câncer do colo do útero · o câncer do colo do útero é a quarta neoplasia mais comum em...
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FIGO CANCER REPORT 2015
Câncer do colo do útero
Adriana Bermudez a, Neerja Bhatla
b, Eric Leung
c
a Gynecologic Oncology Unit, Buenos Aires University Hospital, Buenos Aires, Argentina
b Department of Obstetrics and Gynecology, All India Institute of Medical Sciences, New
Delhi, India
c Department of Radiation Oncology, Sunnybrook Health Sciences Center, Odette Cancer
Centre, Toronto, Ontario, Canada
1. Introdução
O câncer do colo do útero é a quarta neoplasia mais comum em mulheres, em
incidência e mortalidade, em seguida do câncer de mama, colorretal e de pulmão, e resulta
em aproximadamente 527 600 casos novos e 265 700 mortes por ano no mundo 1. Em
países em desenvolvimento, é o segundo tipo mais comum e a terceira causa mais comum
de morte por câncer entre mulheres. Mais de 85% dos casos novos são diagnosticados
entre mulheres com baixa condição socioeconômica. Aproximadamente 90% das mortes
ocorrem em regiões subdesenvolvidas.
1.1 Anatomia
A cérvice é a parte mais inferior do útero. Seu formato é cilíndrico, se projeta para a
parede vaginal superior-anterior e se comunica com a vagina pelo canal endocervical, que
termina no orifício externo do colo, localizado no topo da vagina. O câncer do colo do
útero pode se originar da mucosa na superfície da cérvice ou dentro no canal. O carcinoma
da cérvice uterina cresce localmente e pode se estender, em continuidade ao útero e tecidos
paracervicais, e órgãos pélvicos.
O câncer do colo do útero pode se disseminar para linfonodos regionais e, apenas
mais tarde, metastatizar hematogenicamente para estruturas distantes. Estudos em
linfonodo sentinela mostram que a cérvice drena para as seguintes estações linfonodais,
mais comumente: ilíacos externos (43%), obturadores (26%) e parametriais (21%), os
quais drenam para os linfonodos ilíacos comuns. A partir desses últimos, a drenagem segue
para linfonodos para-aórticos. Os sítios mais comuns de metástase a distância incluem
linfonodos para-aórticos, mediastinais e supraclaviculares, pulmões, fígado e ossos.
2. Estadiamento
O estadiamento FIGO é baseado no exame clínico. O protocolo de estadiamento da
FIGO foi atualizado em 2009 (Tabela 1) 2. O estádio 0 não está mais incluído no
estadiamento de 2009.
Um exame físico completo da pelve é mandatório para fornecer informações para o
estadiamento e raramente requer anestesia. Quando existir dúvida sobre qual estádio alocar
um caso específico, o estádio mais inicial deve ser escolhido.
Os seguintes exames são permitidos para a determinação do estádio FIGO, como
indicado pelas presentes características (veja seções a seguir): palpação, inspeção,
colposcopia, curetagem endocervical, histeroscopia, cistoscopia, proctoscopia, pielografia
intravenosa, ultrassom do trato urinário, raios-X dos pulmões e ossos. Exames de sangue
devem incluir hemograma, função renal, função hepática. Sorologia de sífilis e HIV devem
ser consideradas, baseadas na discussão com a paciente sobre os fatores de risco.
Tabela 1: Estadiamento da FIGO para o câncer de colo do útero
Estádio Descrição
I Tumor confinado à cérvice (extensão ao corpo uterino deve ser desconsiderada)
IA Tumor identificado apenas microscopicamente (todas as lesões macroscópicas,
mesmo com invasão superficial, são estádio IB). Invasão estromal limitada à
profundidade de 5mm e extensão de 7mm.
IA1 Invasão do estroma com profundidade 3mm e extensão 7mm
IA2 Invasão do estroma com profundidade > 3 e <5 mm e extensão 7 mm
IB Lesões clinicamente confinadas à cérvice ou lesões pré-clínicas maiores que estádio
IA
IB1 Lesões clínicas 4 cm
IB2 Lesões clínicas > 4 cm
II O tumor se extende além do útero, mas não atinge a parede pélvica ou o terço inferior
da vagina
IIA Envolvimento do terço superior da vagina. Sem envolvimento óbvio de paramétrios
IIA1 Lesões clínicas 4 cm
IIA2 Lesões clínicas > 4 cm
IIB Comprometimento parametrial, sem atingir a parede pélvica
III O tumor atinge a parede pélvica. No exame retal, não há espaço livre entre o tumor e
a parede. O tumor atinge o terço inferior de vagina. Todos os casos de hidronefrose
ou de rim não funcionante devem ser incluídos, exceto se sabidamente por outras
causas
IIIA Envolvimento do terço inferior de vagina, sem extensão à parede pélvica
IIIB Extensão à parede pélvica ou hidronefrose/rim não funcionante
IV O tumor se estende além da pelve verdadeira ou com envolvimento clínico da mucosa
da bexiga e/ou reto
IVA Disseminação para órgãos pélvicos
IVB Disseminação para órgãos distantes
2.1. Avaliação inicial dos tumores microinvasores
O diagnóstico dos estádios IA1 e IA2 deve ser baseado na avaliação microscópica do
tecido removido, preferencialmente por conização, que deve incluir toda a lesão. A
profundidade de invasão não pode ultrapassar 5 mm, desde a base do epitélio, seja
superfície ou glandular, de onde se origina. A segunda dimensão, extensão horizontal, não
deve exceder 7mm.
