CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

NEIDE KALIL GASPARNEIDE KALIL GASPAR20132013

MOLÉCULAS DE INFORMAÇÃOMOLÉCULAS DE INFORMAÇÃO

�Citocinas

�Fatores de crescimento

�Hormônios

�Neuropeptídeos

�Neurotransmissores

MEC

Moléculas de informação e MECMoléculas de informação e MEC

�Fibrina

�Fibronectina

�Colágenos

�Glicosaminoglicanos

�Moléculas de membrana basal

OrigemOrigem das moléculasdas moléculasestimulatóriasestimulatórias

�� EstasEstasmoléculasmoléculassãosãofabricadosfabricados emem excessoexcessopelaspelascélulascélulascancerosascancerosas::

�� MaiorMaior produçãoprodução de GH: de GH: maismais IGFIGF --1, 1, maismaisInsulinaInsulina, , maiórmaiór frequênciafrequência de cancerde cancer

�� MaisMais insulinainsulina circulantecirculante: : maiormaior frêquênciafrêquência de de cancercancer

ObesidadeObesidade-- InsulinaInsulina-- CâncerCâncer

��Aumento da glicose circulante: aumento Aumento da glicose circulante: aumento de células progenitoras circulantes de células progenitoras circulantes NathanNathanAA AA etet

��2 tipos de receptores para insulina. O tipo 2 tipos de receptores para insulina. O tipo A é mais A é mais mitogênicomitogênico. . MosthafMosthaf K K etet

��Célula Célula mesenquimaismesenquimaishumanas: 25% a humanas: 25% a mais de multiplicação com insulina. Kalilmais de multiplicação com insulina. Kalil--Gaspar Gaspar etet

InformaçõesInformaçõesX X ReceptoresReceptores

�� A A atividadeatividade destasdestasmoléculasmoléculassósóhaveráhaverá se se houverhouver receptor.receptor.

�� OuOu: a : a atividadeatividade de de hormônioshormônios, , citocinascitocinasououfatoresfatores de de crescimentocrescimentoouou neuropeptídeos neuropeptídeos é é específicaespecíficaparapara cadacada, , tantotanto nana célulacélula ouou tecidotecidosadiossadioscomocomono no câncercâncer..

�� Ex: Ex: AlopéciaAlopécia masculinamasculina, , sintomatologiasintomatologiade de hiperhiper ouou hipotireoidismohipotireoidismo etc.etc.

COMO A CÉLULA SE TORNA COMO A CÉLULA SE TORNA CANCEROSACANCEROSA

O crescimento canceroso O crescimento canceroso

frequentementefrequentementedepende do depende do

descontrole da diferenciação descontrole da diferenciação

e morte celular.e morte celular.

COMO AS CÉLULAS SE DESLOCAM, COMO AS CÉLULAS SE DESLOCAM, ABREM PASSAGEM ENTRE AS ABREM PASSAGEM ENTRE AS OUTRAS E METASTATIZAMOUTRAS E METASTATIZAM

�Metaloproteases (colagenase, etc.)

�Serinoproteases (uroquinases, etc.)

�Fibrina

�Fibronectina

�Colágenos

�Glicosaminoglicanos

�Moléculas de membrana basal

COMO OS CÂNCERES CRESCEMCOMO OS CÂNCERES CRESCEM

�Célula geneticamente alterada

�Hiperplasia

�Displasia

�Câncer “in situ”

�Câncer metastático

Invasão vascular

HeparanaseHeparanasex x Matrix Matrix extracelularextracelular

��TumoresTumores comocomomelanomas, carcinomas e melanomas, carcinomas e linfomaslinfomas utilizamutilizam suasuaheparanaseheparanaseparaparadisseminardisseminar--se se atravésatravésdada MEC e MEC e paraparaestimularestimular fatoresfatores angiogeneicosangiogeneicos, , comocomoo o VEGF. VEGF.

�� A A produçãoprodução de de metástasesmetástasesé é facilitadafacilitada pelapela heparanaseheparanase, , bembem comocomoanutriçãoanutrição do tumor.do tumor.

�� IstoIsto ocorreocorre emem tumorestumores de de adultosadultos e e criançascrianças, , emem melanomas, cancer de mama, melanomas, cancer de mama,

linfomaslinfomas, , tumorestumores de de próstatapróstata. . NestesNestes, o VEGF , o VEGF podepodeestarestar superespressadosuperespressadoemem 3 a 3 a 5 5 vezesvezes..

MoléculasMoléculasde de adesãoadesão: : linfomalinfomaEstreptoquinaseEstreptoquinase??

COMO A CÉLULA

METASTÁTICA

SE ARTICULA

NO NOVO SÍTIO

MetastatizaçãoMetastatização

MoléculasMoléculasde de adesãoadesãoórgãoórgão específicasespecíficas::

CâncerCâncer de de próstatapróstata→→óóssosssos

MelanomaMelanoma→→pulmpulmããoo

ColonColon→→ff íígadogado

LinfomaLinfoma→→linfonodoslinfonodos

MoléculasMoléculasde de adesãoadesão, , fixaçãofixação e e expansãoexpansãode de tumorestumores

��ExpressãoExpressãoaumentadaaumentadade de caderinascaderinasno no câncercâncer invasivoinvasivo de mama de mama ouou de de estômagoestômago

Homing de Homing de célulascélulasdada leucemialeucemialinfoblásticalinfoblástica: receptor CXCR4: receptor CXCR4

��EsteEstereceptor receptor atuaatua tambémtambém no no câncercâncerde de próstatapróstata AryaArya M et 2004M et 2004

