

apical. Em 19 pacientes com CMH apical por RMC

(incluindo um com espessura parietal do VE de 28

mm), os ecocardiogramas foram consistentemente

negativos [35]. Outras comparações entre RMC e

ecocardiografia para o diagnóstico de CMH são

mostradas na tabela 2.

CMH simétrica (concêntrica)

Em até 42% dos casos de CMH, a hipertrofia envolve

simetricamente a parede ventricular sem preferência

regional (Figura 1 F,f). As dimensões cavitárias do VE

são reduzidas de uma forma concêntrica [26,29]. A

HVE simétrica na ausência de hipertensão ou estenose

aórtica pode também estar presente em uma variedade

de outras desordens, incluindo amiloidose, sarcoidose

e doença de Fabry. A hipertrofia no coração de atleta é

tipicamente relativamente modesta, a cavidade do VE

é normal a aumentada (quando comparada com a

cavidade tipicamente pequena vista na CMH), e não

existe evidência de disfunção diastólica nem realce

tardio. Estas características ajudam a distinguir o

coração do atleta da CMH simétrica [8].

CMH focal

Pacientes com CMH ocasionalmente se apresentam

com espessamento focal, com aspecto de massa no VE.

Nestes casos, CMH pode ajudar a distinguir CMH de

outras massas cardíacas usando a técnica Tagging

CMR por spatial modulation of magnetization

(SPAM) [37]. Tag lines mostram evidência de

contratilidade miocárdica na CMH, enquanto massas

neoplásicas não são contráteis [38]. Adicionalmente,

as intensidades de sinal de massas relacionadas a

tumor no miocárdio em imagens tipo spin-echo, first-

pass perfusion e realce tardio são frequentemente

diferentes do miocárdio normal [29]. As características

da RMC de uma CMH com aspecto tumoral se

parecem mais ao do miocárdio normal adjacente.

Envolvimento do ventrículo direito (VD) na CMH

A hipertrofia do VD foi reportada em

aproximadamente 18% dos pacientes com CMH

[24,29]. Esta tipicamente envolve as porções médio-

apicais do VD. Envolvimento grave do VD pode

resultar em obstrução na via de saída do VD ou

enchimento diastólico reduzido [15].

Correlações genotípicas-fenotípicas na CMH

Embora muitos estudos ecocardiográficos tenham

avaliado a relação entre vários subtipos morfológicos e

mutações sarcoméricas [39,40], tais relações são

controversas e necessitam de estudos adicionais. A

CMH sigmóidea parece ser mais comum em idosos e

menos provável de ter uma mutação sarcomérica

subjacente.

Em uma coorte de 382 pacientes, 73% dos pacientes

com CMH sarcomérica tinham septo com curvatura

reversa enquanto somente 10% apresentavam septo

sigmoide. A incidência de MS foi maior em mutações

específicas MYH7 [41]. Progressão para insuficiência

cardíaca foi descrita como sendo mais comumente

associada às mutações no MYH7 e TNNI3 do que em

outras mutações [42,43]. Uma mutação particular na

Figura 1. Padrões ventriculares esquerdos na CMH, cada desenho é acompanhado pela sua imagem

correspondente, (A,a) VE normal, (B,b) septo sigmoide mostrando SAM da valva mitral (seta branca), (C,c)

contorno septal reverso, note que não existem sinais de obstrução, (D,d) hipertrofia ventricular leve, (E,e)

CMH apical, (F,f) CMH simétrica.

actina (p.Glu101Lys) foi descrita em ao menos 5

famílias com ambas hipertrofia apical e não-

compactação ventricular esquerda [44,45].

Aproximadamente 3 a 5% dos pacientes com CMH

podem ter múltiplas mutações (ex, heterozigotia

composta ou bi-genética). Estes pacientes

frequentemente têm fenótipo mais grave e incidência

aumentada de MS [46-49], sugerindo que um efeito

gene-dose pudesse contribuir para a gravidade da

doença. A maioria dos casos de heterozigotia

composta envolvem o gene MYBPC3 [46]. Um relato

recente destaca as consequências de CMH resultante

de três mutações distintas [49]. Estes investigadores

identificaram 4 destes casos dentre 488 probandos não

aparentados (0.8%). Três dos 4 casos apresentaram

doença grave que progrediu para CMH em estágio

terminal na quarta década.

