Aspectos atuais na prática clínica

Dr. Roberto Soler

Chefe do Departamento de HPB - SBU

Declaração de Conflito de Interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, declaro que:

Nos últimos dois anos:

Tenho sido conferencista dos laboratórios Astellas, Aché e GSK.

Para esta palestra recebi patrocínio do Laboratório Aché.

Prevalência LUTS x Idade

Verhamme KMC et al. Eur Urol 2002;42:323–328

A HPB é a 4a condição mais diagnosticada nos homens acima de 50 anos nos EUA

Prevalência (%)

DAC e Hiperlipidemia

Hipertensão

Diabetes tipo 2

HPB

Osteoartrite

Arritmia

Catarata

DRGE

Bursite

Câncer de Próstata 7,8%

8,0%

8,4%

8,6%

8,8%

13,3%

13,5%

17,5%

45,2%

51,3%

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%

Issa MM et al. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S83–9

National Managed Care Benchmark

Etiologia multifatorial da LUTS

As causas mais importantes dos LUTS em pacientes com sintomas incomodados...

LUTS*

Tumor

vesical

Estenose

uretral

Prostatite

Corpo

estranho

ITU

Outros

Bexiga

Neurogênica

Bexiga

Hipoativa

(UAB)

Hiperplasia

Prostática

Benigna

(HPB)

Bexiga

Hiperativa

(OAB)

Poliúria

noturna

Oelke, M. et al. Eur Urol, 64(1): 118-40, 2013.

* LUTS= sintomas do trato urinário Inferior

A HPB É UMA DOENÇA PROGRESSIVA

Estudos que avaliaram a história natural da HPB

Estudo N Seguimento

Olmsted County Study (USA) 471–2115 42 meses–6 anos

Baltimore Long Study of Aging (USA) 537 Transversal

MTOPS 3047 5.5 anos

Forth Valley Study (Scotland) 217 3 anos

Veterans Affairs Hospitals (USA) 556 60 meses

Health Professionals F-up Study (USA) 6100 Tranversal

Urology Practice Study (USA) 500 4 anos

2-Year Combined Finasteride Data 4222 2 anos

The PLESS Study (USA) 3040 4 anos

McConnell et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398.

25

20

15

10

5

0

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

Anos de randomização

Piora no I-PSS > 4 pontos (14%)

RUA (2%)

Progressão da BPH (17%)

Braço do grupo placebo do estudo MTOPS In

cid

ênci

a ac

um

ula

da

(%)

Cirurgia (6%)

Natureza progressiva da HPB

Estudo placebo-controlado N: 3047 homens com LUTS Seguimento: 5 anos

Idade associa-se com piora dos sintomas

Olmsted County Study

Chute, CG. et al. J Urol, 150(1): 85-9, 1993.

Severidade dos Sintomas e Qmáx X RUA

Jacobsen SJ et al. J Urol 1997;158:481–487.

I-PSS ≤7 I-PSS >7

Ris

co R

ela

tivo

de

RU

A

(não

ad

just

ed

o)

Qmáx >12 mL/s

Qmáx ≤12 mL/s

1.0

3.2

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0

3.9

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

Ris

co R

ela

tivo

de

RU

A

(não

ad

just

ed

o)

VP associa-se com progressão clínica

15 Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427.

3.4 3.0

0.3 0.6

5.6

4.3

1.0 2.0

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

Progressão HPB

Aumento do I-PSS ≥ 4

RUA Cirurgia

<31 cc

p<0.0001 p=0.001 p=0.034 p=0.0005

Inci

dê

nci

a

(eve

nto

s p

or

10

0 P

esso

as-a

no

)

≥31 cc

Volume prostático - VP

MTOPS (braço placebo)

PSA associa-se com progressão da HPB

16 Adaptado de Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427.

3.1 2.8

0.3 0.8

5.9

4.5

1.0 1.8

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0 p=0.0002 p=0.0281 p=0.029 p=0.018

RUA Cirurgia

<1.6 ng/ml ≥1.6 ng/ml

Nível PSA

MTOPS (braço placebo)

Inci

dê

nci

a

(eve

nto

s p

or

10

0 P

esso

as-a

no

)

