� PRECEDEX®

DEXMEDETOMIDINA E VENTILAÇÃO MECÂNICA

INTRODUÇÃO ........................................................................... 5

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA ........................... 7

BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA ................................ 8

QUESTÃO CLÍNICA ..................................................................... 8

PERGUNTA ESTRUTURADA ........................................................ 8

ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA ................................................. 9

DISCUSSÃO ............................................................................. 11

CONCLUSÃO ........................................................................... 12

RECOMENDAÇÃO.................................................................... 12

REFERÊNCIAS .......................................................................... 12

MARÇO - 2012

2

INSTITUIÇÕES PARCEIRAS

Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG

Associação Médica de Minas Gerais – AMMG

Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais

Federação Nacional das Cooperativas Médicas – FENCOM

Contato: gats@unimedbh.com.br

MARÇO - 2012

3

4

RESUMO

PACIENTES

Pacientes em cuidados intensivos, em ventila-

ção mecânica, cuja causa de insuficiência res-

piratória seja potencialmente reversível, com

previsão de extubação em 24 a 72 horas ou

em desmame de VM.

INTERVENÇÃO

Uso de dexmedetomidina (Precedex®) para

sedação.

COMPARAÇÃO

Sedativos usualmente utilizados, como benzo-

diazepínicos e propofol, com ou sem opioides.

DESFECHO PROCURADO

Facilitar o desmame da ventilação mecânica

(VM) e diminuir o tempo de permanência na

UTI.

CONCLUSÃO

A dexmedetomidina não demonstrou ser mais

efetiva do que as intervenções de compara-

ção.

Evidência limitada demonstrou diminuição do

tempo de permanência na UTI. Quando são

excluídos da revisão os estudos realizados

pelo fabricante ou quando a análise é restrita

a estudos com adequado sigilo da locação e

duplo-cegos, esse benefício não pode ser de-

monstrado.

A diminuição do tempo de permanência em

VM com a dexmedetomidina só foi demons-

trada em um ensaio clínico, financiado pelo

fabricante. Nesse estudo, a droga de compa-

ração (lorazepam) não foi utilizada de acordo

com as recomendações atuais de sedação, o

que pode ter levado a excesso de sedação

nesse grupo e consequente atraso no desma-

me da VM, enviesando a análise.

O GATS não recomenda o uso rotineiro da

dexmedetomidina para a sedação de pacien-

tes em ventilação mecânica em unidades de

terapia intensiva com o objetivo de reduzir o

tempo de VM ou de permanência em UTI. A

melhor evidência disponível não demonstrou

superioridade da droga, quando comparada

aos protocolos atuais recomendados de inter-

venção.

5

� INTRODUÇÃO

A sedação de pacientes em cuidados intensi-

vos é usada para aumentar o conforto e a

segurança do paciente crítico, melhorando a

ventilação mecânica e diminuindo a demanda

de oxigênio.1

A escolha do esquema e do(s) grupo(s) farma-

cológico(s) de sedação começa com a defini-

ção da indicação de sedação.

O diagnóstico da doença do paciente, a de-

terminação da ação desejada com a sedação,

o fator nociceptivo envolvido, sua intensidade

e o tempo necessário de manutenção da se-

dação são as informações mais importantes

utilizadas para a definição do(s) grupo(s) far-

macológico(s). Quanto mais específica for a

indicação, mais segura será a sedação.2

Podemos resumir por que os motivos a seguir

justificam o emprego de sedação em UTI:

i. Propiciar conforto ou proteção diante de

fatores nociceptivos.

Nesse contexto, a sedação não é o agente

principal do tratamento e é empregada para

manter ou restabelecer o conforto do paci-

ente. Definimos o(s) grupo(s) farmacológi-

co(s), conforme o fator nociceptivo e sua in-

tensidade:

a. Medo e/ou ansiedade: grupo dos sedati-

vos e hipnóticos.

Exemplos: medo e/ou ansiedade provocados

por expectativa de cirurgia, pelo próprio

exame invasivo ou pelo procedimento, pela

ventilação mecânica, pelas crises de ansie-

dade, etc.

b. Dor: grupo dos analgésicos e/ou anesté-

sicos.

Exemplos: dor provocada por cirurgia, exa-

me ou procedimento invasivo, ventilação

mecânica, neoplasia, trauma, etc.

c. Alucinações ou delírios: grupo dos sedati-

vos e hipnóticos e/ou grupo dos neu-

rolépticos e antipsicóticos.

Exemplos: estados confusionais agudos, co-

mo surtos psicóticos, delirium, etc.

d. Mais de um fator nociceptivo: associação

dos grupos farmacológicos.

ii. Haver indicação baseada na ação terapêuti-

ca da sedação.

Nesse contexto, a sedação é o principal

agente do tratamento.

Duas ações terapêuticas merecem destaque:

a. Diminuir o metabolismo celular:

Há a possibilidade de emprego de todos os

grupos, isolados ou em associação. Exemplo:

proteção do miocárdio ou encéfalo de lesões

isquêmicas em evolução, etc.

b. Durante a intubação orotraqueal:

Há também a possibilidade de emprego de

todos os grupos, isolados ou em associação.