Aumento da massa ventricular esquerda na CMH

HVE é amplamente considerada como requerimento

para o diagnóstico clínico de CMH [30,50,51].

Contudo, correlações genotípicas-fenotípicas recentes

mostraram que virtualmente qualquer espessura

parietal pode ser encontrada em pacientes com uma

mutação genética de CMH [24]. Maiores massas

ventriculares esquerdas definidas por RMC são

associadas a desfechos clínicos menos favoráveis. Isto

é atribuído à relação entre HVE e ambas à presença de

obstrução na VSVE e insuficiência cardíaca mais

avançada [52,53]. Olivotto et al. [30] demonstraram

que a massa ventricular indexada é um indicador mais

sensível para risco de morte quando comparado a

espessura ventricular máxima.

A RMC provê melhor acurácia diagnóstica do que o

ecocardiograma na definição do tamanho ventricular,

magnitude e distribuição da hipertrofia, especialmente

na identificação da parede anterolateral do VE

[23,35,54]. Portanto, avaliação da massa do VE usando

RMC tem um papel fundamental na estratificação de

risco da doença.

Avaliação da função diastólica

A disfunção diastólica (DD) é um marcador funcional

precoce da CMH. A DD ocorre secundária a

dissociação anormal de filamentos de actina e miosina

durante a fase ativa de relaxamento no enchimento

diastólico precoce [55,56]. A avaliação da função

diastólica por RMC usando a técnica Myocardial

Tissue Tagging foi previamente revisada [57]. O

enchimento telediastólico passivo também é alterado

devido ao aumento da fibrose intersticial. O desarranjo

miocitário pode afetar ambos o relaxamento e a rigidez

ventricular [55,58]. Shirani et al., [33] sugeriu que a

arquitetura expandida e desorganizada da matriz

colágena pode contribuir para a DD. Isto resulta em

redução da taxa de pico de enchimento ventricular

(peak filling rate – PFR) e tempo de pico (time to

PRF) [59,60]. Com a diástole, prolongamento do

relaxamento isovolumétrico é considerada como

marcador sensível e precoce da DD [61].

Estudos ecocardiográficos com Doppler tecidual em

indivíduos genotipados demonstrou que os carreadores

de mutações sarcoméricas apresentam anormalidades

diastólicas precocemente, antes do desenvolvimento de

HVE. Alteração do relaxamento pode ser detectada

como redução das velocidades precoces de

relaxamento [62-64]. Estes estudos indicam que as

anormalidades diastólicas são uma manifestação

precoce e potencialmente direta da mutação

sarcomérica, ao invés de simplesmente uma

consequência secundária a características de

complacência miocárdica alteradas devido à hipertrofia,

fibrose e desarranjo que acompanha o

desenvolvimento da doença clinicamente evidente.

Diferentes métodos de RMC podem ser usados para

avaliar disfunção diastólica. A primeira estratégia visa

realizar medidas semelhantes a outras modalidades de

imagem [55,56]. Curvas volume/tempo ventriculares

podem prover uma avaliação global acurada da função

diastólica. Através delas, PFR e o tempo de pico

podem ser estimadas [58]. A PFR pode ser

“normalizada” em relação ao volume telediastólico

(PFR/EDV) e ao volume de ejeção (PFR/SV).

Infelizmente, a PFR é parcialmente representativa da

complacêncica [56,59]. As velocidades de influxo

mitral (enchimento precoce “E” e enchimento sistólico

atrial “A”) e de fluxo pulmonar (sistólica “S” e

diastólica “D”) derivadas pela técnica phase-contrast

Tabela 2. Acurácia da RMC para detecção de CMH em comparação com o ecocardiograma 2D.

Autores Ano Jornal N0 de

pacientes

% de pacientes detectados

somente por RMC

Localização da anormalidade

detectada por CMH

Maron et al [24] 2009 Journal of American

College of Cardiology

333 12% Parede livre anterolateral, porção

posterior do septo, ápex do VE

Maron et al.