Progressão HPB

Aumento do I-PSS ≥ 4

Fatores de Risco para progressão da HPB

Variáveis de base Variáveis dinâmicas

• Idade > 62 anos¹

• LUTS (I-PSS > 12)²

• Fluxo baixo (Qmax < 12 mL/s)²

• VR elevado (RPM > 300mL)³

• VP > 40 cc³

• PSA > 1,6 ng/mL¹

• Piora no I-PSS > 4 pontos³

• Persistência de sintomas incomodos na vigência de tratamento³

• Aumento no VR independente do tratamento³

1. McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398

2. Emberton M et al. IJCP. 2008;62:1076-1086

3. Emberton M et al. BJU Int. 2011;107:876-880.

TRATAMENTO

Opções de tratamento medicamentoso

Alfabloqueador

Inibidor da 5-alfa redutase

Inibidor da 5-fosfodiesterase

Antimuscarínicos

Agonistas Beta 3

Associações

v 60 % LUTS moderado no momento do diagnóstico1

49 % LUTS moderado a intenso2

1. Carballido J et al. Eur Urol Suppl 2012; 11;98-9.

2. Naslund, MJ. et al. Int J Clin Pract, 2007; 61(9): 1437-1445.

Tratamento medicamentoso M-LUTS/HPB

OMS, Genebra, 1999

M-LUTS (sem indicação de cirurgia)

Sintomas que incomodam ? Sim

Poliúria noturna predominante

Sintomas de armazenamento predominante

Volume prostático > 40 cc ?

Tratamento de longo período ? Educação + mudança de hábito

de vida com ou sem 1-bloqueador

Sintoma de armazenamento residual

Seguimento c/ ou s/ educação + mudança

de hábito de vida Antimuscarínico

Educação + mudança de hábito de vida com

ou sem i5-AR 1bloqueador / i5PDE

Educação + mudança de hábito de vida com

ou sem antimuscarínico

Educação + mudança de hábito de vida com ou sem desmopressina

Sim

Sim

Sim

Sim

Não

Não

Não

Não

Não

Adaptado de Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015).

LUTS moderado/ intenso e

próstata < 40g Alfa bloqueador

LUTS leve/moderado e

próstata > 40g 5 ARIs

LUTS moderado/intenso e

próstata < 40g com (ou sem) DE Tadalafila

A partir de intensidade de sintomas , risco para progressão e presença de DE

LUTS de armazenamento

predominante

Antimuscarínico

ou Agonista β3

Terapia Medicamentosa da HPB: Monoterapia

Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)

Terapia Medicamentosa da HPB: Associação

LUTS moderado/ intenso e

Próstata < 40g com (ou sem) DE Alfabloqueador + Tadalafila

LUTS moderado/ intenso e

Próstata > 40g Alfabloqueador + 5 ARIs

LUTS moderado/intenso e

Próstata > 40g com DE 5 ARIs +Tadalafila

LUTS de armazenamento

após Alfabloqueador

Alfabloqueador +

Antimuscarínico

A partir de intensidade de sintomas, volume prostático (fatores de progressão),

presença de DE, predominância de LUTS de armazenamento

Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)

Distribuição dos receptores alfa-adrenérgicos

Próstata Normal HPB

Steers W. et cols Urology. 2001;58 (suppl 6A):17–24.

Bartsch G. et al. Eur Urol. 2000;37:367 380.

Dutasterida

Dutasterida

Finasterida

Redução do tamanho da

próstata

DHT Testosterona

x x

x

5-AR = 5-α redutase; DHT = diidrotestosterona

5AR Tipo I

5AR Tipo II

i5-Redutase: Ação farmacológica

Roehrborn CG et al. Urology. 2002;60:434-441.

>90% ~70% DHT sérica

14%-20% Testo sérica

0.5 mg 5 mg Posologia

20%-30% 15%-26% Volume da próstata

PSA total ~50%; PSA livre ~50%

Razão L/T mantida PSA sérico

Tipo I e II Tipo II Receptor inibido (5AR)

Dutasterida Finasterida

i5-Redutase: Comparação Farmacológica

Estudos comparativos Dutasterida vs Finasterida

Metanálise 21 artigos, 29.094 indivíduos 1

Não houve diferença quanto a segurança, Qmáx., redução da próstata.

Dutasterida foi superior na diminuição dos sintomas ( I-PSS).

Problemas de Ejaculação 2

Dutasterida e Finasterida são semelhantes, acima do placebo

A terapia combinada (Alfabloq. + inibidor 5AR) aumenta o risco em 3 x.

•

Yin T et al. Am J Ther, 2015

Gacci M et al. J Sex Med 2014, 11 (6) 1556-66

v

Dutasterida em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos

• I-PSS < 8

• 825 Placebo vs 792 Dutasterida

• Placebo: progressão 36%

• Dutasterida: progressão 21%

• Redução do risco absoluto 15%,

• relativo 41%, NNT 7

• Dutasterida pode diminuir o risco de progressão em homens

assintomáticos e I-PSS < 8.

Toren P, et al BMJ. 2013 Apr 15;346:f2109

Terapia i5AR: Início Precoce ou Tardio?

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Período de estudo [meses]

0

1

2

3

4

5

6

7

Placebo/Dutasterida

Dutasterida/Dutasterida

Double blind Open-Label

4.6%

1.9%

6.7%

3.3%

Debruyne, F. et al. Eur Urol 46:488-495, 2004.