O procedimento requer preparo especial pa-

ra que seja realizado com minimização de

lesões, trauma ou estresse para o paciente.

A sedação poderá ser necessária de maneira

superficial e apenas durante alguns minutos,

como para a realização de procedimentos

rápidos (ex.: endoscopia digestiva, broncosco-

pia, punção para acesso venoso central, eco-

cardiografia transesofágica, etc.) ou de manei-

ra mais profunda e prolongada, como para a

ventilação mecânica e a hibernação prolonga-

da (ex.: tratamento de edema cerebral, venti-

lação mecânica por lesão pulmonar grave,

etc.).

6

Agentes sedativos de rápida metabolização e

meia-vida curta têm prioridade na escolha

para procedimentos de curta e média duração

(minutos a dias), podendo ser usados em infu-

são contínua. Agentes com meia-vida longa

são utilizados com o objetivo de duração mai-

or da sedação (semanas). Próximo da fase

final do tratamento, devem ser substituídos

por agentes de meia-vida curta para que o

despertar ocorra no momento desejado pela

equipe, evitando-se esperas prolongadas de-

vido à metabolização e à eliminação das dro-

gas.2

A figura 1 estabelece o fluxograma para esco-

lha do esquema de sedação.

Figura 1. Fluxograma para escolha do esquema de sedação1

Fonte: Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf. Acesso em: 4

jan. 2011

7

Os agentes mais frequentemente utilizados

em sedação foram divididos em seis grupos:

barbitúricos (notadamente o tiopental sódico),

benzodiazepínicos (incluindo o midazolam, o

diazepam e o lorazepam, este último não dis-

ponível no Brasil para infusão parenteral),

derivados fenólicos (propofol), neurolépticos

(limitados, para sedação, exclusivamente ao

haloperidol), opioides (incluindo a morfina, o

fentanil e seus derivados) e agentes inalató-

rios (particularmente o isoflurano).3

Atualmente, para a sedação de pacientes críti-

cos em ventilação mecânica, os mais indicados

são os benzodiazepínicos de curta duração (no

Brasil, o midazolam) e o propofol, associados

aos opioides (em geral, o fentanil). Em algu-

mas situações especiais, o uso da cetamina ou

do haloperidol pode ser indicado.

� DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA

A dexmedetomidina é um agonista alfa-2

adrenérgico utilizado na sedação. Tem ação

farmacológica sedativa, hipnótica, ansiolítica e

analgésica, reduzindo a atividade simpática.

Não produz depressão respiratória significati-

va e parece permitir o despertar rápido e

manter o paciente capaz de atender ordens

com facilidade. Seu papel como agente seda-

tivo em pacientes graves tem sido estudado,

já com amplas evidências de que seu uso pro-

longado e em doses maiores do que as previ-

amente aprovadas pelo FDA seja seguro e

eficaz4

� Farmacocinética: meia-vida de distribuição

de 6 a 8 minutos. Após estabilização via in-

fusão contínua, a meia-vida de eliminação

é de 2 horas, metabolizada quase comple-

tamente no fígado em metabólitos inati-

vos. Não é afetada por disfunção renal. Pi-

co do efeito, em 45 a 60 minutos (SHEHABI

et al, 2010).5

� Posologia: não deve ser administrada em

doses de ataque (bolus), devendo ser inici-

ada como infusão contínua com a dose de

0,4 mcg/kg/h, por uma hora e depois au-

mentada em 0,1 a 0,2 mcg/kg/h a cada 30

minutos, até o nível de sedação-alvo, po-

dendo ser titulada até 0,7 mcg/kg/h (apro-

vada pelo FDA) ou até 1,5 mcg/kg/h. Tem

efeito sinérgico com opioides, propofol e

benzodiazepínicos, os quais devem ser, e

geralmente são, usados em caso de neces-

sidade de doses de ataque para atingir o

nível de sedação-alvo em caso de flutua-

ções no nível de sedação ou em episódios

de agitação.5

� Efeitos adversos: bradicardia e hipotensão

ocorrem e são previstas após uma hora do

início da infusão, com queda de pelo me-

nos 10% da PA sistólica e 10% a 15% da

frequência cardíaca. A queda pode ser exa-

cerbada e grave, necessitando de interven-

ções, especialmente com doses mais altas

ou em bolus e/ou na presença de hipovo-

lemia e tônus adrenérgico exacerbado.5

A dexmedetomidina foi aprovada pelo U.S.

Food and Drug Administration (FDA) em 1999

para pacientes criticamente enfermos que

necessitam de sedação e permanência em VM

até 24 horas na dose de até 0,7 mcg/kg/h.6

A dexmedetomidina está com o registro de

número 162500001 na Agência Nacional de

Vigilância Sanitária (Anvisa), vencido desde

11/2011.7

8

� BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA

Foi realizada uma ampla busca nas bases

Medline (via Pubmed), objetivando-se encon-

trar revisões sistemáticas ou, na falta dessas,

ensaios clínicos randomizados, consideradas

as evidências científicas de melhor qualidade.