[108]

2007 Circulation 2 100% Parede livre anterior

Rickers et al.

[23]

2005 Circulation 48 6% Parede livre anterolateral

Moon et al. [35] 2004 Heart 10 100% Apical

Pons-Llado et

al. [109]

1997 A. Journal of Cardiology 30 Eco subestimou espessura

parietal

Basal anterior, septal anterior

médioventricular, lateral médio-

ventricular

Posma et al.

[110]

1996 American Heart Journal 52 Eco subestimou espessura

parietal em 37%

Septo antero-basal, parede

anterolateral e pósterolateral, septo

apical e parede posterior

CMR (PC-CMR) oferecem dados altamente

reprodutíveis e acurados. Dados de velocidade podem

ser usados para calcular gradientes pressóricos (∆P)

usando a equação de Bernoulli modificada (∆P = 4V2,

onde V = velocidade) para classificar a DD [55].

Finalmente, a velocidade de movimento miocárdico

pode ser avaliada por PC-CMR. Nesta estratégia

pode-se adquirir imagens em múltiplos planos

oblíquos, permitindo ao operador escolher aquisições

de velocidade paralelas (in-plane) ou perpendiculares

ao plano de aquisição (through-plane) [55] com alta

resolução especial e temporal [65].

A segunda estratégia de RMC para avaliar a função

diastólica é a medida direta do relaxamento diastólico.

Strain rate e torsion recovery rate são examinadas

por myocardial tissue tagging [56]. Imagens tipo

tagging podem avaliar a mecânica ventricular regional

em diferentes pontos no tempo durante o ciclo

cardíaco [66]. Strain rates protodiastólicas reduzidas

estão presentes em segmentos hipertrofiados [67].

CMR Tagging mostra taxas de relaxamento

ventricular e velocidades de enchimento diastólico

precoce reduzidas resultantes de prolongamento e

retardo da torção diastólica reversa [66].

Avaliação e quantificação da fibrose miocárdica

A fibrose miocárdica detectada por RMC ocorre em

até 33-86% dos pacientes com CMH [30,53,68,69]. As

características do RT por RMC não são específicas

para CMH, mas a localização regional ou difusa do RT

no septo é muito sugestiva de CMH [16]. A tabela 3

mostra a incidência do RT em múltiplos estudos

focados em CMH. A prevalência média ponderada

reportada de RT em 1814 pacientes com HVE é de

65% (tabela 3).

O significado prognóstico da presença de realce tardio

para eventos adversos na CMH é alto. A presença de

realce tardio nos pacientes portadores de CMH foi

associada à morte súbita, disfunção sistólica e

taquicardia ventricular não sustentada [69-73]. A

tabela 4 lista estudos que avaliaram a relação entre a

presença de RT e os vários parâmetros de desfecho.

Embora a extensão (ao invés da presença) de fibrose

também tenha sido um preditor de eventos arrítmicos

maiores, o grau de fibrose ainda não se apresentou

como preditor significativo de eventos em análises

multivariadas [73], possivelmente devido ao pequeno

número de indivíduos com eventos nos estudos.

Patologicamente, supõe-se que o tecido fibrótico esteja

associado a arritmias ventriculares re-entrantes, bem

como a disfunção ventricular. O significado do RT

parece alto, e estudos multicêntricos longitudinais

maiores são justificados para avaliar o seu significado

prognóstico neste momento.

Múltiplos fatores têm sido propostos na etiologia da

fibrose miocárdica em pacientes com CMH, embora a

verdadeira origem ainda não tenha sido determinada.

Moon et al [74] encontraram maior deposição de

colágeno correlacionada diretamente com RT do

miocárdio. Ho et al [75] estudaram a razão

PICP:CITP que reflete o balanço entre a síntese e a

degradação de colágeno. Eles encontraram uma razão

PICP:CITP mais alta em indivíduos com CMH franca

quando comparada a carreadores de mutação (sem

HVE) e ao grupo controle. Os autores levantaram a

hipótese de que na CMH franca, a síntese de colágeno

excede a degradação, resultando em franca fibrose

miocárdica.