A invasão vascular venosa ou linfática não deve alterar o estadiamento, mas deve ser
reportada, pois pode afetar decisões no tratamento. Lesões macroscopicamente visíveis e
com dimensões maiores devem ser classificadas como estádio IB. É clinicamente
impossível detectar se uma lesão se estendeu para o corpo do útero. Extensão pra o corpo
do útero deve, portanto, ser desconsiderada para fins de estadiamento.
O diagnóstico dos estádios IA1 e IA2 só pode ser realizado a partir de uma biópsia
por conização com margens negativas ou por análise de produto de traquelectomia ou
histerectomia. Se as margens do produto de conização forem positivas para NIC ou câncer,
um segundo cone deve ser considerado, ou a paciente ser tratada como portadora de
estádio IB1 3.
2.2. Avaliação inicial de doença grosseiramente invasora
Lesões visíveis necessitam de biópsia para confirmação de diagnóstico de câncer do
colo do útero. Uma paciente com crescimento aparentemente fixo à parede pélvica por
paramétrio curto e endurado, porém não nodular, deve ser alocada no estádio IIB. Estádio
III deve ser definido para casos onde o paramétrio é nodular até a parede pélvica ou se o
crescimento por si só se estende à parede pélvica. A presença de hidronefrose ou rim não
funcionante, resultante de obstrução do ureter pelo câncer, também permite alocamento no
estádio III.
Nos casos de doença grosseiramente invasora, raios-X de tórax e avaliação da
hidronefrose (com ultrassonografia de rins e vias urinárias, pielografia intravenosa, TC ou
RNM) são mandatórios. A bexiga e o reto são avaliadas por cistoscopia e
retossigmoidoscopia, apenas se a paciente for sintomática. Cistoscopia também é
recomendada nos casos de crescimento endocervical com crescimento do colo em barril e
nos casos onde o crescimento se estendeu até a parede vaginal anterior. Suspeita de
invasão de bexiga ou reto deve ser confirmada por biópsia e identificação histológica. A
presença de edema bolhoso não permite que um caso seja definido como estádio IV.
Avaliação de imagem pode acrescentar benefício ao exame clínico, quando houver
recursos. Tais exames podem permitir a identificação de fatores prognósticos adicionais e
ajudar na escolha do tratamento. RNM permite a melhor avaliação por imagem dos
tumores primários maiores que 10mm, porém não é mandatória 4-8. Nível de evidência
B
Tomografia computadorizada e/ou ressonância nuclear magnética e/ou tomografia
por emissão de pósitrons (PET-CT) podem fornecer informações sobre o status linfonodal
e disseminação sistêmica, mas não são mandatórias. Comparativamente à TC e RNM, a
PET-CT é um método mais acurado para a detecção de metástases linfonodais maiores que
10 mm 5,9-12. Áreas isoladas e inesperadas de captação no PET-CT devem ser
investigadas com biópsia, se possível, para confirmar ou excluir a presença de metástase a
distância 11,13,14. Nível de evidência B
Comparativamente à avaliação radiológica, a dissecção linfonodal é mais acurada
para a avaliação de linfonodos para-aórticos 15-16. Em pacientes com doença avançada,
estadiamento laparoscópico de linfonodos para-aórticos pode ser considerado para permitir
adequação do tratamento de acordo com a extensão da doença 17. Não foi demonstrado
impacto na sobrevida. No entanto, excisão cirúrgica com exclusão de comprometimento
dos linfonodos para-aórticos implica melhor prognóstico que a exclusão radiológica
isolada 18. Nível de evidência B
Em uma revisão de 22 artigos que avaliaram a segurança e o impacto do
estadiamento cirúrgico de linfonodos para-aórticos pré-tratamento (PALNS), metátase para
linfonodos para-aórticos foi encontrada em 18% (variação de 8%-42%) das pacientes com
estádio IB-IVA 19. A média de complicação de pacientes submetidas à avaliação
linfonodal foi de 9% (variação de 4% a 24%), sendo linfocistos a complicação mais
comum. PET-CT parece ser o método de avaliação mais acurado, com taxa de falsos
negativos de 4%-15%. Linfonodos paraórticos positivos foram identificados em até 35%
das pacientes estádio IIb e 20% dos tumores estádio III 19.