Os termos utilizados nas buscas e os números

de referências encontrados, selecionados e

disponíveis estão apresentados na tabela a

seguir.

Tabela 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/2012

Base Termos Resultados Referências selecionadas

Referências utilizadas

Medline

via Pubmed

" ("respiration, artificial"[MeSH Terms] OR ("respiration"[All Fields] AND "artifi-cial"[All Fields]) OR "artificial respira-tion"[All Fields] OR ("respiration"[All Fields] AND "artificial"[All Fields]) OR "respiration, artificial"[All Fields]) OR ("ventilator weaning"[MeSH Terms] OR ("ventilator"[All Fields] AND "wean-ing"[All Fields]) OR "ventilator wean-ing"[All Fields]) AND (("dexmedetomi-dine"[MeSH Terms] OR "dexmedetomi-dine"[All Fields]) OR ("dexmedetomi-dine"[MeSH Terms] OR "dexmedetomi-dine"[All Fields] OR "precedex"[All Fields])) AND (("propofol"[MeSH Terms] OR "propofol"[All Fields]) OR ("midazo-lam"[MeSH Terms] OR "midazolam"[All Fields]) OR ("lorazepam"[MeSH Terms] OR "lorazepam"[All Fields]))

54 10 6

Busca

Manual

respiration, artificial AND dexmede-tomidine

20 3 3

� QUESTÃO CLÍNICA

Em pacientes internados em terapia intensiva,

a utilização da dexmedetomidina (Precedex®)

como sedativo facilita o desmame da ventila-

ção mecânica (VM) e/ou diminui o tempo de

VM, quando comparada com outros sedativos

usualmente utilizados?

� PERGUNTA ESTRUTURADA

P – Pacientes de terapia intensiva, sedados,

em VM com extubação prevista em 24 a 72

horas ou em processo de desmame da VM.

I – Dexmedetomidina (Precedex®).

C – Esquemas sedativos usuais, como benzo-

diazepínicos e propofol, com ou sem opioides.

9

D – Facilita o desmame da ventilação mecâni-

ca (VM) e/ou diminui o tempo de permanên-

cia na UTI.

� ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA

Os estudos relevantes foram resumidos a se-

guir.

1. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine

as a sedative and analgesic agent in critically

ill adult patients: a meta-analysis. Intensive

Care Med (2010) 36:926-930.

Desenho do estudo: metanálise.

Nível de evidência: 1A- (Oxford Centre for

Evidence-based Medicine, 2011).

Grau de recomendação: D

Seleção de estudos para a metanálise:

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Ensaios clínicos con-

trolados que comparavam dexmedetomidina

com placebo ou com um agente sedativo al-

ternativo, tais como propofol ou benzodia-

zepínicos, em adultos (acima de 18 anos) criti-

camente enfermos.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Estudos que utiliza-

ram dexmedetomidina para anestesia em

procedimentos cirúrgicos sem continuidade

de uso por mais de 6 horas na UTI.

Método: Dois revisores, independentemente,

avaliaram todos os ensaios clínicos seleciona-

dos (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) para con-

firmar se preenchiam os critérios de inclusão.

A qualidade dos ensaios clínicos foi avaliada,

conforme mascaramento, método de rando-

mização, cegamento do tratamento. A gradu-

ação da alocação foi baseada nos critérios da

Cochrane como adequado, duvidoso ou cla-

ramente inadequado. Não houve discordân-

cias entre os dois revisores independentes

com relação aos critérios de seleção dos estu-

dos.

Foram incluídos, na metanálise, 24 ensaios

clínicos de 11 países diferentes, com um total

de 2.419 pacientes.

Desfechos considerados:

PRINCIPAIS

- Tempo de permanência na UTI

- Tempo de permanência em VM

- Risco de bradicardia

- Risco de hipotensão

SECUNDÁRIOS

- Delirium

- Fibrilação atrial

- Náusea e vômito

- Infarto do miocárdio

- Hiperglicemia

- Autoextubação

- Tempo de permanência hospitalar

- Mortalidade hospitalar

A seguir, os resultados relacionados aos des-

fechos principais.

Tabela 1. Principais desfechos avaliados –

permanência em UTI e VM

Desfechos principais

Diferença da média ponderada

Permanência em UTI

0,48 dias (95%IC: -0,18 a -0,78 dias) p=0,002

Permanência em VM

-0,51 dias (95%IC 0,73 até -1,75 dias) p=0,42

Houve grande heterogeneidade relacionada à

permanência em UTI (I2=83,1%) e com relação

à duração da VM (I2=74,6%). Quanto mais

próximo de 100%, maior a heterogeneidade

entre os estudos. Quando os dados foram

agrupados, o uso da dexmedetomidina foi

associado à diminuição de permanência na

UTI, mas o mesmo não pode ser concluído

com relação à VM.