O O superantígenosuperantígeno10 do 10 do estafilocócicoestafilocócicotem tem sidosidoesnsaiadoesnsaiadocomocomoinibidorinibidor do CXCR4do CXCR4

WalenkampWalenkamp AM 09AM 09

FunçõesFunçõesdas moléculasdas moléculasde de adesãoadesão

��MoléculasMoléculasde de adesãoadesãofuncionamfuncionam tambémtambémativandoativando ouou desativandodesativandosistemassistemasde de informaçãoinformação genéticagenética

�� IstoIsto ocorreocorre no tumor e no tumor e nasnascélulascélulasdo do estromaestromacircundantecircundante

��AspirinAspirin outras drogas outras drogas antinflamatóriasantinflamatóriassão associadas com mais baixo risco de são associadas com mais baixo risco de melanomasmelanomas

COMOCOMO

O TUMORO TUMOR

CONSEGUECONSEGUE

SUA NUTRIÇÃOSUA NUTRIÇÃO

Angiogênese

MECANISMOS MOLECULARES DA MECANISMOS MOLECULARES DA CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

�GENE

�São unidades funcionais do DNA

�Contém o código específico para a fabricação de uma seqüência de aminoácidos que devem ser ligados para constituir uma proteína

�São ativados ou desativados pelas moléculas informantes

�Um gene pode induzir ou controlar a função de outro gene

OncogenesOncogenes

��Um Um oncogeneoncogenetantotanto podepodeser ser herdadoherdado

comocomoser ser causadocausadoporpor exposiçãoexposiçãoà à

carcinógenoscarcinógenos

�Fatores hereditários em 10% dos

melanomas

Radiações IonizantesRadiações Ionizantes

Radiações UVRadiações UVCellCell phonesphones??

CarcinógenosCarcinógenosQuímicosQuímicos

VírusVírus

PROTOPROTO--ONCOGENESONCOGENES

ONCOGENESONCOGENES

PDGFPDGFerberb--BBerberb--B2B2

BRAFBRAFKRASKRAS

cc--mycmycNN--myemyeLL --myemye

bclbcl--22bclbcl--11etc.etc.

NFNF--11NFNF--22MDMMDM --22

BRAF BRAF –– mutações em 8% das mutações em 8% das neoplasiasneoplasias

Defeitos congênitosDefeitos congênitos(Síndrome cardio(Síndrome cardio--cutânea) cutânea) Cancer Cancer (como um oncogene)(como um oncogene)

�� Mutações adquiridas têm sido encontradas em Mutações adquiridas têm sido encontradas em diferentes canceres, incluindo diferentes canceres, incluindo linfoma nãolinfoma não--Hodgkin, cancer colorretal, melanoma maligno, Hodgkin, cancer colorretal, melanoma maligno, carcinoma papilar da tireóide, carcinoma de carcinoma papilar da tireóide, carcinoma de não pequenas células do pulmão, e não pequenas células do pulmão, e adenocarcinoma pulmonaradenocarcinoma pulmonar

�� A mutação V600E do BRAF tem sido associada A mutação V600E do BRAF tem sido associada com com hairy cell leukemiahairy cell leukemia

GLI 1= GLI 1= oncogeniooncogenioassociadoassociadoaoaoglioma glioma

��AumentadoAumentado expressãoexpressãonosnosbasocelulares basocelulares

�� InduzInduz célulascélulastroncotronco epidérmicas epidérmicas

O O estromaestromacontrolacontrola a a proliferaçãoproliferaçãocelularcelular e o e o crescimentodecrescimentodede de

tumorestumores

FibroblastosFibroblastos de de estromaestromade carcinomas de carcinomas basalióidesbasalióidesproduzemproduzem a a proteínaproteínaGREMLINGREMLIN queque interfere no interfere no controlecontrole dadaproliferaçãoproliferação celularcelular

GREMLINGREMLIN emem fibroblastosfibroblastos de de pelepelenormal e de normal e de basocelularbasocelular

Fig. 2

Genes Genes -- CâncerCâncerAlvosAlvos terapêuticosterapêuticosmolecularesmoleculares

��Gremlin: carcinomas Gremlin: carcinomas basalioidesbasalioides

��BRAF, KRAF, cBRAF, KRAF, c--kit, : melanomaskit, : melanomas

��GLI: GLI: gliomasgliomas, carcinoma , carcinoma basocelularbasocelularetcetc

��Bcl2, P53 etcBcl2, P53 etc

PodePode--se se reprogramarreprogramarcélulascélulascancerosascancerosashumanashumanasememcélulascélulastroncotronco??

Lin ShiLin Shi--LungLung

�� TransfectandoTransfectandoo o fatorfator mirmir --302 micro RNA302 micro RNA, de , de célulascélulasembrionáriasembrionárias humanashumanas, , capazescapazesde se de se diferenciardiferenciar emem celcel. . epidérmicasepidérmicas, , neuronaisneuronais, , espermatogoniaespermatogonia––like etclike etc

�� HáHá indíciosindícios de de queque a a nanotecnologiananotecnologiapossapossaproduzirproduzir vetoresvetoresde de ataqueataquea a oncogenesoncogenes

OssosOssosnana dermederme facial facial CélulasCélulas troncotronco + BMP+ BMP--2 ?2 ?