O conhecimento do status dos linfonodos para-aórticos pode fornecer informações
prognósticas, bem como guiar a extensão do tratamento adjuvante ou radioterapia primária.
No entanto, esta avaliação é controversa e não é recomendada como prática rotineira,
particularmente em locais com recursos restritos, e em mulheres com doença avançada
associada a sintomas constitucionais.
2.3. Estadiamento patológico
Nos casos tratados cirurgicamente, os achados patológicos nos tecidos removidos
serão a base das conclusões sobre a extensão da doença. Os achados não serão utilizados
para mudar o estadiamento clínico, mas devem ser utilizados para descrição do
estadiamento patológico da doença. A classificação TNM é apropriada para esta finalidade
20.
Diferentemente do estadiamento FIGO, a classificação TNM leva em conta a
positividade linfonodal, porém ambas as classificações são idênticas na descrição da
extensão anatômica da doença. O estadiamento clínico é essencial para selecionar e avaliar
terapia, enquanto o estadiamento patológico fornece dados mais precisos para estimar
prognóstico e calcular resultados finais.
Ocasionalmente, pode ser realizada histerectomia na presença de câncer invasor sem
suspeita prévia. Tais casos não podem ser incluídos em estadiamento clínico e estatísticas
de tratamento, mas é desejável que sejam descritos separadamente. Caso se considere
apropriado, pode ser oferecido nova laparotomia com parametrectomia e linfadenectomia
pélvica, para permitir cirurgia potencialmente curativa e/ou determinar a necessidade de
quimiorradioterapia adjuvante 21.
O estadiamento é determinado ao diagnóstico primário e não pode ser alterado,
mesmo em caso de recorrência. Apenas se as regras para o estadiamento clínico forem
respeitadas, é possível comparar os resultados entre a clínica e os diferentes modos de
terapia.
2.4. Histopatologia
Todos os tumores devem ser avaliados microscopicamente. Os casos devem ser
classificados com carcinomas do colo do útero, se o crescimento primário ocorrer na
cérvice.
Todos os tipos histológicos devem ser incluídos, sendo eles:
- Carcinoma de células escamosas (queratinizante, não queratinizante;verrucoso)
- Adenocarcinoma endometrioide
- Adenocarcinoma de células claras
- Carcinoma adenoescamoso
- Carcinoma adenoide cístico
- Carcinoma de células claras
- Carcinoma indiferenciado
Avaliação do grau do tumor é encorajada, mas não proporciona modificação de
estadiamento. Os graus tumorais são:
- GX: grau não pode ser avaliado
- G1: bem-diferenciado
- G2: moderadamente diferenciado
- G3: pouco ou indiferenciado
Quando a cirurgia for o tratamento primário, os achados histológicos permitem
estadiamento patológico, conforme descrito acima. Nessa situação, a nomenclatura TNM
pode ser utilizada.
3. Rastreamento
Prevenção primária do câncer do colo do útero, pela vacinação de meninas contra o
vírus HPV, e prevenção secundária, pela detecção de lesões precursoras pelos diversos
métodos de rastreamento, e seu tratamento, são medidas efetivas na prevenção do câncer.
Detalhes do rastreamento podem ser acessados pelo site da FIGO (www.figo.org).
4. Manejo do câncer do colo do útero
4.1. Microinvasão
4.1.1.Estádio IA1
A conização é o tratamento de escolha. Caso a paciente já tenha prole definida,
histerectomia (abdominal, vaginal ou laparoscópica) pode ser considerada.
Deve ser realizado seguimento com colpocitologia oncótica a cada três meses por
dois anos e, após, a cada seis meses por três anos. Caso o seguimento seja normal aos cinco
anos, a rotina de rastreamento deve ser realizada de acordo com as normas de cada país
23,24. Nível de evidência C
4.1.2. Estádio IA2
Tendo em vista a possibilidade de comprometimento linfonodal nesse estádio, a
linfadenectomia é mandatória 25,26. O tratamento recomendado consiste em
histerectomia radical tipo 2 (ligadura das artérias uterinas no cruzamento ureteral, sem
obrigatoriedade de margem vaginal) com linfadenectomia pélvica.
Se houver desejo de preservação de fertilidade, as opções consistem em (1)
conização com linfadenectomia extraperitoneal ou laparoscópica; ou (2) traquelectomia
radical abdominal, vaginal ou laparoscópica, com linfadenectomia pélvica realizada de
acordo com a abordagem cirúrgica 27,28.
4.1.3. Seguimento pós-tratamento de carcinoma microinvasor
Deve ser realizado seguimento com colpocitologia oncótica a cada três meses por
dois anos e, após, a cada seis meses por três anos. Caso o seguimento seja normal aos 5
anos, a rotina de rastreamento deve ser realizada de acordo com as normas de cada país
23,24. Nível de evidência C
4.2. Carcinoma invasor (Estádio FIGO IB-IVA)
A quimiorradioterapia baseada em platina é o tratamento mais indicado nesses
estádios, apesar de a quimioterapia neoadjuvante ter um papel importante em casos
selecionados 29. O tratamento deve ser decidido com base nos recursos disponíveis e
fatores relacionados ao tumor e ao paciente.