Alternativamente, a HVE e os gradientes dinâmicos de

pressão na VSVE podem resultar em potencial necrose

por pressão causando doença arterial de pequenos

vasos intramurais coronarianos (SICAD) [21]. A

isquemia pode resultar de doença microvascular. O

aumento da pressão telediastólica em conjunto com a

demanda aumentada pela HVE poderiam iniciar um

processo de morte miocitária e reposição por fibrose

como um processo de reparo [76].

A CMR stress perfusion pode ser adquirida na mesma

ocasião do estudo do RT [77,78]. A gravidade dos

defeitos de perfusão miocárdico se correlacionam com

Tabela 3 Incidência de realce tardio (RT) pela RMC na CMH

Autor Ano Jornal N0 de pacientes % de pacientes com RT

O’Hanlon et al [73] 2010 Journal of American College of Cardiology 217 63%

Bruder et al. [69] 2010 Journal of American College of Cardiology 220 67.2%

Ho et al [75] 2010 The New England Journal of Medicine 28 71%

Rubinstein et al [111] 2010 Circulation Heart Failure 424 56%

Kown et al. [68] 2009 Journal of American College of Cardiology 60 63%

Rudolph et al. [76] 2009 Journal of American College of Cardiology 36 72%

Maron et al. [84] 2008 Circulation Heart Failure 202 55%

Adabag et al. [70] 2008 Journal of American College of Cardiology 177 40.6%

Kwon et al. [112] 2008 International J. of Cardiovascular Imaging 68 57%

Abdel Aty et al [93] 2008 Journal of Magnetic Resonance Imaging 27 33%

Paya et al. [113] 2008 Journal of Cardiac Failure 120 69%

Melacini et al. [114] 2008 International Journal of Cardiology 44 80%

Kim et al [115] 2008 Journal of Magnetic Resonance Imaging 25 84%

Debl et al. [116] 2006 Heart 22 73%

Soler et al [117] 2006 Journal of Computed Assisted Tomography 53 56.6%

Teraoke et al. [82] 2004 Magnetic Resonance Imaging 59 76.3%

Bogaert et al. [83] 2003 American Journal of Roentgenology 11 63.6%

Choudhury et al. [71] 2002 Journal of American College of Cardiology 21 81%

Laudos sumários de RT Realce tardio 1814 65% [33-84%]

áreas de espessura miocárdica mais elevada e a

presença de fibrose definida pela RMC em pacientes

com CMH [79]. Estes estudos sugerem que as

anormalidades microvasculares precedem e

predispõem ao desenvolvimento de fibrose miocárdica.

Quando presentes, as anormalidades de perfusão

podem representar um marcador de risco precoce e

alvo terapêutico possível [80].

Padrões de Realce Tardio na CMH

O RT na CMH aparece caracteristicamente como focos

puntiformes de realce mesocárdico regionais [29,71].

Existe uma predileção a ocorrerem nos pontos de

inserção anteriores e posteriores do VD (Figura 2).

Estes pontos de inserção do VD representam fibrose

plexiforme contendo as fibras que cruzam entre o VD

e VE [80,82], embora este padrão não seja específico

para CMH (ex. pacientes com hipertrofia ventricular

direita também podem demonstrar RT nestes sítios). O

septo interventricular é comumente envolvido pelo RT,

particularmente os segmentos anterosseptais médio-

basais (Figura 2). Estes segmentos são também os

segmentos mais comumente espessos, especialmente

em CMH assimétrica [81,82]. Outros focos de RT são

também descritos com uma distribuição não

coronariana, tendendo a ocorrer nas regiões

hipertrofiadas (Figura 3) [29,71]. Uma exceção são as

áreas de “burn out”, onde a parede do VE é

tipicamente afilada e RT transmural é encontrado [83].

Em uma coorte de 202 pacientes; Maron et al. [84]

mostraram que o RT estava mais comumente

localizado em ambos o septo interventricular e na

parede livre do VE. Menos frequentemente, o RT

estava confinado à parede livre do VE, seguido por

realce septal. Os sítios menos comuns foram a inserção

do VD no septo seguido pelo ápex do VE. Em

pacientes sem HVE, é pouco usual acharmos RT pela

RMC. Isto sugere que o RT ocorre após o

desenvolvimento da HVE [85].

