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BIOLOGIA MOLECULAR DO
CÂNCER GINECOLÓGICO
Conhecimento atual e perspectivas clínicas
ANGÉLICA NOGUEIRA-RODRIGUESMédica Pesquisadora
Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (GBTG)
Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA
Hospital do Câncer Divinópolis M.G.
Potenciais conflitos de interesseResolução CFM nº 1.595/2000
Consultoria
ANVISA
Financiamento de pesquisas
Roche
CNPq, INCA/MS
Palestras e atividades educacionais e treinamento
Merck Serono, Roche, Novartis
Ações em empresas
Nada a declarar
Objetivos
Biologia Molecular e aplicabilidade clínica
1 – Tumor de Ovário
2 – Tumor de Endométrio
3 – Tumor de Colo Uterino
Perspectivas
Câncer de Ovário
Epidemiologia
1,7% das mulheres
Incidência e mortalidades elevadas
Mulheres pós-menopausa
Risco de câncer por mutação
BRCA1 BRCA2 MMR
Mama 50% - 85% 50% - 85% NA
Ovário 30% - 40% 15% - 25% 5% - 10%
Endométrio NA NA 40% - 60%
Origem
Subtipos epiteliais
Kurman,2008
Baixo x alto grau
Kurman,2008
Subtipos I e II
Kurman,2008
Classificação Molecular
Classificação molecular dos tumores epiteliais
TIPO HISTOLOGIA PRECURSOR CARACTERÍSTICAS
MOLECULARES
I Seroso baixo grau Cistadenoma-
borderline-ca
Mutação KRAS e BRAF
I Endometrioide
baixo grau
Endometriose Mutação CTNNB1, PTEN, PI3CA
com IMS
I Mucinoso Cis.bord.ca/meta Mutação KRAS
I Células claras Endometriose Mutação PTEN, PI3K
II Seroso alto grau De novo Mutação TP53 e disfunção BRCA1
II Endometrioide alto
grau
Cistos de inclusão
epitelial
Mutação TP53, disfunção BRCA e
mutação PI3CA
*Adaptado de Bast el al
Sequência endometriose-ca
Kimberley,2010
Endometriose-ca
Kimberley,2010
Possíveis alvos terapêuticos
Desenvolvimento de terapia alvo
Via de sinalização Porcentagem de ca com ativação
PI3K 70%
Src >50%
IL-6-IL-6R; Jak-STAT3 70%
LPA 90%
MEKK3 >50%
Mullerian >50%
PKC 70%
RAS-MEK-MAPK* <50%
*Adaptado de Bast et al
Angiogênese
Receptor de folato
Desenvolvimento terapêutico
Suspeita de
Câncer de Ovário
Ginecologista Oncológico
Experiente
Câncer de Ovário
QT adjuvante QT platina S Platina R
I-IVA IV B ou recidiva IVB ou recidiva
Terapia de primeira linhaSLP Mediana
Tratamento Adjuvante
Seroso grau 1 Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Seroso grau 3 Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Células claras Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Endometrioide Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Mucinoso Paclitaxel/Carboplatin Bev?
OCEANS
OCEANS: Análise primária de SLP
Inibidor de angiopoetina
Inibidor de PARP
Fase II randomizado de olaparib em pacientes
sensíveis a platina recidivados
Patient eligibility:
- Platinum-sensitive high-grade serous
ovarian cancer
->2 previous platinum regimens
- Last Chemotherapy: platinum-based with
a maintained response
- Stable CA125 at trial entry
-Randomization stratification factors:
- Time to disease progression on
penultimate platinum therapy
- Objective response to last platinum
therapy
- Ethnic descent
Olaparib
400mg po bid
Placebo
po bid
Treatment
until disease
progression
Randomized 1:1
Sobrevida livre de progressão
Desenho do Estudo
NCTO1033123
* Data cutoff 06 May 2011
Resposta
Melhor resposta lesão alvo
Sobrevida livre de progressão
Câncer de Endométrio
Câncer de Endométrio
Câncer ginecológico mais comum em mulheres de
países desenvolvidos
Dois grandes subgrupos:
Tipo I
Tipo II
Câncer de Endométrio Tipo I
Perda de
PTEN
Perda da atividade de
fosfatase promove
migração celular, adesão
Perda de atividade de
lipídeo ,progressão do ciclo
celular em G₁/SPI3KCA
Redução de
função de Bcl-2
Ativa AKT Via WntCarcinoma endometrial tipoI
Instabilidade
MicrosateliteMLH1/MSH
6
Mutação de
K-rasDNA mismatch β-catenin
Câncer de Endométrio Tipo II
Superexpressão HER-2/neuInativação de
P16 Mutação de TP53 Redução E-cadherin
Câncer de endométrio tipo II
Exploração de alvos
Receptores hormonais
Involução tumoral pós uso de progesterona em
1950
Bloqueio hormonal
Progestágenos: 30% TR
Tamoxifeno e outros SERM: 30% TR
Tratamento combinado: sem benefício
Inibidores de aromatase: benefício limitado
Valor preditivo RH
PTEN
imTOR em ca de endométrio
Temsirolimus:
1a linha: 26% TR
Politratadas: 7% TR e 44% de DE
Everolimus:
Politratadas: 40% DE
Oza, 2006 e 2008
Slomovitz,2008
Colombo, 2007
Outros alvos
• HER 2 • 2 ou 3 + / IHQ : 44%
•Fase II GOG: trastuzumabe ausência de atividade
• EGFR
• Angiogênese
Tratamento
Cirurgia QT, HT ou iMTOR QT, HT ou iMTOR
I-III IV Recidiva
+/- Adjuvância
Sobrevida livre de progressão
Sobrevida global
Exploração do bloqueio
cominado de alvos
Esquema do Estudo
Recurrent/persistent endomerial carcinoma
No more than 2 prior sistemic therapies
Treatment with RAD001 10 mg and letrozole 2,5 mg orally daily
Radiological evaluation after 2 cycles (1 cycle = 20 days)
CBR (CR, PR, SD)PD, Toxicity,
noncompliance
Continue Therapy Off study
Hormonal Therapy Plus Temsirolimus for
Endometrial Carcinoma (EC): Gynecologic
Oncology Group Trial #248
Câncer de Colo Uterino
Câncer de Colo Uterino
Segunda causa mais comum de câncer na mulher¹
Altas taxas de morbidade e mortalidade¹
Garcia, 2005
Câncer de Colo Uterino
Tratamento
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
+/- Adjuvância
QT #2
Doença Avançada II
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
QT #2
Doença Localmente Avançada
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
QT #2
1999 Radioterapia combinada a hidroxiureia/5FU/CDDP
2011 CDDP + Gen + RXT CDDP/GEN
1- Thomas, 2011
Um modelo que explore a carcinogênese HPV
induzida não é uma melhor estratégia para o
desenvolvimento terapêutico?
