CEC de Pulmão: O que há de novo?

Clarissa Mathias NOB e Hospital Português

Declaração de Potencial Conflito de Interesse Resolução CFM nº 1.595/2000

Categorias de Potencial Conflito de Interesse Indústria(s)

Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Roche, Merck, Lilly

Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria

Roche, Pfizer, Boehringer

Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria

AZ, Roche, Merck

Cisplatina/Gencitabina vs Cisplatina/Pemetrexede em CPNPC avançado

Cis/ Pemetrexede Cis/ Gencitabina HR

Pacientes, # 862 863

SG, mediana, m 10,3 10,3 0,94

Adenocarcinoma, % 12,6 10,9 0,81

CA de gdes céls, % 10,4 6,7

Ca epidermóide 9,4 10,8 1,23

Scaggliotti et al. JTO, 2008

• Terapia baseada em platina para estágios iniciais e avançados

• Ausência de indicação para terapia de manutenção

QT para Carcinoma Epidermóide de Pulmão

FLEX: Escore de IHC EGFR

Sobrevida no grupo com expressão alta de EGFR (N= 345)

SV FLEX: Alta expressão de EGFR Carcinoma Epidermóide (N= 144)

Carcinoma Epidermóide

Adenocarcinoma

Evolução dos Subtipos do CPNPC: das Bases Histológicas para as Moleculares

CPNPC como uma

doença

Algoritmo de Teste Molecular em CPNPC Avançado -2012

Mutação EGFR

Fusão ALK

Outros através do Multiplex?

Squamous Cell Lung Cancer-Molecular Analysis Program: MSKCC

Paik, PASCO 2012

Resultados: 52 pacientes

Resultados: 52 pacientes

• É possível identificar eventos que podem ser alvo de terapias na maioria dos tumores epidermóides de pulmão

• IMPACT: Sequenciamento genético é possível utilizando pequenas amostras e expandindo o painel consideravelmente

Conclusões

The Cancer Genome Atlas: Desenho do estudo

Govindan PASCO 2012

• Carcinoma epidermóide: objetivo: 500 coletados: 320 análise completa: 178 • # de cópias do DNA, mutações somáticas nos exons,

sequenciamento RNA, expressão RNM mensageiro, promotores de metilação

The Cancer Genome Atlas Project: Status

Govindan PASCO 2012

• 178 amostras • # total de mutações

não silenciosas: 48.690

• Mutações por tumor (mediana): total: 360; não silenciosas: 228

Análise do sequenciamento exome e de RNA em ca epidermóide de pulmão

Govindan PASCO 2012

Resultados: amplificações e mutações

Govindan PASCO 2012

Gene Tipo de Evento Frequência

CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72%

PI3KCA Mutação 16%

PTEN Mutação/Deleção 15%

FGFR1 Amplificação 15%

EGFR Amplificação 9%

PDGFRA Amplificação/ Mutação 9%

CCND1 Amplificação 8%

DDR2 Mutação 4%

BRAF Mutação 4%

ERBB2 Amplificação 4%

FGFR2 Mutação 3%

“Actionable Mutations”

Govindan PASCO 2012

Gene Tipo de Evento Frequência

CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72%

PI3KCA Mutação 16%

PTEN Mutação/Deleção 15%

FGFR1 Amplificação 15%

EGFR Amplificação 9%

PDGFRA Amplificação/ Mutação 9%

CCND1 Amplificação 8%

DDR2 Mutação 4%

BRAF Mutação 4%

ERBB2 Amplificação 4%

FGFR2 Mutação 3%

BGJ398/ AZD4547

TKI Ab Sunitinibe

BGJ398

Vemurafenibe Dasatinibe

TKI Ab

PI3K inhibitor

• Carcinoma epidermóide de pulmão: genoma complexo e com arranjos únicos

• Altas taxas de mutações somáticas incluindo mutação TP53 quase universal e perda frequente de função de CDKN2A

• Múltiplos mecanismos de inativação de CDKN2A • Alvos terapêuticos identificados em 127 pacientes (75%)

incluindo FGFRs, via da cinase de PI3, EGFR/ERBB2 e complexos ciclina/CDK

Conclusões

Amplificação de SOX2 (Sex Determining Region Y) e de FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1)

Turner NC, Sci Transl Med. 2010 Dec 15;2(62):62ps56

Fase I AZD4547 BGJ398

DDR2 (Discoidin Domain Receptor 2) mutado em 4% dos CPNPC epidermóides

Fase II interrompido 03/13 Dasatinibe

Mutação de KRAS: Selumetinibe Sobrevida Global

Pasi Janne PASCO 2012

Câncer e o Sistema Imune

Ipilimumabe aumenta a ativação e proliferação das céls T

Estudo de Fase II (CA184-041) de Ipilimumabe e Paclitaxel/ Carboplatina em CPNPC: Análise baseada na Histologia

Fase de Indução (n=203)