10

Comentários dos revisores: Houve diminuição

de meio dia de permanência na UTI, com signi-

ficância estatística (p=0,002). Entretanto, do

ponto de vista de desfecho clínico, deve ser

questionada a relevância da diminuição de

meio dia na permanência em CTI, quando se

utiliza dexmedetomidina comparada com

outros sedativos.

O risco de bradicardia foi avaliado após agru-

pamento dos estudos e foi de RR=1,82, com

intervalo de confiança de 95% de 0,66 a 5,03,

e p=0,25.

A tabela 2 mostra o risco relativo de bradicar-

dia, conforme a dose utilizada de dexmede-

tomidina.

Tabela 2. Principais desfechos avaliados –

risco de bradicardia com e sem variação no

escalonamento das doses

Risco de bradicardia

com:

Porcen-tagem

RR (IC95%)

Doses em bolus + manutenção de

doses altas 5,80%

RR 7,30 (1,73 – 30,81),

p=0,007

Sem bolus + manutenção de

doses altas 0,40%

RR 0,95 (0,39 – 2,34), p=0,92

A dexmedetomidina não aumentou o risco de

bradicardia quando os estudos foram agrupa-

dos. Entretanto, o risco de bradicardia foi sig-

nificativamente mais elevado no subgrupo de

estudos que utilizou dose de ataque (bolus)

com manutenção de doses altas (>0,7 mcg.Kg-

1.h-1), com significância estatística, comparado

com estudos nos quais não houve dose em

bolus e manutenção de doses altas.

O risco de hipotensão arterial, necessitando

de novas intervenções para corrigi-la, foi de

RR=1,43, com intervalo de confiança de 95%

de 0,78 a 2,6, com p valor de 0,25.

A dexmedetomidina não foi associada ao au-

mento de risco de hipertensão.

A tabela 3 refere-se aos desfechos secundá-

rios.

A dexmedetomidina não foi associada à redu-

ção significativa do risco de delirium, fibrilação

atrial, náusea e vômito, infarto do miocárdio,

hiperglicemia, auto-extubação, mortalidade

ou tempo de permanência hospitalar, porém,

no que se refere aos desfechos delirium e

hiperglicemia, havia grande heterogeneidade

entre os estudos, o que compromete a análise

desses resultados.

Tabela 3. Desfechos secundários

DESFECHO RR IC95% P valor Heterogeneidade I² (%)

Delírium 0,79 0,56 a 1,11 0,18 71,6

Fibrilação atrial 0,95 0,68 a 1,33 0,77 0

Náusea e vômitos 1,03 0,66 a 1,59 0,9 29,6

Infarto do miocárdio 0,62 0,07 a 5,63 0,67 50,1

Hiperglicemia 1,05 0,64 a 1,71 0,85 78,1

Autoextubação 1,36 0,31 a 5,90 0,68 0

Mortalidade 0,85 0,64 a 1,16 0,26 0

11

Viés de publicação e análise de sensibilidade:

Quando foram excluídos os estudos patroci-

nados pelo fabricante da dexmedetomidina,

os estudos que não tinham adequados ocul-

tamento da alocação e duplo-cego e os estu-

dos que comparam dexmedetomidina com

placebo, o desfecho tempo de permanência

na UTI permaneceu inalterado para os dois

grupos.

2. Kendal W, Mitchell MD. Dexmedetomidine

for sedation of non-surgical patients. An evi-

dence review from the University of Pennsyl-

vania Health System Center for Evidence-

based Practice. October, 2009.

Esse estudo de Avaliação de Tecnologia em

Saúde (ATS ou Health Technology Assessment

- HTA) da University of Pennsylvania Health

System Center for Evidence-based Practice,

sobre o uso da dexmedetomidina em pacien-

tes não cirúrgicos em terapia intensiva, con-

cluiu que

� até o momento do estudo não haviam sido

publicados guidelines ou protocolos clíni-

cos sobre o uso da dexmedetomidina em

pacientes não cirúrgicos, internados em

unidades de terapia intensiva;

� três ensaios clínicos randomizados que

utilizaram a dexmedetomidina por mais de

24 horas em pacientes não cirúrgicos, in-

ternados em UTI, concluíram que a seda-

ção foi tão efetiva quanto midazolam ou

lorazepam, mas a dexmedetomidina au-

mentou o risco de bradicardia com neces-

sidade de medicação de resgate.

� DISCUSSÃO

O artigo de revisão narrativa da literatura de

Arnold et al explora as três principais drogas

para sedação de pacientes no contexto de

terapia intensiva e ventilação mecânica; ben-

zodiazepínicos, propofol e dexmedetomidina.8

O artigo sugere que a escolha da droga para

sedação depende do perfil do paciente, refe-

rente inclusive a sua função renal e hepática, e

do risco de apresentar os efeitos adversos de

determinada droga. Porém, para qualquer

droga, o que de fato se correlaciona com a

melhoria da sobrevida, a diminuição da inci-

dência de delirium e de infecção e com a re-

dução do tempo de ventilação mecânica e de

permanência na UTI são os protocolos e estra-

tégias direcionados para se evitar o excesso de

sedação. Exemplos dessas estratégias são a

checagem frequente do nível de sedação (para

titular as doses de sedativos, ajustando-as ao

nível alvo de sedação) e o despertar diário

(sedação intermitente).