ÓssosÓssosdérmicosdérmicoscom com medulamedulavermelhavermelha

CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

�Geralmente o câncer não é o resultado de um único evento

�A maioria resulta de uma combinação de causas evitáveis, ambientais e não ambientais

EX: XP e UV

SK : SIDA+HSV

�� A maioria dos cânceres deriva de uma única célulaA maioria dos cânceres deriva de uma única célula

�� Quando detectado tem geralmente 1 bilhão de células Quando detectado tem geralmente 1 bilhão de células ou maisou mais

�� A célula anormal deve passar sua anormalidade à sua A célula anormal deve passar sua anormalidade à sua progênieprogênie

�� A célula anormal guarda algumas características da A célula anormal guarda algumas características da que lhe deu origemque lhe deu origem�� Ex.: Carcinomas geralmente têm Ex.: Carcinomas geralmente têm citoceratinascitoceratinas

�� Melanomas geralmente produzem melanina e receptores Melanomas geralmente produzem melanina e receptores para fator para fator melanotróficomelanotrófico

CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

CARCINÓGENOSCARCINÓGENOS��QuímicosQuímicos

�� Alteram a seqüência de nucleotídeosAlteram a seqüência de nucleotídeos

��Radiação UVRadiação UV�� Estabelecem ligações covalentes nas bases Estabelecem ligações covalentes nas bases

nitrogenadasnitrogenadas

��Radiações ionizantesRadiações ionizantes�� Quebram ou Quebram ou translocamtranslocam cromossomascromossomas

��VírusVírus�� Introduzem DNA estranho na célulaIntroduzem DNA estranho na célula

CARCINÓGENOS QUÍMICOSCARCINÓGENOS QUÍMICOS

�� TabacoTabaco

�� ArsênicoArsênico

�� AsbestosAsbestos

�� BenzenoBenzeno

�� FormaldeídoFormaldeído

�� Fibras mineraisFibras minerais

�� Pesticidas não Pesticidas não arsenicaisarsenicais

�� BifenilasBifenilas policloradaspolicloradas ((craqueamentocraqueamentodo do petróleo, transformadores elétricos)petróleo, transformadores elétricos)

MECANISMO DA CARCINOGÊNESEMECANISMO DA CARCINOGÊNESEQUÍMICAQUÍMICA

�Algumas substâncias atuam diretamente sobre a célula-alvo

�Algumas substâncias tornam-se carcinógenas após processamento metabólico, especialmente pelo P-450

�Etapas da carcinogênese química�Iniciação

�Promoção

�Progressão

FOTOCARCINOGÊNESEFOTOCARCINOGÊNESE

��A radiação UV:A radiação UV:�� É o mais importante carcinógeno ambiental É o mais importante carcinógeno ambiental

humano. humano. Os UVB são os principais relacionados ao melanomaOs UVB são os principais relacionados ao melanoma

�� Altera as características genéticas dos Altera as características genéticas dos ceratinócitosceratinócitos

�� Altera as células de Altera as células de LangerhansLangerhans

�� Altera as atividades linfocitáriasAltera as atividades linfocitárias

XERODERMA PIGMENTOSOXERODERMA PIGMENTOSO

��No XP No XP -- fotodanofotodano em em ceratinócitosceratinócitose células e células de de LangerhansLangerhans

��Após exposição solar aguda, as LC Após exposição solar aguda, as LC demoram mais a retornar a epiderme que demoram mais a retornar a epiderme que nos indivíduos normaisnos indivíduos normais

��A exposição solar crônica altera A exposição solar crônica altera morfológica e funcionalmente as LC, mais morfológica e funcionalmente as LC, mais intensamente no XPintensamente no XP

XERODERMA PIGMENTOSOXERODERMA PIGMENTOSO

��O pO p--53, que impede que células alteradas 53, que impede que células alteradas progridam no ciclo celular, sofre mutaçõesprogridam no ciclo celular, sofre mutações

��Grupo C de XP: pGrupo C de XP: p--53 mais afetado 53 mais afetado

mais tumores internosmais tumores internos

XerodermaXeroderma pigmentosopigmentosotratamentotratamento –– 55--fluorouracilfluorouracil

XerodermaXeroderma pigmentosopigmentoso-- 55--FUFU

CARCINOGÊNESE VIRALCARCINOGÊNESE VIRAL

Vírus :Vírus :�� Introduz material genético estranhoIntroduz material genético estranho

�� Dá ordens para elaboração de fatores de Dá ordens para elaboração de fatores de crescimento e proteasescrescimento e proteases

�� Transforma protoTransforma proto--oncogenesoncogenesem em oncogenesoncogenes

�� Serve de vetor para Serve de vetor para oncogenesoncogenes

�� Altera funções imunesAltera funções imunes

PRESENÇA DE VÍRUSPRESENÇA DE VÍRUS

��HPV HPV -- CeratosesCeratosesactínicasactínicas, , BowenBowen, C. , C. escamososescamosos

��HSV HSV -- KaposiKaposi da AIDSda AIDS

��Mecanismos imunológicosMecanismos imunológicos

�� Inibidores de proteases, e de fatores de Inibidores de proteases, e de fatores de crescimentocrescimento

��Gene supressor p53Gene supressor p53�� Reconhece defeitos no DNA e encaminha a célula Reconhece defeitos no DNA e encaminha a célula

para apoptosepara apoptose

�� Lesado pelos UV e por vírusLesado pelos UV e por vírus

�� Lesado em Lesado em ceratosesceratosesactínicasactínicas, carcinomas , carcinomas escamosos e escamosos e basalióidesbasalióides

��Há linhagens humanas com defeitos no P53Há linhagens humanas com defeitos no P53

MECANISMOS DE DEFESA MECANISMOS DE DEFESA CONTRA O CÂNCERCONTRA O CÂNCER

PerforinasPerforinas –– mortemorte celularcelular

APOPTOSEAPOPTOSE�Mecanismo de destruição de células com defeitos ou em número exagerado