O padrão de RT pode ser útil na distinção entre CMH e

doença de Anderson-Fabry [86,87]. A doença de

Anderson-Fabry é uma desordem do metabolismo

esfingolipídico ligada ao X associada a HVE. Em uma

série, 50% dos pacientes apresentaram RT [86]. A

localização mais comum do RT foi na parede basal

inferolateral (12 entre 13 pacientes), com um padrão

não isquêmico. A parede basal inferolateral é uma

localização infrequente de RT isolado na CMH.

Implicações funcionais do Realce Tardio

A presença e extensão do RT em relação à alteração da

fração de ejeção não está clara. Alguns investigadores

não encontraram relação significativa [76], enquanto

outros mostraram que o percentual de envolvimento

pelo RT se correlaciona inversamente com a função do

VE [84]. O RT pode estar associado com aumento da

rigidez ventricular e remodelamento ventricular

adverso levando a dilatação cavitária e eventualmente

disfunção sistólica [72]. Uma extensão maior do RT é

associada a incidência mais alta de anormalidades de

contratilidade regionais [35,74]. Na presença de

obstrução da VSVE, não houve relação significativa

entre a extensão do RT e a magnitude do gradiente da

via de saída no repouso [76,84].

Quantificação da fibrose miocárdica difusa

O mapeamento T1 de alta resolução (T1 mapping) é

uma técnica emergente para a detecção e quantificação

de fibrose miocárdica difusa. O relaxamento

longitudinal T1 anormal pode ser útil para quantificar

o estado patológico do tecido [88,89]. Em pacientes

com insuficiência cardíaca, os segmentos miocárdicos

com fibrose difusa mostraram tempo T1 encurtados

quando comparados com segmentos sem RT [91]. Esta

técnica pode ter potencial na avaliação de pacientes

com CMH.

Em seguida à administração do gadolíneo em pacientes

com CMH, Amano et al [92] confirmaram que o os

tempos T1 das regiões com realce do miocárdio foram

menores que que em regiões remotas sem realce

visualmente detectado nos mesmos pacientes. Contudo,

as regiões remotas sem realce detectado visualmente

apresentavam tempos T1 alterados em comparação a

população de controles normais. Este estudo sugere

Tabela 4 Relação entre presença de realce tardio (RT) e eventos clínicos cardíacos na CMH Estudo N0 de

pacientes

% da população do

estudo com RT

Taxa de evento, grupo de

RT positivo e negativo

Hazard Ratio (HR) ou

Risco Relativo (RR)

Desfecho Primário

O’Hanlon et al.

2010 [73]

217 63 24.5% RT+ vs. 9.9% RT-

tinha desfecho primário

HR 3.4 [1.4-8.1] Morte cardiovascular, admissão

cardiovascular não planejada,

TVNS ou fibrilação ventricular,

descarga apropriada por CDI

Rubinstein et al.

2010 [111]

424 56 3.3% dos pacientes com

RT+ tinham MS ou CDI

n/a Morte súbita e descarga apropriada

por CDI

Bruder et al. 2010

[118]

220 67.2 94% RT+ vs. 66% RT-

tinham desfecho primário

HR 8.0 [1.0-6.9] Morte súbita e descarga apropriada

por CDI

Adabag et al. 2008

[70]

177 40.6 28% RT+ vs. 4% RT- com

TVNS

RR 7.3 [2.6-20.4] TVNS por monitor de Holter

Paya et al.

2008 [113]

120 69 38% RT+ vs. 8% RT-

tinham TVNS (p<0.05)

Não indicado TVNS por monitor de Holter

Suk et al.

2008 [119]

25 64 88% RT+ vs. 53% RT-

tinham TV (p<0.05)

Não indicado TV pelo Holter ou ECG de repouso

IC: insuficiência cardíaca

CDI: cardioversor desfibrilador implantável

TVNS: taquicardia ventricular não-sustentada

TV: taquicardia ventricular

que o mapeamento T1 pode ter um papel na

caracterização quantitativa do tecido miocárdico na

CMH. Uma vez que o método pode detectar fibrose

difusa que não é detectada visualmente, o mapeamento

T1 pode ser aplicado à CMH subclínica, melhor

discutida abaixo.