O midazolam é o benzodiazepínico de escolha

para sedação em infusão contínua, por ter

meia-vida curta. Há risco de excesso de seda-

ção, especialmente na insuficiência renal.

O propofol é o agente alternativo de escolha.

Pode causar hipertrigliceridemia grave e de-

sencadear pancreatite. Produz mais instabili-

dade hemodinâmica, como hipotensão, bradi-

cardia e diminuição do débito cardíaco, mais

comum em doses altas e associação com opi-

oides. Pode causar a síndrome relacionada á

infusão de propofol (SRIP), que é grave e po-

tencialmente fatal.

A dexmedetomidina tem a vantagem de cau-

sar menos depressão respiratória, tornando-a

um agente potencial para auxiliar o desmame.

No entanto, os estudos que a comparam com

12

outros agentes não foram desenhados para

esse fim, e a relação do uso da dexmedetomi-

dina com o tempo de ventilação mecânica foi

um desfecho secundário em todos eles. A

metanálise sobre dexmedetomidina mostra

não haver diferença entre a dexmedetomidina

e outros agentes quanto ao tempo de VM.9 A

dexmedetomidina não se mostrou superior a

outros regimes de sedação (quando realizados

os protocolos adequados e recomendados)

quanto à eficácia de sedação. Inclusive, para

níveis alvo de sedação mais profunda, a dex-

medetomidina se mostrou inferior aos proto-

colos tradicionais de sedação.1 Ademais, a

dexmedetomidina causa redução da PA e da

FC, que podem ser graves e requerer inter-

venções adicionais.

� CONCLUSÃO

A metanálise sugere que a dexmedetomidina

não diminuiu o tempo de permanência em

ventilação mecânica.

Até o momento, não há estudos desenhados

para avaliar o impacto da dexmedetomidina

no tempo ou a facilidade de VM como desfe-

cho primário.

A dexmedetomidina não demonstrou ser mais

efetiva ou eficaz do que outros medicamentos

usualmente utilizados.

As recomendações atuais nacionais sobre

sedação em pacientes criticamente enfermos,

com internação prolongada em unidades de

terapia intensiva, não citam a utilização da

dexmedetomidina.

� RECOMENDAÇÃO

O GATS não recomenda o uso rotineiro da

dexmedetomidina para sedação de pacientes

em VM com previsão de extubação em 24 a

72h ou para o desmame da VM, em unidades

de terapia intensiva.

� REFERÊNCIAS

1. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM, Nunes S,

Kaukonen M, Shepherd ST, et al. Dexmedeto-

midine versus propofol/midazolam for long-

term sedation during mechanical ventilation.

Intensive Care Med. 2009;35(2):282-90.

2. Silva IF, Forte LV. Curso de reciclagem – Seda-

ção em terapia intensiva. – A importância na

sedação na UTI. 2001. [Acesso em 10 mar

2012]. Disponível em:

http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos

/txts/anest1.pdf.

3. Benseñor FEM; Cicarelli DD. Sedação e analge-

sia em terapia Intensiva. Rev Bras Anestesiol.

2003; 53(5):680-93.

4. Mitchell MD, Williams K. Dexmedetomidine for

sedation of non-surgical patients. An evidence

review from the University of Pennsylvania

Health System Center for Evidence-based Prac-

tice October 2009. [Acesso em 07 março 2012].

Disponível em

http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowReco

rd.asp?ID=32010000823.

5. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC,

Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application,

the use of dexmedetomidine in intensive care

sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50.

6. Wunsch H, Kahn JM, Kramer AA, Wagener G, Li

G, Sladen RN, et al. Dexmedetomidine in the

care of critically ill patients from 2001 to 2007:

an observational cohort study. Anesthesiology

2010; 113(2):386-94.

7. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional

de Vigilância Sanitária - ANVISA. Detalhe do

Produto: PRECEDEX. [Acesso em 07 março

2012]. Disponível em:

http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_

produto/rconsulta_produto_detalhe.asp.

13

8. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, Mice ST.

Optimizing sustained use of sedation in mecha-

nically ventilated patients: focus on safety. Curr

Drug Saf. 2010;5(1):6-12.

9. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a

sedative and analgesic agent in critically ill adult

patients: a meta-analysis. Intensive Care Med.

2010; 36(6):926-39.