�É a morte celular através de um sinal

�Podem obedecer à programa genético, aos corticosteróides, TNF-alfa, queimadura solar

�Ou ser impedida (Ex: por ciclosporina)

�Falhas na apoptose podem levar não só ao câncer como a doenças auto-imunes

�Genes modificados, como o bcl-2, podem inibir a apoptose (oncogenes)

TumorTumor

FatorFator dede crescimentocrescimento

AlteraçãoAlteração tecidualtecidual

FATORES DE CRESCIMENTOFATORES DE CRESCIMENTOPARANEOPLASIASPARANEOPLASIAS

FATORES DE CRESCIMENTOFATORES DE CRESCIMENTOPARANEOPLASIASPARANEOPLASIAS

SINTOMA Ca.SUBJACENTE

FATORESINCRIMINADOS

Hiperglicemia Ca. pulmão TGF-alfa, TNF,IL-1, PTH-relacionado

Hipoglicemia Sarcomas,Carcinomas

Insulina, IGF-1

Policitemia Ca. RenalCa. Hepático

Eritropoietina

Acantosenigricans

Ca. GástricoCa. Pulmonar

EGF

Leser-Trélat Melanomas eoutros

EGF, TGF-alfa

S. de S. de LeserLeser--TrellatTrellat -- Ca de Ca de pulmãopulmão

LeucoseLeucose Ca mama

Policitemia vera

DermatomiositeDermatomiosite--CâncerCâncer de mamade mama

FatoresFatoresnecessáriosnecessáriosà à carcinogênesecarcinogênese

AutoAuto--suficiênciasuficiênciade de fatoresfatores de de crescimentocrescimento

ProteóliseProteólisede de barreirasbarreiras teciduaisteciduais

AngiogêneseAngiogênese

InsensibilidadeInsensibilidadeaosaosfatoresfatores inibitóriosinibitórios

EvasãoEvasãoà à apoptoseapoptose

CancerCancer em transplantadosem transplantados

��Transferência de neoplasias de doadoresTransferência de neoplasias de doadores��Recorrência de tumores primáriosRecorrência de tumores primários��Desenvolvimento de vírus indutores de Desenvolvimento de vírus indutores de

neoplasmas: neoplasmas: EpsteinEpstein--Barr Barr Herpes 8Herpes 8HPVHPV (encontrado em 80% dos C. (encontrado em 80% dos C.

escamosos de transplantados e e, apenas 20% dos não escamosos de transplantados e e, apenas 20% dos não transplantados)transplantados)

AlvosAlvos atuaisatuais dada terapia no terapia no câncercâncer

�� FatoresFatoresde de crescimentocrescimento: anti: anti --hormônioshormônios, , fatoresfatores antiangiogeneicosantiangiogeneicos

�� ReceptoresReceptoresde fat. de fat. crescimentocrescimento((superantígenosuperantígeno10 do 10 do estafilococoestafilococo))

�� AlvosAlvos inespecíficosinespecíficos: : glicocorticóidesglicocorticóides, , radiaçõesradiaçõesionizantesionizantesetcetc

�� EstímulantesEstímulantesde de sensoressensoresteciduaisteciduais((ImiquimodImiquimod ))

�� EnzimasEnzimasnuclearesnucleares: : inibidoresinibidores de de histonahistona acetilaseacetilase((VorinostatVorinostat; ;

ÁcidoÁcido valpróicovalpróico))

�� Proteases e Proteases e moléculasmoléculasde de adesãoadesão((AspirinaAspirina , , HeparinaHeparina, NSAIDS), NSAIDS)

�� SilenciamentoSilenciamentode genes: de genes: RNAiRNAi

�� InibidoresInibidores do BRAF: PLX4032do BRAF: PLX4032

�� NanosferasNanosferas+ + agenteagenteeletroeletro//fotorresponsívelfotorresponsível+ Prot do tumor+ Prot do tumor

�� EletroporaçãoEletroporação + + drogasdrogas

AtivaçãoAtivação--desativaçãodesativaçãode genes de genes CromatinaCromatina++HistonaHistona

Inibidores da desacetilação da histona:VorinostatÁcido valpróico

Di Di BellaBella MethodMethodOctreotideOctreotide ou ou somatostatina somatostatina (EGF, Insulina)(EGF, Insulina)

Inibidores de Inibidores de prolactinaprolactina (expressão gênica)(expressão gênica)

Melatonina Melatonina (VEGF, proteinases)(VEGF, proteinases)

RetinoidesRetinoides((↑↑ Diferenciação celular)Diferenciação celular)

Vitaminas E, D, CVitaminas E, D, C

CalcioCalcio (Mol. de adesão(Mol. de adesão--caderinascaderinas))

Sulfato de Sulfato de condroitinacondroitina (Matriz extracelular celular)(Matriz extracelular celular)

5050--100mg de 100mg de ciclofosfamidaciclofosfamida

Futuro: personalizar o tratamentoFuturo: personalizar o tratamento

Personalizar o tratamento vai além da Personalizar o tratamento vai além da dissertação genética do tumor dissertação genética do tumor

Ensino TsaoEnsino Tsao

O que significa isto?O que significa isto?