50%

1º fase/ 2º fase

Estudos ARIA 3001; ARIA 3002 e ARIB 3003

19.0% 20.0%

14.0% 13.2% Precoce

Tardio 11. 10.0% 10.2% 9.5%

10.0% 8.1%

7.0% 6.3% 5.0% * P <0.001

† P =0.0002 ‡ P =0.0006 ¶ P =0.0699

4.8%

0.0%

RUA‡ Cirurgia¶ Cirurgia* Progressão clínica†

Progressão clínica*

RUA*

IHCIS PharMetrics

Naslund et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2663–2669

Pacientes recebendo i5AR precocemente tiveram menor probabilidade de ter progressão clínica do que os que receberam tardiamente

2%

Terapia com i5AR: Quando começar?

Ta

xa

s a

cim

a d

e 1

2 m

es

es n

os p

ac

ien

tes

tr

ata

do

s c

om

AB

e i

5A

R

(%

de p

ac

ien

tes

)

Tratamento Medicamentoso da HPB (CombAT)

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Mês de Tratamento

Modificação Média Ajustada do IPSS da linha de base (ITT, LOCF)

tamsulosina

-4.8 -4.5 -4.4 -4.3 -4.5 -4.4

-4.7

-4.5

terapia combinada

-4.8 -4.8

-5.4 -5.6 -6.0 -6.0 -6.2 -6.2

dutasterida

-2.8

-3.4

-4.0 -4.2

-4.8 -4.9 -5.0 -4.9

p<0.001 combo vs. tam

p<0.001 combo vs. dut

Roehrborn CG et al. J Urol, 179: 616-621, 2008.

VPT e VPZT na Terapia Combinada (CombAT)

p<0,001 para tamsulosina vs combinação; † p=0,42 para dutasterida vs combinação; ‡ p=0,053 para dutasterida vs combinação.

Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31.

Incidência de RUA e cirurgia (CombAT)

4,2%

2,2% 2,4%

5,2%

2,7% 3,5%

11,9%

6,8% 7,8%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

RUA ou cirurgia RUA Necessidade de cirurgia

Dut + Tan (n=1610) Dutasterida (n=1623) Tansulosina (n=1611)

Incid

ên

cia

(%

)

RRR = Redução do Risco Relativo

RRR 67.6% RRR 70.6% RRR 65.8%

Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31.

Combinação (tansulosina + dutasterida)

Roehrborn CG et al. J Urol. 2008 Feb;179(2):616-21

Efeitos adversos Combinação (%) Dutasterida (%) Tansulosina (%)

Qualquer EA relacionado com

a droga 28 * 21 19

disfunção erétil 9 7 5

ejaculação retrógrada 4 <1 1

alteração (redução) de

libido 4 3 2

falha da ejaculação 3 <1 <1

redução do volume

ejaculado 2 <1 <1

perda de libido 2 1 1

tontura 2 <1 2

aumento mamário 2 2 <1

dor no mamilo 1 <1 <1

dor à palpação mamária 1 1 <1

CombAT 4 anos: Eventos Adversos

PODE-SE INTERROMPER O ΑLFA-BLOQUEADOR APÓS O USO DA COMBINAÇÃO?

Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

Critérios de Inclusão

Idade > 45 anos

I-PSS > 12

VP > 30cc (TR)

1,5 < PSA < 10 (ng/mL)

Dados do estudo

N: 327

DT36: 164 e DT24+D12: 163

Idade(67,6±7,1 e 66,9±7,5)

I-PSS (16,4±5,8 e 16,5±5,2)

PSA (4,3±2,2 e 4,3±2,3)

Placebo run-in

Combinação (Dutasterida + Tamsulosina)

Dutasterida + Placebo

Combinação

Placebo

DT24 + D12

DT36

4 semanas Single-blind

24 semanas Single-blind

12 semanas Double-blind

1 semana Single-blind

Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

Pacientes (%)

Desfecho primário na semana 30

% pacientes pior

% pacientes melhor ou igual

Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

Pacientes (%)

% pacientes pior

% pacientes melhor ou igual

Desfecho primário na semana 30 de acordo com o escore do I-PSS

Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.

I-PSS Total

Retirada do

Alfabloqueador

Sem. Sem. Sem. Sem. Sem.

Conclusões

• A HPB é uma doença progressiva

• Os fatores de risco para progressão são bem estabelecidos

• O uso de I5AR reduz o risco da progressão, mesmo em

homens oligossintomáticos

• O α-bloqueador pode ser interrompido após período de

establização com o uso de combinação (α-bloq + I5AR) na

maioria dos homens

Obrigado!!

Dr. Roberto Soler

Chefe do Departamento de HPB - SBU