14

� ANEXOS

ANEXO 1 – NÍVEL DE EVIDÊNCIA – TABELA DE OXFORD

Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009)

(for definitions of terms used see glossary at http://www.cebm.net/?o=1116)

Level

Therapy/

Prevention,

Aetiolo-

gy/Harm

Prognosis Diagnosis

Differential

diagnosis/

symptom

prevalence

study

Economic and

decision analyses

1a SR (with homoge-neity*) of RCTs

SR (with homogenei-ty*) of inception cohort studies; CDR† validated in different populations

SR (with homogenei-ty*) of Level 1 diag-nostic studies; CDR† with 1b studies from different clinical cen-tres

SR (with homo-geneity*) of pro-spective cohort studies

SR (with homogenei-ty*) of Level 1 eco-nomic studies

1b Individual RCT (with narrow Con-fidence Interval‡)

Individual inception cohort study with > 80% follow-up; CDR† validated in a single population

Validating** cohort study with good††† reference standards; or CDR† tested within one clinical centre

Prospective co-hort study with good follow-up****

Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; sys-tematic review(s) of the evidence; and including multi-way sensitivity analyses

1c All or none§ All or none case-series

Absolute SpPins and SnNouts††

All or none case-series

Absolute better-value or worse-value anal-yses ††††

2a SR (with homoge-neity*) of cohort studies

SR (with homogenei-ty*) of either retro-spective cohort stud-ies or untreated con-trol groups in RCTs

SR (with homogenei-ty*) of Level >2 diag-nostic studies

SR (with homo-geneity*) of 2b and better studies

SR (with homogenei-ty*) of Level >2 eco-nomic studies

2b

Individual cohort study (including low quality RCT; e.g., <80% fol-low-up)

Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an RCT; Derivation of CDR† or validated on split-sample§§§ only

Exploratory** cohort study with good††† reference standards; CDR† after derivation, or validated only on split-sample§§§ or databases

Retrospective cohort study, or poor follow-up

Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; limited review(s) of the evi-dence, or single stud-ies; and including multi-way sensitivity analyses

2c "Outcomes" Rese-arch; Ecological studies

"Outcomes" Research Ecological studies Audit or outcomes research

3a SR (with homoge-neity*) of case-control studies

SR (with homogenei-ty*) of 3b and better studies

SR (with homo-geneity*) of 3b and better studies

SR (with homogenei-ty*) of 3b and better studies

3b Individual Case-Control Study

Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards

Non-consecutive cohort study, or very limited popu-lation

Analysis based on limited alternatives or costs, poor quality estimates of data, but including sensitivity analyses incorporating clinically sensible vari-ations.

4

Case-series (and poor quality co-hort and case-control studies§§)

Case-series (and poor quality prognos-tic cohort studies***)

Case-control study, poor or non-independent reference standard

Case-series or superseded refer-ence standards

Analysis with no sensi-tivity analysis

15

Level

Therapy/

Prevention,

Aetiolo-

gy/Harm

Prognosis Diagnosis

Differential

diagnosis/

symptom

prevalence

study

Economic and

decision analyses

5

Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on phys-iology, bench research or "first principles"

Expert opinion with-out explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Expert opinion without explicit critical ap-praisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on phys-iology, bench research or "first principles"

Expert opinion without explicit critical apprais-al, or based on eco-nomic theory or "first principles"

Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes,

Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009.

Notes

Users can add a minus-sign "-" to denote the level of that fails to provide a conclusive answer be-

cause:

EITHER a single result with a wide Confidence Interval

OR a Systematic Review with troublesome heterogeneity.

Such evidence is inconclusive, and therefore can only generate Grade D recommendations.

*

By homogeneity we mean a systematic review that is free of worrisome variations (heterogenei-

ty) in the directions and degrees of results between individual studies. Not all systematic re-

views with statistically significant heterogeneity need be worrisome, and not all worrisome het-

erogeneity need be statistically significant. As noted above, studies displaying worrisome heter-

ogeneity should be tagged with a "-" at the end of their designated level.

† Clinical Decision Rule. (These are algorithms or scoring systems that lead to a prognostic esti-

mation or a diagnostic category.)

‡ See note above for advice on how to understand, rate and use trials or other studies with wide

confidence intervals.

§ Met when all patients died before the Rx became available, but some now survive on it; or when

some patients died before the Rx became available, but none now die on it.

§§

By poor quality cohort study we mean one that failed to clearly define comparison groups

and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective

way in both exposed and non-exposed individuals and/or failed to identify or appropriately con-

trol known confounders and/or failed to carry out a sufficiently long and complete follow-up of

patients. By poor quality case-control study we mean one that failed to clearly define compari-

son groups and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded),

objective way in both cases and controls and/or failed to identify or appropriately control known

confounders.

§§§ Split-sample validation is achieved by collecting all the information in a single tranche, then

artificially dividing this into "derivation" and "validation" samples.

††

An "Absolute SpPin" is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result

rules-in the diagnosis. An "Absolute SnNout" is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high

that a Negative result rules-out the diagnosis.

16

‡‡ Good, better, bad and worse refer to the comparisons between treatments in terms of their

clinical risks and benefits.

†††

Good reference standards are independent of the test, and applied blindly or objectively to ap-

plied to all patients. Poor reference standards are haphazardly applied, but still independent of

the test. Use of a non-independent reference standard (where the 'test' is included in the 'refer-

ence', or where the 'testing' affects the 'reference') implies a level 4 study.