Sequências T2 na CMH

A intensidade de sinal alta em T2 foi descrita em

pacientes com CMH, frequentemente correspondendo

a regiões de realce tardio em casos de CMH [93]. O

sinal alto em T2 relacionado a edema pode

acompanhar isquemia focal devido a SICAD [94,95].

A relação espacial entre a intensidade de sinal alta em

T2 e o realce tardio poderia ser explicada pela

progressão patológica da fibrose: esta pode começar

com isquemia aguda ou inflamação (sinal alto em T2),

e terminar com tecido fibroso crônico maduro (sem

anormalidade óbvia no T2) [93,96].

Outras aplicações de RMC na CMH

O desarranjo miocárdico pode ser quantificado por

diffusion CMR [97], tanto pela medida de anisotropia

que se correlaciona diretamente com o desarranjo

miocárdico, quanto pela medida da orientação das

miofibrilas [98]. Tseng, et al. [99] encontrou redução

significativa da anisotropia no septo hipertrofiado

devido ao um aumento das fibras orientadas

longitudinalmente. Ripplinger et al. avaliaram um

modelo de CMH humana em coelhos transgênicos e

reportaram que a anisotropia das fibras miocárdicas era

similar entre os modelos animais transgênico e

selvagem [100]. As limitações da diffusion CMR

incluem resolução espacial limitada, artefatos de

movimento e longos tempos de aquisição.

CMR spectroscopy pode ser usada para medir a razão

de PCr/ATP que reflete o status energético do tecido

miocárdico. A redução na relação PCr/ATP está

associada a extensão da hipertrofia e alteração na

função diastólica em pacientes sintomáticos [101] e

assintomáticos [102]. Shivu et al. mostrara que a

relação PCr/ATP estava reduzida significativamente

em pacientes com CMH em comparação a controles

[103]. Perhexilina, um modulador no metabolismo de

substrato, foi associado a aumento significativo da

razão PCr/ATP em pacientes com CMH [104]. As

limitações atuais da espectroscopia por RMC incluem

baixa resolução espacial, longos tempos de aquisição e

a necessidade de bobinas especiais.

Figura 2. Padrões de realce tardio envolvendo os pontos de inserção anterior e posterior, como mostrado; O

septo interventricular está envolvido, particularmente o segmento anterosseptal basal (três cabeças de seta).

Papel da RMC na detecção precoce de fenótipos

negativos (CMH pré-clínica)

Em razão da morte súbita poder ser o primeiro sintoma

da CMH [105], existe interesse substancial na

identificação precoce de carreadores de mutação de

CMH que possam estar em risco para eventos fatais

[72,82]. Pacientes com CMH pré-clínica são negativos

para HVE, mas são geneticamente positivos para a

doença. Uma vez que a RMC avalia ambas as

características anatômicas e funcionais da CMH, o seu

papel na CMH pré-clínica é potencialmente relevante.

Até o momento, a maioria dos estudos de imagem de

CMH pré-clínica têm sido baseados em

ecocardiografia.

Germans et al. [6] avaliou carreadores assintomáticos

por RMC. Eles descreveram criptas no VE, melhor

identificadas na telediástole, mesmo quando a

espessura do VE era normal. Contudo, Maron et al.

[106] também descreveu uma cripta profunda

penetrando 12 mm em um segmento hipertrofiado na

porção basal posterior do septo interventricular de um

paciente com CMH manifesta. O significado das

criptas do VE na CMH permanece obscuro.

A função diastólica avaliada pelo ecocardiograma tem

sido reportada como anormal em CMH pré-clínica

[107]. Este achado não foi estudado pela RMC.

Adicionalmente, a caracterização tecidual pela

espectroscopia por RM ou pelo mapeamento T1 ainda

devem ser explorados na CMH pré-clínica.