4.2.1 Manejo cirúrgico
A cirurgia pode ser indicada nos estádios IB1-IIA: histerectomia radical ou radical
modificada (abdominal ou laparoscópica), associada à linfadenectomia pélvica 30,32.
Nível de evidência B
Exenteração pélvica primária pode ser considerada no estádio IVA sem extensão à
parede pélvica ou doença extrapélvica 33-46. Nível de evidência C
4.2.1.1. Pesquisa de linfonodo sentinela
A identificação de linfonodo sentinela pode ser realizada com uso de azul patente e
radiocoloide 47-49. Esse procedimento deve ser considerado nos estádios iniciais, IA e
IB1 50-52.
Caso seja identificada invasão linfovascular, a linfadenectomia pélvica deve ser
considerada. Nível de evidência C
A pesquisa de linfonodo sentinela não deve ser realizada nos casos de doença
avançada 53.
4.2.1.2. Tendência à cirurgia conservadora em tumores iniciais
Os tumores estádios IA2- IB1< 2cm, com invasão estromal < 50% e linfonodos
negativos na TC e RNM, são considerados de baixo risco.
Histerectomia simples ou traquelectomia, com linfadenectomia pélvica ou pesquisa
de linfonodo sentinela, têm sido considerados como adequados para o tratamento dos casos
de baixo risco 54,55. Nível de evidência D
4.2.1.3. Quimioterapia/Radioterapia adjuvante
O risco de recidiva após cirurgia radical está aumentado na presença de linfonodos
positivos, paramétrios comprometidos ou margens cirúrgicas comprometidas.
Quimiorradioterapia adjuvante concomitante (cisplatina com ou sem 5-fluorouracil) à
sobrevida, sobrevida livre de doença e recidiva local e a distância, quando comparada à
radioterapia isolada 42. Nível de evidência B
O risco de recorrência pélvica também está aumentado nas pacientes sem linfonodos
comprometidos, mas com fatores de risco associados: tamanho do tumor > 4cm, invasão de
espaço angiolinfático, invasão de mais de 1/3 do estroma cervical externo 43-44.
Quimiorradioterapia pélvica adjuvante reduz taxa de recidiva local e melhora sobrevida
livre de doença, quando comparada à cirurgia isolada 43. Nível de evidência B
Radioterapia pélvica adjuvante com ou sem quimioterapia associada pode ser
particularmente benéfica para pacientes com adenocarcinoma ou carcinoma
adenoescamoso, dadas as taxas mais altas de metástase a distância 42,43. Nível de
evidência C
As pacientes com linfonodos ilíacos comuns ou para-aórticos positivos devem ser
tratadas com campo ampliado de radioterapia 56,57, com ou sem quimioterapia
associada. Nível de evidência C
Radioterapia de intensidade modulada tem sido explorada no pós-operatório. Um
estudo prospectivo multiinstitucional mostrou toxicidade aceitável, e um estudo
randomizado (TIME-C) está comparando radioterapia de intensidade modulada com
radioterapia de campo habitual em pacientes com câncer de endométrio e colo do útero no
pós-operatório 58-59. Apesar da ausência de dados suficientes para o uso da radioterapia
de intensidade modulada como padrão de tratamento, muitos centros têm utilizado esta
técnica no tratamento pós-operatório de câncer de endométrio e do colo do útero.
4.2.2. Quimioterapia neoadjuvante e cirurgia
O racional teórico do uso da quimioterapia neoadjuvante (NACT) inclui a redução de
volume tumoral para facilitar a excisão radical e a possibilidade de melhoria dos
resultados, quando comparada à cirurgia isolada. Existe ainda a possibilidade de
esterilização de nódulos e paramétrios, assim reduzindo os fatores de risco para
radioterapia adjuvante após a cirurgia, ainda que a eficácia da quimioterapia neoadjuvante
nesses casos ainda não seja conhecida.
Uma metanálise de estudos randomizados de quimioterapia neoadjuvante baseada em
platina, previamente à cirurgia, demonstrou que pacientes tratadas com NACT apresentam
melhor sobrevida do que as tratadas com radioterapia isolada, com dose relativamente
baixa 60. Nenhum estudo randomizado comparou os resultados de NACT seguida de
cirurgia, com quimiorradioterapia concomitante. A Organização Europeia para pesquisa e
tratamento de câncer está atualmente conduzindo um estudo fase 3 comparando NACT e
cirurgia com quimiorradioterapia definitiva em pacientes com câncer do colo do útero
estádios FIGO IB2, IIA2 ou IIB.