Câncer de Colo Uterino
O AGENTE
Etiologia: o HPV
Vírus DNA, família Papillomaviridae
11% dos tumores
femininos
99% dos tumores
de colo uterino
Tumores dependentes de HPV
Carcinogênese
EGFR
PDGFR
VEGFR
AblJAK
Src
Raf
MAPK
MEKERK Ras
PI3-KAKT
Raf
MAPK
MEK ERKRas
PI3-K AKT
Tumor Cell Endothelial Cell
Pro
life
rati
on
/Su
rviv
al
Me
tasta
sis
An
gio
ge
ne
sis
Tra
ns
cri
pti
on
STAT
pRB
p53
Câncer de Colo Uterino
Proliferação MetástaseAngiogêneseApoptose
Shc
PI3-K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK
ERK/MAPK
mTOR
Grb2Sos-1
EGFR
AKTRas
Câncer de Colo Uterino
Desenvolvimento de
estratégias terapêuticas
guiado por modelo
molecular
Pesquisa Translacional
Estudos
clínicos
AplicarConfirmar
Investigar
1) Alvo Terapêutico
2) Fatores Preditivos
3) Fatores Prognósticos
Estudos da
área básica
Inibição de EGFR
D-7 D1 D8 D15 D22 D29 D150
Radioterapia D1 - D33
Erlotinibe D-7 a D56
C
BQT D33-56
C C C
Avaliação de toxicidade
Biópsia
PET
Biópsia Biópsia
PET
C
Câncer de Colo Uterino
3 pts50mg
4 pts
4 pts + 4 ptsTDL
100mg
150mg
Câncer de Colo Uterino
Câncer de Colo UterinoFase II
Não-randomizado, aberto, centro único
41 pacientes incluídos entre 2006 e 2008
Idade mediana de 44 anos (27 – 68)
28%
55%
14%3%
IIB
IIIA
IIIB
IIIB bilateral
INCA Gyn 001-Resultados Eficácia (N=36)
Resposta completa34 patientes
(94.4% IC 95% 79.9-99.03)
Resposta parcial2 patientes
(5.4%)
Seguimento mediano 39.4 meses
(IC 95% 35.5 – 43.3)
Sobrevida global -
SLP
(no seguimento mediano)73.8%
Sobrevida global acumulada
(no seguimento mediano)79.9%
Pesquisa Translacional
Phoenix I trial
Desenvolvimento recente
IA - IIA IIB-IVA IVB ou recidiva
Cirurgia QT e RXT QT #1 QT #2
+/- Adjuvância1. Erlotinibe
2. Cetuximabe
3. Everolimus
4. Bevacizumabe
5. Nimotuzumabe
1. Cetuximabe
2. Erlotinibe
3. Lapatinibe/pazopanibe
4. Bevacizumabe
5. BKM120
6. MK1775
Câncer Ginecológico
PERSPECTIVAS
Perspectivas IExploração de padrões de dependência molecular
Perspectivas I
Perspectivas IIExploração de inibição combinada de alvos
Serebriiskii, 2008.
Sos-1
Ras
MEKK-1MEK
Shc
PI3-K
Raf
MKK-7
Grb2
AKT
JNK
ERK
Perspectivas IIIEstudos clínicos de populações enriquecidas
Aprovação
Fase I Fase II Fase III
Aprovação
Aprovação
Desenvolvimento
do alvo
Fase 0
Avaliação
do alvo
Fase I - II
Validação do alvo
Fase III
A
B
Ensaios em
sistemas
modelo
Perspectivas IVExploração de inibição de alvos em etapas mais
precoces da carcinogênese
Perspectiva VAplicar o modelo de colo uterino a outras neoplasias
dependentes de HPV
RRealidade
Vacinação anti-HPV
BIOLOGIA MOLECULAR DO
CÂNCER GINECOLÓGICO
MUITO OBRIGADA!
Angélica Nogueira-Rodrigues