Fase de Manutenção

R A N D O M I Z A

1:1:1 n=204

Braço A IPI + QT

Concomitante

Braço B IPI + QT Phased

Braço C Somente QT

Placebo

C C C C C C

IPI IPI IPI IPI p p

C C C C C C

p p IPI IPI IPI IPI

C C C C C C

p p p p p p

A cada 3 sem

C C C C C C

IPI IPI IPI IPI p p

C C C C C C

IPI IPI IPI IPI p p

IPI IPI

IPI IPI

p p

A cada 12 sem

Seguimento

Seguimento

Seguimento

Lynch JCO 2012

Atividade

Lynch JCO 2012

Respostas Grupo de Pacientes Eventos/Pacientes HR (95% CI)

Phased vs Controle

Não Epidermóide

Epidermóide 13/21 vs 14/15 0.48 (0.22-1.03)

38/47 vs 37/51 1.17 (0.74-1.86) SG

Todos 51/68 vs 51/66 0.87 (0.59-1.28)

Epidermóide 19/21 vs 15/15 0.40 (0.18-0.87)

Não Epidermóide 37/47 vs 46/51 0.81 (0.53-1.26) mWHO-SLP

56/68 vs 61/66 0.69 (0.48-1.00)

Epidermóide 18/21 vs 15/15 0.55 (0.27-1.12)

Não Epidermóides 36/47 vs 41/51 0.82 (0.52-1.28) SLP

Todos 54/68 vs 56/66 0.72 (0.50-1.06)

Phased Controle HR e IC 95% 0.5 1 1.5

Todos

Análise por Histologia: Eventos Adversos em Ca Epidermóide

Evento, %

Placebo + QT

(n=15)

Ipilimumabe

COncomitante + QT (n=21)

Ipilimumab Phased +

QT (n=21)

Qq Grau Graus

3/4 Qq Grau

Graus 3/4

Qq Grau Graus

3/4

Fadiga 13 0 19 5 19 0 Alopecia 47 NA 48 NA 52 NA Rasha 0 0 19 0 29 5

Diarréiaa 13 0 5 0 24 0 Náusea 20 7 24 0 33 5 Vômitos 13 7 10 0 19 5 Neuropatia Periférica 27 0 19 5 10 0

CA184-104: Estudo Fase III de Ipilimumabe e Paclitaxel/Carboplatina em CPNPC Epidermóide

CPNPC Epidermóide

CT Ipi

CT Ipi

CT Ipi

CT Ipi Ipi CT CT

R

CT Pla

CT Pla

CT Pla

CT Pla Pla

A cada 3 semanas A cada 12 semanas iniciando na semana 24Every 12 weeks

# Pts Estimados: 920

Dta estimada para completar o estudo: Junho 2016

CT CT

Seguimento

Seguimento

Imunoterapia dirigida: PD-1

• PD-1 é um antígeno de ativação expresso em linf B e T que interage com seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) inibindo a ativação dos linf

• Céls tumorais podem sequestrar a via PD-1

• Expressão aberrante: pior prognóstico e SV

Anticorpo Anti–PD-1 em CPNPC

• Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais

• Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC

• Estudo de fase I • Objetivos

– Primários: segurança e tolerabilidade

– Secundários: atividade antitumoral , farmacodinâmica

Brahmer JR, et al. ASCO 2012. Abstract

• Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais

• Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC

• Estudo de fase I • Objetivos

– Primários: segurança e tolerabilidade

– Secundários: atividade antitumoral , farmacodinâmica

Anticorpo Anti–PD-1 em CPNPC

Características Pacientes com CPNPC (N = 122)

Sexo masculino, % 61 Idade Mediana, anos (variação) 65 (38-85) Histologia, % Epidermóide Não epidermóide

39 60

ECOG PS 0-1/2, % 96/2 Tratamentos anteriores % 1-2 ≥ 3

40 55

Tipo de tratamento anterior, % QT baseada em platina Inibidor da tirosina cinase Radioterapia

94 34 33

Anticorpos Anti–PD-1 em CPNPC: Segurança

• Eventos adversos – Qualquer grau: 64% dos pacientes

• Mais comuns: fadiga (18%), perda de apetite (10%), anemia(8%)

Eficácia Todas as

doses (N = 76)

1 mg/kg (n = 18)

3 mg/kg (n = 19)

10 mg/kg (n = 39)

Resposta, % Epidermóiide % Não epidermóide %

18

6 0 0

32 50 23

18 43 13

Duração da resposta, m 1.9*-30.8* 9.2* 1.9*-30.8* 3.7-14.8*

DE ≥ 24 semanas, % Epidermóide % Não epidermóide %

7

6 0 8

11 0

15

5 0 6

Mudanças nas Lesões Alvo

• A eficácia das drogas está relacionada à expressão dos antígenos?

• Qual a duração das respostas?

• Quais combinações podem aumentar a eficácia?

Questões relacionadas à imunoterapia em CPNPC.

• Study of BMS-936558 Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

• Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Plus Paclitaxel and Carboplatin Versus Placebo Plus Paclitaxel and Carboplatin

Estudos de Fase III em andamento

Alvo # 1 em Câncer de Pulmão