��Teremos que identificar e “inibir” as Teremos que identificar e “inibir” as alterações genéticas alterações genéticas

�� Identificar e inibir receptores e fatores Identificar e inibir receptores e fatores estimulatóriosestimulatórios

��Avaliar e inibir as proteases elaboradasAvaliar e inibir as proteases elaboradas��Estimular as respostas do hospedeiroEstimular as respostas do hospedeiro��E, finalmente: retirar ou destruir E, finalmente: retirar ou destruir

tumores possíveistumores possíveis

OBRIGADAOBRIGADA

ImiquimodImiquimod –– melanomamelanoma4 anos após4 anos após

�� Kits & Kits & ReagentsReagents�� BigDyeBigDye DirectDirect -- DirectDirect CycleCycle SequencingSequencingKitKit�� TrueScienceTrueScience™ ™ RespiFinderRespiFinder® ® PathogenPathogenandand Viral Viral IdentificationIdentification PanelsPanels�� ReagentsReagentsfor KRAS for KRAS MutationMutation andand BRAF BRAF MutationMutation AnalysisAnalysis�� ReagentsReagentsfor KRAS for KRAS andand BRAF BRAF mutationmutation analysisanalysis��

�� DesignedDesignedto to facilitatefacilitate clearclear, , comprehensivecomprehensive, , sensitivesensitivetestingtesting�� TheThe AppliedApplied BiosystemsBiosystems® KRAS ® KRAS MutationMutation AnalysisAnalysis ReagentsReagentsandand BRAF BRAF MutationMutation AnalysisAnalysis

ReagentsReagentswerewere developeddevelopedto to facilitatefacilitate researchresearchaimedaimed at at elucidatingelucidating thethe role of role of thesetheseregulatoryregulatoryproteinsproteins in in oncologyoncology. . OfferingOffering anan offoff--thethe--shelfshelf solution, solution, thesetheseKRAS KRAS andand BRAF BRAF reagentreagentsets sets provideprovide a a straightforwardstraightforward protocol withprotocol with resultsresults analyzedanalyzedonon thethe industryindustry --standard standard AppliedAppliedBiosystemsBiosystems® ® 3500 Series3500 Seriesoror 3130 Series 3130 Series GeneticGeneticAnalyzersAnalyzers. . SeamlesslySeamlesslyintegrateintegrate KRAS KRAS andandBRAF BRAF mutationmutation analysisanalysisintointo youryour laboratory’slaboratory’s capabilitiescapabilities andand maximize maximize thethe utilityutility of of youryourAppliedApplied BiosystemsBiosystems® ® geneticgeneticanalysisanalysisinstrumentinstrument..

�� SimpleSimple analysisanalysis—— clearclear, , easyeasy--toto--readread resultsresults�� ComprehensiveComprehensivecoveragecoverage—— detectsdetects12 12 mutationsmutations in in thethe KRAS gene; 3 KRAS gene; 3 mutationsmutations in in thethe BRAF BRAF

genegene�� SensitiveSensitive—— ableable to to detectdetect11––5% 5% mutationmutation contributioncontribution in a background of in a background of wildwild typetype genomic genomic

CaveolinasCaveolinassão componentes das são componentes das membranas que tem membranas que tem importanciaimportancia na na

sinalização, transporte e supressão tumoralsinalização, transporte e supressão tumoral

CaveolasCaveolas

“Homing” de “Homing” de CélulasCélulasTroncoTronco

��CélulasCélulas troncotronco sãosãoatraídasatraídas pelapela citocinacitocinaestromalestromal (SDF(SDF--1 1 ouou: CXCL12): CXCL12)

��Este tropismoEste tropismoas as direcionadireciona aoao sítiosítioespecíficoespecífico, , queque podepodeser ser umauma feridaferida, um , um câncercâncer, um , um distúrbiodistúrbio causadocausadoporpor um um tratamentotratamento (ex:(ex:eritropoietinaeritropoietina nana S.S.

��No No sítiosítio specíficospecíficodeve estardeve estarseuseureceptor receptor CXCR4CXCR4

PerforinasPerforinas –– mortemorte celularcelular

O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO INTERCELULARINTERCELULAR

��Moléculas de informação e íons;Moléculas de informação e íons;

��Moléculas de informação são elaboradas Moléculas de informação são elaboradas

por numerosos tipos celularespor numerosos tipos celulares

��Hormônios e Hormônios e neuropeptídeosneuropeptídeossão são

produtos de vários tipos de célulasprodutos de vários tipos de células

O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO INTERCELULARINTERCELULAR

��Moléculas de informação e íons;Moléculas de informação e íons;

��Moléculas de informação são elaboradas Moléculas de informação são elaboradas

por numerosos tipos celularespor numerosos tipos celulares

��Hormônios e Hormônios e neuropeptídeosneuropeptídeossão são

produtos de vários tipos de célulasprodutos de vários tipos de células

��A A epidermeepidermeproduzproduz normalmentenormalmente, , numerosasnumerosasmoléculasmoléculasde de informaçãoinformação,,entreentre as as quaisquais, , umauma quimiocinaquimiocina, a SDF, a SDF--1, 1, ouou fatorfator estimulanteestimulantede de célulascélulastroncotronco

��The The CytotoxicCytotoxic T Lymphocyte T Lymphocyte

��ApoptoseApoptosede de célulacélula com viruscom virus

�� pplanta Med.lanta Med. 2013 Mar;79(32013 Mar;79(3--4):2274):227--35. 35. doidoi: 10.1055/s: 10.1055/s--00320032--1328156. 1328156. EpubEpub 2013 Jan 23.2013 Jan 23.�� BlockingBlocking thethe proliferationproliferation of of humanhuman tumor tumor cellcell lineslines byby peptidase peptidase inhibitorsinhibitors fromfrom bauhiniabauhinia seedsseeds..�� NakahataNakahata AMAM , , Mayer BMayer B, , NethNeth PP, , HansenHansenDD, , Sampaio MUSampaio MU, , Oliva MLOliva ML ..�� SourceSource�� DepartmentDepartment of of BiochemistryBiochemistry, Universidade Federal de São Paulo, Universidade Federal de São Paulo--Escola Paulista de Medicina, São Paulo, Escola Paulista de Medicina, São Paulo,