NACT seguida de cirurgia é comumente realizada em alguns países, mas seu papel é
incerto, como mostra uma revisão de literatura que demonstrou não haver melhora de
resultados de NACT-cirurgia quando comparada à cirurgia seguida de radioterapia
adjuvante 61. Resposta patológica ótima, definida como presença de doença residual
persistente < 3mm de invasão estromal no espécime cirúrgico, é o melhor preditor para
ausência de recidiva local em pacientes submetidas à NACT e cirurgia 62. Um regime de
quimioterapia baseado em paclitaxel, ifosfamida e cisplatina apresenta melhores taxas de
resposta que ifosfamida e cisplatina para estádio IB2, apesar de não apresentar o mesmo
resultado para estádio IIB 63. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa
em sobrevida global, a despeito desse estudo não apresentar poder suficiente para avaliar
resultados de sobrevida global 63. Cirurgia após NACT deve se basear em histerectomia
radical e linfadenectomia pélvica.
Muitas pacientes randomizadas para NACT-cirurgia estiveram inaptas à cirurgia
radical após quimioterapia (40%) ou necessitaram de terapia adjuvante adicional após
cirurgia (26%) 64. NACT-cirurgia deve ser cuidadosamente considerada em pacientes
com tumores volumosos ou adenocarcinomas, devido às menores taxas de resposta.
Pacientes estádio IIB e mais graves devem ser preferencialmente tratadas com
quimiorradioterapia definitiva.
A NACT pode obscurecer os achados patológicos na peça cirúrgica, dificultando a
avaliação dos indicadores de radioterapia adjuvante, com ou sem quimioterapia adjuvante.
As indicações para terapia adjuvante após cirurgia primária 42,43 são frequentemente
aplicadas no âmbito da NACT-cirurgia. Nível de evidência C
4.2.3. Manejo com radioterapia primária
A quimiorradioterapia é o tratamento padrão para os estádios IB2, IIA2, IIB, IIIA,
IIIB e IVA. A quimiorradioterapia inclui radiação externa e braquiterapia intracavitária
65,66. Nível de evidência A
4.2.3.1. Radioterapia
O tratamento radioterápico padrão para o câncer do colo do útero inclui radiação
pélvica externa associada à braquiterapia. As doses sugeridas de radiação externa são de
45-50Gy, fracionadas em 180-200 cGy por fracionamento. As técnicas de planejamento
padrão estão descritas na Tabela 2. Uma descrição completa das técnicas de radioterapia
utilizadas no tratamento do câncer do colo do útero está incluída no capítulo de
radioterapia do FIGO Cancer Report 2015 (este suplemento) 67.
Tabela 2: Técnica de radioterapia externa para câncer do colo do útero
Técnica de radioterapia Alvos
Simulação Técnicas 2D
Simulação com TC
Volumes alvo - Tumor mais útero, tecido parametrial e ligamentos uterossacros
- Linfonodos pélvicos (ilíacos internos e externos, obturadores, pré- sacrais)
e ilíacos comuns mais inferiores
- Margens (para disseminação microscópica)
Limites do Campo
(field borders)
Tumor determinado pela palpação e TC (se disponível) com margem de 2cm
Campos A-P:
Lateral: 2cm lateral à margem óssea da pelve
Superior: espaços vertebrais L4/L5 ou L5/S1
Inferior: 2cm abaixo do forame obturatório (ou 2cm abaixo da extensão
inferior do tumor)
Campos laterais:
Anterior: anterior à sínfise púbica, 2cm anterior ao tumor
Posterior: posterior ao sacro para incluir potencial doença microscópica no
ligamento uterossacro
Em pacientes com linfonodos iliacos comuns ou para-aórticos
comprometidos, radioterapia com campo estendido deve ser considerada
56,57.
Energia Radioterapia deve ser realizada com energia apropriada para distribuição
uniforme da dose (-5% a + 7%) no volume alvo.
18 MV geralmente produz uma distribuição homogênea no volume alvo,
com técnica de 4-campos. Em locais com recursos limitados, radioterapia
pélvica satisfatória pode ser atingida com acelerador linear de menor energia
ou unidades de cobalto.
4.2.3.2. Tempo total de tratamento
O término do tratamento radioterápico dentro do tempo planejado é essencial para a
obtenção de resultados ótimos. A análise de dados retrospectivos revelou que tempo de
tratamento radioterápico maior que nove a dez semanas apresentou taxas mais elevadas de
recidiva pélvica, quando comparado a tratamento realizado em menos de seis a sete
semanas 68,69. É recomendável que a radioterapia externa e braquiterapia sejam
finalizadas em 56 dias.
4.2.3.3. Adição de quimioterapia à radioterapia
O uso concomitante da quimioterapia e radioterapia confere benefício significativo
na melhora da sobrevida global, comparado com a radioterapia isolada, com uma
metanálise de 13 estudos, mostrando um benefício na sobrevida em cinco anos de 6%
(Hazard Ratio: 0.81) 29. Também há melhora em taxa de recidiva local e a distância, e
melhora da sobrevida livre de doença. Nível de evidência A
Uma infusão por semana de cisplatina (40mg/m2
semanalmente, com hidratação
apropriada) por cinco a seis ciclos é comumente empregada como regime na
quimiorradioterapia e é igualmente efetiva, além de menos tóxica do que o regime
cisplatina e 5-fluorouracil a cada 21 dias, durante a radioterapia pélvica externa 65-70.