Conclusões

A RMC parece ser altamente relevante tanto na

avaliação clínica quanto de pesquisa em pacientes com

CMH manifesta ou pré-clínica. O realce tardio após

administração de gadolíneo permite caracterização

tecidual de fibrose miocárdica. O método pode

potencialmente identificar pacientes com alto risco de

eventos cardíacos adversos. A avaliação por RMC de

carreadores de mutações em um estágio precoce de

doença ainda deve ser avaliada extensivamente, mas a

RMC representa um método promissor para explorar a

relação entre anormalidades funcionais, morfológicas e

teciduais na CMH.

Figura 3 Focos de realce médio-ventriculares de tamanhos variados em uma distribuição não-coronariana,

envolvendo principalmente os segmentos hipertrofiados (cabeças de seta). O ventrículo direito também está

hipertrofiado (setas grandes).

Author details 1Radiology and Imaging Sciences, National Institutes

of Health Clinical Center, Bethesda, MD, USA. 2Molecular Biomedical Imaging Laboratory, National

Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering,

Bethesda, MD, USA. 3Division of Cardiology,

Department of Medicine, Johns Hopkins University,

Baltimore, MD, USA. 4Department of Pathology,

Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. 5Cardiovascular Division, Brigham and Women’s

Hospital, Boston, MA, USA.

Authors’ contributions

RA carried out the review of literature, manuscript

design and drafting, SL has been involved in drafting

the manuscript, MN participated in manuscript design

and revision, DJ participated in revision of data

regarding genetics section, MH carried out the revision

of data regarding pathology section, TA has been

involved in revising the manuscript critically for

important intellectual content, CH has been involved

in revising the manuscript critically for important

intellectual content, and DB carried out the final

revision and approved the manuscript to be

submitted.All authors read and approved the final

manuscript.

Conflito de interesses

Os autores declararam não ter conflitos de interesse.

Recebido: 14 de junho de 2011, Aceito 20 de fevereiro

de 2012, Publicado: 20 de fevereiro de 2012.

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Lista de abreviações AS Atrial systole Sístole atrial

BRISK Block regional interpolation scheme of K-space *Nome técnico

CITP C-terminal telopeptide of type I collagen Telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I

CMR Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging Ressonância magnética cardíaca (RMC)

CV Cardiovascular Cardiovascular

CVA Cardiovascular Accident Acidente cardiovascular

DD Diastolic Dysfunction Disfunção diastólica (DD)

LGE Late Gadolinium Enhancement Realce Tardio (RT)

LGE CMR Late gadolinium enhancement cardiovascular

magnetic resonance

Realce tardio por ressonância magnética cardiovascular

E Early filling Enchimento precoce (E)

EF Ejection Fraction Fração de Ejeção (EF)

HCM Hypertrophic Cardiomyopathy Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH)

HF Heart Failure Insuficiência Cardíaca (IC)

ICD Implantable Cardioverter-Defibrillator Cardioversor Desfibrilador Implantável (CDI)

LA Left Atrium Átrio Esquerdo (AE)

LV Left Ventricle Ventrículo Esquerdo (VE)

LVH Left Ventricular Hypertrophy Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE)

LVOT Left Ventricular Outflow Tract Via de Saída do VE (VSVE)

PC Phase-Contrast Contraste de fase (PC)

PFR Peak Filling Rate Peak Filling Rate

PICP C-terminal Propeptide of Type I Collagen Propeptídeo C-terminal do colageno tipo I (PICP)

RV Right Ventricle Ventrículo Direito (VD)

SAM Systolic Anterior Motion Movimento sistólico anterior (SAM)

SCD Sudden Cardiac Death Morte Súbita (MS)

SERCA Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Sarcoplasmic Reticulum Ca2+

SICAD Small-vessel Intramural Coronary Artery Disease Doença arterial coronariana intramural de pequenos vasos

VF Ventricular Fibrillation Fibrilação ventricular (FV)

VT Ventricular Tachycardia Taquicardia ventricular (TV)

SSFP Steady State Free Precession *Nome de sequência

Phase-contrast CMR Phase-contrast CMR *Nome de sequência

Tagging CMR Tagging CMR *Nome de sequência

Tag lines Tag lines Linhas de Tagging (nome técnico)