††††

Better-value treatments are clearly as good but cheaper, or better at the same or reduced cost.

Worse-value treatments are as good and more expensive, or worse and the equally or more

expensive.

**

Validating studies test the quality of a specific diagnostic test, based on prior evidence. An ex-

ploratory study collects information and trawls the data (e.g. using a regression analysis) to find

which factors are 'significant'.

***

By poor quality prognostic cohort study we mean one in which sampling was biased in favour of

patients who already had the target outcome, or the measurement of outcomes was accom-

plished in <80% of study patients, or outcomes were determined in an unblinded, non-objective

way, or there was no correction for confounding factors.

**** Good follow-up in a differential diagnosis study is >80%, with adequate time for alternative

diagnoses to emerge (for example 1-6 months acute, 1 - 5 years chronic)

Grades of Recommendation

A consistent level 1 studies

B consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies

C level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies

D level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level

Extrapolations" are where data is used in a situation that has potentially clinically important differ-

ences than the original study situation.

17

ANEXO 2 – ESCALA DE QUALIDADE DE JADAD

Escala de qualidade (Quadros 1 e 2), descrita por Jadad et al. (1996), foi desenvolvida por meio da

técnica de consenso de grupo nominal. Uma relação foi construída por um painel multidisciplinar de

seis especialistas, com os itens constantes em várias escalas e listas de critérios de avaliação de

ensaios clínicos aleatórios, que a resumiram em três itens (Quadro 1) diretamente relacionados

com a redução de tendenciosidades (validade interna). Esse instrumento de avaliação da qualidade

tem duas opções de resposta: sim ou não.

1.a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico", "aleatório", "rando-

mização")?

1.b. O método de aleatorização foi adequado?

2.a. O estudo foi descrito como duplo-cego?

2.b. O método de mascaramento foi adequado?

3. Houve descrição das perdas e exclusões?

• Pontuação: cada item (1, 2a e 3a) recebe um ponto para a resposta sim ou zero ponto para a

resposta não.

• Um ponto adicional é atribuído se, no item 1b, o método de geração da sequência aleatória foi

descrito e foi adequado; no item 2b, se o método de mascaramento duplo-cego foi descrito e

foi adequado.

• Um ponto é deduzido se, na questão 1b, o método de geração da sequência aleatória foi des-

crito, mas de maneira inadequada; na questão 2b, se foi descrito como duplo-cego, mas de

maneira inadequada.

Quadro -1. Itens da escala de qualidade (Jadad et al., 1996).

Critérios descritos por Jadad et al. (1996) para a avaliação pela escala de qualidade, e que foram

utilizados neste estudo:

a) Para a randomização, o método de geração da sequência aleatória será considerado apropriado

se

• permitir a cada participante do estudo ter a mesma chance de receber cada inter-

venção;

• o investigador não puder prever qual será o tratamento para o próximo participan-

te.

Métodos de geração da sequência, usando datas de aniversário, datas de admissão, números de

registro no hospital ou alternância entre os grupos são considerados inadequados.

b) Para o mascaramento duplo-cego: um estudo deve ser considerado duplo-cego se o termo "du-

plo-cego" for usado. O método será considerado apropriado se nem o responsável pelo cuidado do

paciente e nem o paciente tiveram como identificar o tipo de tratamento dado a cada um, ou, na

ausência dessa declaração, se o uso de placebos idênticos ou imitações foram mencionados.

c) Para as perdas e exclusões: os participantes que entraram no estudo, mas não completaram o

período de observação ou que não foram incluídos na análise têm de ser descritos. O número e as

razões para perdas em cada grupo têm de ser declarados. Se não houver perdas, isso também tem

18

de ser declarado no artigo. Se não houver descrição de perdas, deve-se atribuir a nota zero a esse

item.

O máximo de cinco pontos pode ser obtido: três pontos para cada sim, um ponto adicional para um

método adequado de randomização e um ponto adicional para um método adequado de mascara-

mento (Quadro 2). Um estudo é considerado de má qualidade se ele receber dois pontos ou menos

(JADAD, 1996).

43/45

Escala de Qualidade (Jadad, 1996)

Variação de pontos = 0 a 5Qualidade pobre < 3

O estudo foi descrito como randomizado?O estudo foi duplo-cego?

Foram descritas as perdas e exclusões?

Dê 1 ponto para cada “sim”

Dê 1 ponto adicional para cada “sim”Retire 1 ponto para cada “não”

A randomização foi descita e é adequada?O mascaramento foi descrito e é adequado?

Quadro 2. Roteiro para utilização da escala de qualidade descrita por Jadad (1996).

19

ANEXO 3 - RESUMO DO PROCESSO DE SOLICITAÇÃO

Tecnologia: Dexmedetomidina para sedação de pacientes em terapia intensiva (UTI) e ventilação

mecânica (VM).