Para pacientes que não puderem receber o esquema baseado em platina, o regime baseado
em 5-fluourouracil é uma alternativa aceitável 29,71. Os dados sobre a toxicidade
associada à quimioterapia concomitante à radioterapia de campo estendido são limitados
56,57.
Não obstante os estudos randomizados de quimiorradioterapia incluírem pacientes
com estádios IB2, dada a magnitude do benefício na sobrevida, a quimioterapia
concomitante, com regime baseado em platina, é frequentemente recomendada a qualquer
paciente elegível à realização de esquema de radioterapia radical, quando se encaixa nesse
perfil.
O uso de quimioterapia adjuvante após a realização de quimiorradioterapia está
sendo explorado em um estudo internacional randomizado, controlado (OUTBACK Trial)
72. Um estudo randomizado simples sugere a possibilidade de benefício na sobrevida
livre de doença e na sobrevida global após a quimioterapia adicional, porém com
toxicidade severa 73. No presente momento, não há evidência suficiente para recomendar
quimioterapia adjuvante como padrão de tratamento.
4.2.3.4. Prática com recursos limitados
Nos locais onde houver disponibilidade, a braquiterapia é um componente essencial
da radioterapia radical ou quimiorradioterapia. No entanto, tumores volumosos podem ser
curados com radioterapia externa isolada, caso braquiterapia e/ou quimioterapia não
estejam prontamente disponíveis. Os fatores prognósticos para probabilidade de cura
incluem baixo estádio, histologia escamosa e bom performance status.
Nas situações em que a braquiterapia não está disponível, uma complementação de
dose externa é uma alternativa razoável para atingir o controle local. Uma dose total de
radiação de 54-70Gy promove taxas de controle local de 53%, com um tempo médio para
recorrência de 2,3 anos 74.
4.2.3.5. Seguimento pós-tratamento
Uma revisão sistemática de 17 estudos retrospectivos para seguimento de mulheres
após o tratamento para câncer do colo do útero encontrou uma mediana de tempo para
recidiva de sete a 36 meses após o tratamento primário 75. Uma estratégia ótima de
seguimento pós-tratamento ainda não foi estabelecida, e a prática clínica é variável. As
recomendações geralmente incluem educação das pacientes sobre potenciais sintomas,
avaliação de história e exame clínico em intervalos de seguimento de rotina, para detectar
complicações do tratamento e morbidade psicossexual, bem como para avaliar recidiva de
doença. Nível de evidência D
Os exames normalmente utilizados no seguimento incluem raios-X de tórax,
ultrassom, tomografia computadorizada e pielografia intravenosa.
Como as recidivas centrais isoladas são potencialmente curáveis, é importante
seguimento próximo nos primeiros dois a três anos após o tratamento. Exames de imagem
de rotina não são recomendados. Em circunstâncias especiais, como envolvimento de
linfonodos pélvicos em cadeia mais alta, podem justificar exame de imagem de abdome
para acessar progressão de doença potencialmente curável. Em uma revisão sistemática,
recidiva de doença assintomática foi detectada por exame físico (29-71%), raios-X de tórax
(20-47%), tomografia computadorizada (0-34%) e citologia vaginal (0-17%) 75. A
citologia de fundo de saco vaginal frequente não melhora a detecção de recidiva precoce.
As pacientes devem retornar ao esquema de rastreamento de rotina populacional anual
após cinco anos de sobrevida livre de doença 75.
4.3. Estádio IVB/Metástases a distância
4.3.1. Terapia sistêmica
A apresentação com metástases a distância é rara, reportada em apenas 2% dos casos
76. Não houve estudos comparativos randomizados de avaliação de quimioterapia como
melhor alternativa de tratamento para o estádio IVB. Poucos estudos investigaram o
impacto da terapia sistêmica com objetivos finais paliativo e de qualidade de vida. Existe
alguma evidência de que quimiorradioterapia concomitante apresenta melhor resposta do
que quimioterapia isolada 77. Taxas de sobrevida global e livre de doença de 69% e 57%,
respectivamente, têm sido relatadas em pacientes com linfonodos para-aórticos e
supraclaviculares comprometidos 78. Nível de evidência D
Um plano de manejo dessas pacientes deve considerar que a média de sobrevida de
paciente com metástase a distância é de aproximadamente 7 meses.
Apesar de taxas de resposta limitadas, a cisplatina tem sido o agente padrão nos
casos de metástase a distância 79,80. Dadas às baixas taxas de resposta à cisplatina
isolada após a quimiorradioterapia concomitante, evidência recente sugere o uso de
associação dupla, ao invés de cisplatina isolada, mesmo com modestos benefícios nas taxas
de resposta. Cisplatina pode ser combinada com taxanos, topotecano, 5-fluorouracil,
gencitabina ou vinorelbine 80.