Spin-Echo Spin-Echo *Nome de sequência

First-pass perfusion First-pass perfusion *Nome de sequência

Myocardial tissue tagging Myocardial tissue tagging *Nome de sequência

In-plane In-plane No plano (nome técnico para orientação de corte)

Through-plane Through-plane Através do plano (nome técnico para orientação de corte)

Strain rate strain rate *Nome técnico

Torsion recovery rate Torsion recovery rate Taxa de recuperação de torsão (nome técnico)

CMR Tagging CMR Tagging *Nome de sequência

PICP:CITP ratio PICP:CITP ratio Razão PICP:CITP (nome técnico)

T1 mapping T1 mapping Mapeamento T1 *Nome de sequência

T1 Longitudinal relaxation time Tempo de relaxamento longitudinal (nome técnico)

T2 Transverse relaxation time Tempo de relaxamento transversal (nome técnico)

Diffusion CMR Diffusion CMR Difusão por RMC *Nome de sequência

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posterior portion of ventricular septum of a patient with overt HCM. The significance of LV crypts in HCM remains unclear.

Diastolic function assessed by echocardiography has been reported to be

abnormal in pre-clinical HCM [107]. This finding has not been studied by CMR. In addition, tissue characterization by MR spectroscopy or T1

mapping is yet to be explored in preclinical HCM.

Conclusions CMR appears to be highly relevant in the clinical as well as research

evaluation of patients with overt as well as pre-clinical HCM. Late

enhancement after gadolinium administration allows tissue characterization of myocar- dial fibrosis. The method may potentially identify HCM

patients at greatest risk for adverse cardiac events. CMR evaluation of

HCM mutation carriers in an early stage of disease has yet to be extensively evaluated, but repre- sents a promising method for exploring the inter-rela-

tionship between functional, morphologic and tissue abnormalities in HCM.

List of abbreviations AS: atrial systole; BRISK: block regional interpolation scheme of k-space;

CITP: C-terminal telopeptide of type I collagen CMR cardiovascular

magnetic resonance imaging; CV: cardiovascular; CVA: cardiovascular accident; DD: diastolic dysfunction; LGE: late gadolinium enhancement;

LGE CMR: late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic

resonance; E: early filling; EF: ejection fraction; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; ICD, implantable cardioverter-

defibrillator; LA: left atrium; LV: left ventricle; LVH: left ventricular

hypertrophy; LVOT: left ventricular outflow tract; PC: phase contrast; PFR: peak filling rate; PICP: C-terminal propeptide of type I procollagen;

RV: right ventricle; SAM: systolic anterior motion; SCD: sudden cardiac death; SERCA: sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase; SICAD: small-

vessel intramural coronary artery disease; VF: ventricular fibrillation; VT:

ventricular tachycardia. Acknowledgements

Dr. Radwa A. Noureldin is a fellow in the Imaging Sciences Training

Program supported in part by the Radiology and Imaging Sciences

Department, Clinical Center and Intramural Research Program at the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, NIH.

Funding sources

Radiology & Imaging Sciences Department, National Institutes of Health Clinical Center. Bethesda, MD. 20892. USA

Author details

1Radiology and Imaging Sciences, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, MD, USA. 2Molecular Biomedical Imaging Laboratory,

National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, Bethesda,

MD, USA. 3Division of Cardiology, Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. 4Department of Pathology,

Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. 5Cardiovascular Division,

Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA. Authors’ contributions

RA carried out the review of literature, manuscript design and drafting, SL

has been involved in drafting the manuscript, MN participated in manuscript design and revision, DJ participated in revision of data

regarding genetics section, MH carried out the revision of data regarding

pathology section, TA has been involved in revising the manuscript critically for important intellectual content, CH has been involved in

revising the manuscript

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Translation Committee

AÁ

AA中國

Tradutor

Juliana Serafim da Silveira, MD

Pro-Cardíaco Hospital, Rio de Janeiro, Brazil.

Revisor

Juliano Lara Fernandes, MD, PhD

Jose Michel Kalaf Research Institute, Campinas,

Brazil