BrazilBrazil ..�� AbstractAbstract�� In In cancercancer tumorstumors, , growthgrowth, , invasioninvasion, , andand formationformation of of metastasismetastasisat a at a secondarysecondarysite play a site play a pivotalpivotal role, role,

participatingparticipating in in diversediverseprocesses in processes in thethe developmentdevelopmentof of thethe pathologypathology, , suchsuchas as degradationdegradation of of extracellularextracellularmatrixmatrix . . Bauhinia seedsBauhinia seedscontaincontain relativelyrelatively largelarge quantitiesquantities of peptidase of peptidase inhibitorsinhibitors , , andand twotwo BauhiniaBauhinia inhibitorsinhibitorswerewere obtainedobtained in a in a recombinantrecombinant formform fromfrom thethe BauhiniaBauhinia bauhinioidesbauhinioidesspeciesspecies, B. , B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipaininhibitorinhibitor , , whichwhich is a is a cysteinecysteineandand serineserinepeptidase peptidase inhibitorinhibitor , , andand B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitor , , whichwhich is a is a serineserinepeptidase peptidase inhibitorinhibitor . . WhileWhile recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor inhibitsinhibits humanhuman neutrophilneutrophilelastaseelastasecathepsincathepsinG G andand thethe cysteinecysteineproteinase proteinase cathepsincathepsinL, L, recombinantrecombinant B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitorinhibitsinhibits plasma plasma kallikreinkallikrein andand plasminplasmin. . TheThe effectseffectsof of recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor andandrecombinantrecombinant B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitor onon thethe viabilityviability ofof tumor tumor cellcell lineslines withwith a a distinctdistinct potentialpotential ofofgrowthgrowth fromfrom thethe samesametissuetissuewerewere comparedcompared to to thosethoseofof thethe clinicalclinical cytotoxiccytotoxic drugdrug 55--fluorouracilfluorouracil . . AtAt 12.5 12.5 µMµMconcentrationconcentration, , recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor andand recombinantrecombinant B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikreininhibitorinhibitor werewere more more efficientefficient thanthan 55--fluorouracilfluorouracil in in inhibitinginhibiting MKNMKN --28 28 andand Hs746T (Hs746T (gastricgastric), HCT116 ), HCT116 andandHT29 (HT29 (colorectalcolorectal), ), SkBrSkBr--3 3 andand MCFMCF --7 (7 (breastbreast), ), andand THPTHP--1 1 andand K562 (K562 (leukemialeukemia) ) cellcell lineslines. . AdditionallyAdditionally , , recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor inhibitedinhibited 40 % 40 % ofof thethe migrationmigration ofof Hs746T, Hs746T, thethe mostmost invasiveinvasivegastricgastric cellcell lineline, , whilewhile recombinantrecombinant B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitor diddid notnot affectaffect cellcell migrationmigration . . RecombinantRecombinantB. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitor andand recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor , , evenevenatathighhigh doses, doses, diddid notnot affectaffect hMSChMSC proliferationproliferation whilewhile 55--fluorouracilfluorouracil greatlygreatly reducedreducedthethe proliferationproliferation rates rates ofofhMSCshMSCs. . ThereforeTherefore, , bothboth recombinantrecombinant B. B. bauhinoidesbauhinoidescruzipaincruzipain inhibitorinhibitor andand recombinantrecombinant B. B. bauhinioidesbauhinioideskallikreinkallikrein inhibitorinhibitor mightmight bebe consideredconsideredfor for furtherfurther studiesstudiesto to blockblock peptidase peptidase activitiesactivities in in orderorder to to targettargetspecificspecificpeptidasepeptidase--mediatedmediatedgrowthgrowth andand invasioninvasion characteristicscharacteristicsofof individual individual tumorstumors, , mainlymainly in in patientspatientsresistantresistant to 5to 5--fluorouracilfluorouracil chemotherapychemotherapy..

�� CancerCancer.. 2013 Mar 11. 2013 Mar 11. doidoi: 10.1002/: 10.1002/cncrcncr.27817. [.27817. [EpubEpub aheadaheadof of printprint ]]�� AspirinAspirin is is associatedassociatedwithwith lowerlower melanoma melanoma riskrisk amongamongpostmenopausalpostmenopausalCaucasianCaucasianwomenwomen: : TheThe Women'sWomen's HealthHealth InitiativeInitiative ..�� GambaGamba CACA, , SwetterSwetter SMSM, , StefanickStefanick MLML , , KuboKubo JJ, , DesaiDesaiMM , , SpaunhurstSpaunhurst KMKM , , SinhaSinha AAAA , , AsgariAsgari MMMM , , SturgeonSturgeonSS, , TangTang JYJY..�� SourceSource�� Stanford Stanford UniversityUniversity SchoolSchoolof Medicine of Medicine andand CancerCancer InstituteInstitute , Stanford, , Stanford, CaliforniaCalifornia ..�� AbstractAbstract�� BACKGROUND: BACKGROUND: �� NonsteroidalNonsteroidal antianti--inflammatoryinflammatory drugsdrugs ((NSAIDsNSAIDs) ) havehavebeenbeenassociatedassociatedwithwith decreaseddecreasedriskrisk of of gastricgastric, , colorectalcolorectal, , andand breastbreast cancercancer. .