A associação carboplatina-paclitaxel também foi descrita com sucesso nesses casos.
Em um estudo recente, a adição de bevacizumab na dose de 15mg por kg de peso à
quimioterapia com uma combinação de cisplatina-paclitaxel ou topotecano-paclitaxel foi
avaliada 81. O bevacizumab aumentou a sobrevida global (17 meses vs. 13,3 meses; HR
para óbito de 0,71; IC 98%. 054-0,95; p=0.004) e maiores taxas de resposta (48% vs 36%,
p=0.008). O bevacizumab, quando comparado à quimioterapia isolada esteve associado à
hipertensão grau 2 ou mais (25% vs 2%), eventos tromboembólicos grau 3 ou mais (8% vs
1%) e fístulas gastrointestinais grau 3 ou mais (3% vs. 0%).
A terapia sistêmica paliativa não deve ser considerada para pacientes com
performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 (Tabela 3). A
discussão da participação em estudos clínicos pode ser considerada particularmente para
pacientes com recidiva nos primeiros 12 meses 82.
Tabela 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance
status
Grau Performance status de acordo com ECOG
0 Completamente ativa, capaz de realizar todas as atividades pré-
doença, sem restrições
1 Restrita em atividades físicas extenuantes. Cuidados
ambulatoriais e capaz de realizar trabalhos de natureza sedentária
(por exemplo: trabalhos domésticos leves, trabalho de escritório)
2 Cuidados ambulatoriais e capaz de realizar cuidados próprios,
porém incapaz de manter atividades de trabalho. Ativa em >50%
do tempo.
3 Mantém poucos cuidados próprios, confinada à cama ou cadeira
> 50% do tempo
4 Completamente incapaz. Não consegue manter cuidados
próprios. Totalmente confinada à cama ou cadeira.
5 Óbito
4.3.2. Radioterapia paliativa para sintomas localizados
O tratamento local com radioterapia está indicado para os sítios com
comprometimento sintomático em pacientes com doença metastática. O alívio dos
sintomas com radioterapia paliativa pode ser alcançado nos casos de linfonodos para-
aórticos e supraclaviculares comprometidos e metástases ósseas 83, e sintomas
associados a metástases em sistema nervoso central. Tendo em vista a expectativa de vida
curta das pacientes com câncer do colo do útero metastático, a radioterapia paliativa deve
ser admnistrada com frações maiores em intervalos mais curtos que os cursos de
radioterapia radical. Não há dados sobre doses e frações específicas para metástases em
tecidos moles. Os esquemas geralmente incluem doses de 20Gy em cinco frações e 30Gy
em dez frações.
4.3.3. Tratamento paliativo compreensivo
As pacientes com câncer incurável podem desenvolver sintomas desafiadores e
devem ser manejadas individualmente. Problemas comuns associados ao estádio avançado
incluem dor, obstrução ureteral, causando insuficiência renal, hemorragia, corrimendo
fétido, linfedema e fístulas. As pacientes podem se beneficiar de uma série de serviços
clínicos para o manejo desses sintomas, bem como de suporte psicossocial e suporte para
as pacientes e familiares. O acesso à morfina via oral está aumentando em países de baixa
renda e é um aspecto importante do cuidado paliativo.
4.4. Doença recorrente
As recorrências podem ser pélvicas, para-aórticas, a distância ou uma combinação. O
risco de recidivas pélvicas e a distância aumenta com o tamanho da doença 84,85. A
maioria das recidivas ocorre em até três anos do diagnóstico, e o prognóstico é reservado,
com a maioria das pacientes evoluindo para óbito por doença sem controle 86. As
decisões terapêuticas devem ser tomadas com base no performance status, sítio de
recorrência e/ou metástases, extensão da doença metastática e tratamento prévio 87.
Para as pacientes com doença local extensa ou metástases a distância, o intuito da
terapia é paliativo, e o melhor tratamento de suporte é geralmente a terapia de escolha.
Para pacientes com bom performance status e doença metastática limitada, uma tentativa
com esquema duplo baseado em platina pode ser justificável, compreendendo os benefícios
limitados nas taxas de resposta e na sobrevida livre de doença 79,81. A recidiva local que
não for passível de controle com cirurgia ou radioterapia apresenta uma taxa de resposta
muito baixa ao tratamento sistêmico.
4.4.1. Recidiva local
Algumas pacientes com recidiva local após terapia definitiva (cirurgia ou
radioterapia) são potencialmente curáveis. Fatores prognósticos favoráveis incluem
recidiva pélvica central isolada sem comprometimento de paredes pélvicas, longo intervalo
livre de doença e tamanho da recorrência com diâmetro menor que 3cm 36,88.