Indicação: Para redução do tempo de VM, facilitação do desmame da VM e redução do tempo de

permanência na UTI.

Caracterização da tecnologia: A dexmedetomidina é um sedativo alfa-agonista central, com

propriedades analgésicas. Produz inibição do sistema simpático central. Não tem efeito GABA e não

provoca depressão respiratória. Tem efeito ansiolítico, anestésico, hipnótico e analgésico. Produz

efeitos hemodinâmicos previsíveis e tituláveis.

Dados do processo: Solicitação feita pelo Dr. Leandro Braz de Carvalho (Federação Minas), pro-

tocolo 204164.

Evidências apresentadas pelo solicitante:

1. Recomendações da AMIB sobre analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular

em terapia intensiva, de 1999.

O volume não faz menção à dexmedetomidina, mas, ainda assim, foi utilizado no pare-

cer como referência sobre indicações de sedação.

2. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect

of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in

mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JA-

MA. 2007;298(22):2644-53.

O ensaio clínico não foi incluído individualmente neste parecer, pois ele faz parte da

metanálise de referência (TAN e HO, 2010). Mas foi analisado criticamente. Os desfe-

chos relacionados à VM não foram diferentes entre os grupos e são desfechos secun-

dários. O ensaio clínico foi financiado pelo fabricante.

3. Salluh JI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, Blasquez P,

Ugarte S, Ibanez-Guzman C, Centeno JV, Laca M, Grecco G, Jimenez E, Árias-

Rivera S, Duenas C, Rocha MG; Delirium Epidemiology in Critical Care Study

Group. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study.

Crit Care. 2010;14(6):R210. Epub 2010 Nov 23.

O estudo é transversal sobre a prevalência de delirium na UTI. Não tem relevância pa-

ra este parecer.

4. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten

P, Margolis BD, Byrne DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of

Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb

4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2.

O ensaio clínico não foi incluído individualmente, pois faz parte da metanálise de refe-

rência (TAN e HO, 2010). No entanto, foi analisada criticamente. Os desfechos relati-

vos à VM foram desfechos secundários, e o tempo para extubação com dexmedetomi-

dina foi 1,9 dias menor do que o grupo do midazolam (p=0,01). O estudo foi financia-

do pelo fabricante.

20

5. Dasta JF, Kane-Gill SL, Pencina M, Shehabi Y, Bokesch PM, Wisemandle W,

Riker RR. A cost-minimization analysis of dexmedetomidine compared with

midazolam for long-term sedation in the intensive care unit. Crit Care Med.

2010 Feb;38(2):497-503.

O estudo foi financiado pelo fabricante e é uma análise americana de custo-

minimização. Não tem relevância para este parecer.

6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clini-

cal application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit

Care & Shock. 2010;13:40-50.

O artigo não está indexado no Medline. O artigo é um pequeno manual de recomenda-

ções de uso e posologia sobre a droga, há a declaração no final de ser somente a opi-

nião dos autores e financiado em parte pelo fabricante. Ainda assim, foi usado como

referência neste parecer para os esquemas de administração da droga.

7. Thijs LG. Continuous quality improvement in the ICU: general guidelines. Task

Force European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1997

Jan;23(1):125-7.

O artigo é uma diretriz da Sociedade de Medicina Intensiva Europeia, sobre aspectos

de melhoria de qualidade na UTI. Não tem relevância para este parecer.

8. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J, Nasraway SA, Schein

RM, Spevetz A, Stone JR. Practice parameters for intravenous analgesia and

sedation for adult patients in the intensive care unit: an executive summary.

Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 1995 Sep;23(9):1596-600.

Esse guia prático de 1995 não faz menção à dexmedetomidina. Não tem relevância pa-

ra este parecer.

9. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff

T, Gautam S, Margolin R, Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventila-

ted patients: validity and reliability of the confusion assessment method for

the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2703-10.

É um artigo de validação de um método para aferir delirium em pacientes em VM na

UTI. Não tem relevância para este parecer.

10. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro

EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability

in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov

15;166(10):1338-44.

É um artigo de validação de uma escala de agitação-sedação em UTI. Não tem rele-

vância para este parecer.

11. Short, J. Uso de dexmedetomidina para sedação primária na unidade geral de

tratamento intensivo. Critical Care Nurse, vol. 30, n 1, fev 2010.

É uma tradução de uma revisão narrativa da autora sobre a dexmedetomidina. É uma

evidência fraca, portanto sem relevância para esse parecer.

12. Relatórios Originais de Pesquisas. Dexmedetomidina e a redução do delirium

no pós-operatório após cirurgia cardíaca. Maldonado, JR et al. Psychosoma-

tics, 50:3, maio-junho 2009.

21

É uma tradução de um artigo sobre um ensaio clínico randomizado não-cego sobre a

dexmedetomidina. O estudo foi aberto (open-label), que é uma fonte de viés, e dese-

nhado para uma população específica (pós-operatório de cirurgia cardíaca); portanto,

sem relevância para este parecer.