HoweverHowever, , thethe impactimpact of of NSAIDsNSAIDs onon thethe riskrisk of melanoma of melanoma hashasbeenbeeninconsistentinconsistent. . TheThe authorsauthors evaluatedevaluatedthethe associationassociationbetweenbetweenNSAID use NSAID use andand cutaneouscutaneousmelanoma melanoma riskrisk in in thethe Women'sWomen's HealthHealth InitiativeInitiative (WHI) (WHI) ObservationalObservational StudyStudy (OS).(OS).

�� METHODS: METHODS: �� AtAt studystudy entryentry, use , use ofof aspirinaspirin ((acetylsalicylicacetylsalicylicacidacid [ASA]) [ASA]) andand nonaspirinnonaspirin NSAIDsNSAIDs waswasassessedassessedamongamong59,806 59,806 postmenopausalpostmenopausal

CaucasianCaucasianwomenwomenages 50 to 79 ages 50 to 79 yearsyears. Cox . Cox proportionalproportional hazardshazardsmodelsmodelswerewere constructedconstructedafterafter adjustingadjusting for for participantparticipant skinskin typetype, , sunsun exposureexposurehistoryhistory, , andand medical medical indicationsindications for NSAID use for NSAID use amongamongotherother confoundersconfounders..

�� RESULTS: RESULTS: �� DuringDuring a a medianmedian followfollow--up up ofof 12 12 yearsyears, 548 , 548 incidentincident melanomas melanomas werewere confirmedconfirmed byby medical medical reviewreview. . WomenWomen whowho usedusedASA ASA hadhad a a

21% 21% lowerlower riskrisk ofof melanoma (melanoma (hazardhazard ratioratio , 0.79; 95% , 0.79; 95% confidenceconfidenceintervalinterval , 0.63, 0.63--0.98) 0.98) relativerelative to to nonusersnonusers. . IncreasedIncreaseddurationduration ofof ASA ASA use (<1 use (<1 yearyear, 1, 1--4 4 yearsyears, , andand ≥5 ≥5 yearsyears) ) waswasassociatedassociatedwithwith anan 11% 11% lowerlower riskrisk ofof melanoma for melanoma for eacheachcategoricalcategorical increaseincrease((PtrendPtrend = = .01), .01), andand womenwomenwithwith ≥5 ≥5 yearsyearsofof use use hadhad a 30% a 30% lowerlower melanoma melanoma riskrisk ((hazardhazard ratioratio , 0.70; 95% , 0.70; 95% confidenceconfidenceintervalinterval , 0.55, 0.55--0.94). In 0.94). In contrastcontrast, use , use ofof nonnon--ASAASA NSAIDsNSAIDs andand acetaminophenacetaminophenwerewere notnot associatedassociatedwithwith melanoma melanoma riskrisk ..

�� CONCLUSIONS: CONCLUSIONS: �� PostmenopausalPostmenopausalwomenwomenwhowho usedusedASA ASA hadhad a a significantlysignificantly lowerlower riskrisk ofof melanoma, melanoma, andand longerlonger durationduration ofof ASA use ASA use waswasassociatedassociated

withwith greatergreater protectionprotection. . AlthoughAlthough thisthis studystudy waswas limitedlimited byby thethe observationalobservationaldesign design andand selfself--reportreport ofof NSAID use, NSAID use, thethe findingsfindingssuggestsuggestthatthat ASA ASA maymay havehavea a chemopreventivechemopreventiveeffecteffect againstagainst thethe developmentdevelopmentofof melanoma melanoma andand warrant warrant furtherfurther clinicalclinicalinvestigationinvestigation. . CancerCancer 2012. © 2012 2012. © 2012 AmericanAmerican CancerCancer SocietySociety..

CalicreínaCalicreína –– CancerCancerMucosa gástrica Mucosa gástrica

�� ShowingShowingresultsresults for for melanoma melanoma andand acetylacetyl salicylicsalicylic acidacid. Search . Search insteadinstead for for melanomaandmelanomaand acetylacetyl salicilicsalicilic acidacid (0)(0)�� Br J Br J PharmacolPharmacol.. 2003 Mar;138(6):11562003 Mar;138(6):1156--62.62.�� StressStress--responsiveresponsiveJNK JNK mitogenmitogen--activatedactivated proteinprotein kinasekinasemediatesmediatesaspirinaspirin--inducedinduced suppressionsuppressionof B16 of B16

melanoma melanoma cellularcellular proliferationproliferation ..�� OrdanOrdan OO, , RotemRotem RR, , JaspersJaspersII , , FlescherFlescherEE..�� SourceSource�� DepartmentDepartment of of HumanHuman MicrobiologyMicrobiology , , SacklerSackler FacultyFaculty of Medicine, Tel of Medicine, Tel AvivAviv UniversityUniversity, Tel , Tel AvivAviv 69978, Israel.69978, Israel.�� AbstractAbstract�� 1. 1. AvailableAvailable anticanceranticancer drugsdrugs do do notnot seemseemto to modifymodify thethe prognosisprognosisof of metastaticmetastaticmelanoma. melanoma. SalicylateSalicylateandand