Recidiva pélvica após cirurgia primária pode ser tratada com quimiorradioterapia ou
exenteração pélvica. Radioterapia radical (com ou sem quimioterapia concomitante) pode
resultar em sobrevida livre de doença em cinco anos de 45-74%, nas recidivas pélvicas
isoladas após cirurgia primária 89,90. A extensão da doença recorrente e envolvimento
de linfonodos pélvicos são fatores prognósticos para sobrevida 91. Nível de evidência C
A dose e o volume de irradiação devem ser ajustados à extensão da doença
recorrente; 45-50Gy em frações de 180cGy devem ser aplicados em áreas com
possibilidade de envolvimento microscópico e uma dose adicional de 64-66Gy ao tumor
utilizando reduções de campo.
Quimioterapia concomitande com cisplatina e/ou 5-fluorouracil podem melhorar o
resultado 92.
A exenteração pélvica pode ser uma opção de tratamento em pacientes selecionadas
com recidiva após radioterapia. Pacientes candidatas à exenteração após cirurgia ou
radioterapia pélvica são pacientes sem evidência de metástases intra ou extraperitoneais e
que apresentam espaço livre entre o tumor e a parede pélvica 33-37. Nível de evidência
C
Dada a morbidade relacionada à exenteração, seu uso está confinado aos casos com
potencial curativo e requer seleção cuidadosa da paciente, considerando as demandas
físicas e psicológicas associadas. A confirmação da recidiva por meio de biópsia é
primordial previamente à realização do procedimento. PET-CT é o teste não invasivo mais
sensível para excluir outros sítios de metástase a distância e, se possível, deve ser realizado
previamente à exenteração 13,93,100. Avaliação cuidadosa da paciente e aconselhamento
quanto às implicações e habilidade de manejo de estomias deve ser realizado previamente
à cirurgia 101. A seleção cuidadosa das pacientes pode levar à sobrevida em cinco anos
de 30-60% 33,34,36 e mortalidade perioperatória de menos de 10% 102.
4.4.2. Recidiva em linfonodos para-aórticos
Depois da pelve, linfonodos para-aórticos são o sítio mais comum de recidiva.
Sobrevida em longo prazo com radioterapia radical ou quimiorradioterapia pode ser
alcançada em aproximadamente 30% das pacientes com recorrência isolada em linfonodo
para-aórtico 103. Pacientes com recidiva assintomática de pequeno volume, após mais de
24 meses do tratamento inicial, têm melhor prognóstico 103.
5. Circunstâncias especiais
5.1. Câncer do colo incidental
O câncer de colo invasivo pode ser detectado incidentalmente durante análise de
espécime de histerectomia simples por uma condição aparentemente benigna. A sobrevida
global é menor nos casos em que o tumor é cortado, deixando doença residual 104.
Quando esta situação acontece, PET-CT, se disponível, ou TC ou RNM de abdome e
pelve, além de raios-X de tórax, devem ser realizados para avaliar a extensão da doença.
O tratamento proposto deve ser avaliado de acordo com a histologia e os achados
radiológicos. Radioterapia pélvica (com ou sem quimioterapia concomitante) e
braquiterapia vaginal devem ser consideradas 104-106. Nível de evidência C
5.2. Câncer do colo do útero durante a gestação
Uma decisão multidisciplinar envolvendo obstetra, neonatologista, psicólogo e
orientador espiritual é recomendada para que seja proposto um tratamento individualizado.
Todos os planos devem ser discutidos com a paciente ( e preferencialmente com o seu
parceiro), e seus desejos devem ser respeitados.
No geral, o manejo do câncer do colo do útero em gestantes segue os mesmos
princípios de mulheres não-grávidas. Casos que ocorrem antes de 16-20 semanas são
tratados sem atraso com cirurgia ou quimiorradioterapia.
A partir do segundo trimestre, cirurgia e quimioterapia podem ser realizadas em
casos selecionados, preservando a gestação 107. Nível de evidência C
Se o diagnóstico for feito após as 20 semanas, atraso no tratamento parece ser uma
opção para os estádios IA2 e IB1, sem aparente implicação no prognóstico, comparando
com controles não-grávidas 108-110. Tratamento baseado em cesariana e histerectomia
radical é feito habitualmente quando se atinge o equilíbrio entre riscos maternos e fetais,
via de regra não posterior a 34 semanas. Nível de evidência C
Nos casos de doença mais avançada, não se sabe se o atraso no tratamento afetará a
sobrevida. Se um atraso no tratamento é planejado em paciente com doença localmente
avançada, quimioterapia neoadjuvante deve ser considerada para prevenir progressão da
doença 111,112.
Conflitos de interesse
Dr. Bermudez recebeu subsídios da Pfizer por serviços de consultoria. Dr. Bhatla
recebeu financiamentos para pesquisa em seu instituto da MSD, GlaxoSmithKline, e
Digene/Qiagen Inc. Dr. Leung não tem conflitos de interesse a declarar.
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