acetylacetyl salicylicsalicylic acidacid ((aspirinaspirin) ) werewere foundfound to to suppresssuppressgrowthgrowth in a in a numbernumber of of transformedtransformed cellscells, , thatthat is, is, prostateprostateandand coloncolon. . ThereforeTherefore, , wewe studiedstudied thethe directdirect effectseffectsof of aspirinaspirin onon metastaticmetastaticB16 melanoma B16 melanoma cellscells. 2. . 2. AspirinAspirin at a at a plasmaplasma--attainableattainable andand nontoxicnontoxic levellevel suppressedsuppressedthethe proliferationproliferation of B16 of B16 cellscells. 3. . 3. AspirinAspirin inducedinduced thethe activationactivationof p38 of p38 andand cc--Jun NJun N--terminal terminal kinasekinase(JNK) (JNK) mitogenmitogen--activatedactivated proteinprotein kinaseskinases. 4. . 4. InhibitionInhibition of JNK, of JNK, butbut notnot p38, p38, decreaseddecreasedthethe suppressivesuppressiveeffecteffect of of aspirinaspirin uponupon thethe proliferationproliferation of B16 of B16 cellscells. 5. . 5. TheThe aspirinaspirin--inducedinduced reductionreductionin B16 in B16 proliferationproliferation waswascumulativecumulative over time. 6. over time. 6. AspirinAspirin andand thethe chemotherapeutic drugchemotherapeutic drug1,31,3--bis(2bis(2--chloroethylchloroethyl))--11--nitrosoureanitrosourea (BCNU) (BCNU) inducedinduced B16 B16 cellcell deathdeath synergisticallysynergistically. 7. In . 7. In additionaddition to to thethe murinemurine B16 B16 cellcelllineline, , thethe proliferationproliferation of SKof SK--28 28 humanhuman melanoma melanoma cellscellswaswasalsoalsosuppressedsuppressedbyby aspirinaspirin. 8 In . 8 In conclusionconclusion, , aspirinaspirinsuppressessuppressesthethe proliferationproliferation of of metastaticmetastaticB16 B16 cellscells in a JNKin a JNK--dependentdependentmechanismmechanism..

�� PMID:PMID:�� 1268427212684272�� [[PubMedPubMed -- indexedindexedfor MEDLINE] for MEDLINE]

�� PMCID:PMCID:�� PMC1573760PMC1573760

�� FreeFree PMC PMC ArticleArticle

SDFSDF--1 1 nana pelepelehumanahumana normalnormal

Células dendríticas

Endotélios-Pericitos

Glândulas sudoríparas

�� TheThe epidermalepidermal growthgrowth factorfactor receptor (EGFR) receptor (EGFR) pathwaypathway is a is a complexcomplexsignalingsignaling cascadecascadethatthat is is associatedassociatedwithwith thethe developmentdevelopmentandand progressionprogressionof of manymany cancercancerconditionsconditions. KRAS . KRAS andand BRAF BRAF gene gene mutationsmutations are are presentpresent in a in a numbernumber of of cancerscancers, , includingincluding thosethoseof of thethe coloncolon, , lunglung, , pancreaspancreas, , biliarybiliary tracttract , , endometriumendometrium, , andand ovaryovary. It . It hashasbeenbeenshownshownthatthat approximatelyapproximately 35% to 45% of 35% to 45% of metastaticmetastaticcolorectalcolorectal cancercancer((mCRCmCRC) ) tumorstumors maymay havehavea KRAS a KRAS oror BRAF BRAF mutationmutation, , whichwhichmakesmakesthemthem lesslesslikelylikely to to respondrespondto antito anti--EGFR EGFR therapiestherapies. . IdentifyingIdentifying thesethesemutationsmutations is is greatlygreatly importantimportant to to clinicalclinical andand pharmaceuticalpharmaceutical researchresearch..

�� The The KRAS KRAS andand BRAF BRAF MutationMutation AnalysisAnalysis ReagentsReagentsemployemploy a a proprietaryproprietary shiftedshifted terminationterminationassayassay(STA) (STA) technologytechnologyto to amplifyamplify thethe mutationmutation signalsignal. . TheThe assayassayis is performedperformed usingusing speciallyspeciallydesigneddesignedprimersprimers, , enzymeenzymemastermaster mix, mix, andand chemistrychemistry protocolprotocol. . TheThe STA STA reactionreaction recognizesrecognizeswildwild typetype oror mutantmutant targettarget sequencessequencesandand selectivelyselectivelyextendsextendsthethe detectiondetectionprimerprimer withwith 1 to 20 1 to 20 nucleotidesnucleotidesto to generategeneratevariousvarious lengthslengthsofof primerprimer extensionextensionproductsproducts. . TheThe extendedextendedSTA STA fragmentsfragments are are separatedseparatedbyby capillarycapillary electrophoresiselectrophoresiswithwith anan AppliedApplied BiosystemsBiosystems® ® 3500 Series3500 Seriesoror 3130 Series 3130 Series GeneticGeneticAnalyzerAnalyzer, , followedfollowed byby data data analysisanalysisusingusing GeneMapperGeneMapper® Software.® Software.

�� TheThe proteinprotein productsproducts ofof thethe KRAS KRAS andand BRAF genes BRAF genes performperform essentialessentialfunctionsfunctions in in thetheepidermalepidermal growthgrowth factorfactor (EGF) (EGF) signalingsignaling pathwaypathway. . BecauseBecauseofof its its involvementinvolvement in in thethe regulationregulationofof cellcell proliferationproliferation , , thethe EGF EGF pathwaypathway is is studiedstudied byby manymany cancercancerresearchersresearchers..

��

MoléculasMoléculasde de adesãoadesão

��A A interaçãointeração físicafísica entreentre as as moléculasmoléculasde de adesãoadesãoe a e a matrizmatriz extracelularextracelular podepodepodepodeligarligar ouou desligardesligar viasvias de de sinalizaçãosinalizaçãointracelularintracelular