apostila de farmacologia completo

Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________

I – INTRODUÇÃO: Conceitos

a) Drogab) Fármacoc) Medicamentod) Remédio

II – INTRODUÇÃO: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

ENTERAIS:

ORAL

SUBLINGUAL

RETAL

PARENTERAIS

INTRAVENOSA

INTRAMUSCULAR

SUBCUTÂNEA

INTRADÉRMICA

OUTRAS

INALATÓRIA

INTRATECAL

TÓPICA

TRANSDÉRMICA

III – ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

1) Difusão passiva2) Transporte ativo

________________________________________________________________________Edvaldo Higino de Lima JuniorDoutorando em Medicina Social

Gerente de Risco do Hospital Estadual Pedro II

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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO:

- Idade, patologia;- Forma farmacêutica / Tamanho das partículas;- Fluxo sanguíneo local;- Superfície de absorção;- Trânsito gástrico;- pH do meio

BIODISPONIBILIDADE

- DEFINIÇÃO:- FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE:

*Metabolismo hepático de primeira passagem;*Solubilidade do fármaco;*Instabilidade química;*Natureza da formulação do medicamento

Distribuição das drogas

1ª Fase) Coração, fígado, rins, cérebro e outros órgãos altamente perfundidos recebem a maior

parte da droga durante os primeiros minutos após a absorção.

A liberação da droga para os músculos, maioria das vísceras, pele e gordura é lenta.

2ª Fase) Redistribuição: A droga que acumulou-se em determinado tecido (reservatório), sofre

depois uma redistribuição.

V – METABOLISMO DE FÁRMACOS

INTRODUÇÃO

Absorção Distribuição Metabolismo Eliminação * Renal * Hepatobiliar (fezes) * Pulmonar * Outros (suor,leite, etc.)



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CONCEITO

É a biotransformação química das drogas em metabólitos, que geralmente são mais hidrossolúveis, mais facilmente elimináveis na urina.

Biotransformação Hepática

Ocorrência: Fígado O sistema citocromo P450 Enzimas microssomais Fases do metabolismo:

Fase I: Conjunto de reações que aumentam a reatividade, preparando para a fase II.

Fase II: Reações de conjugação, que aumento a hidrofilicidade, facilitando a eliminação urinária.

Fármaco Metabólito MetabólitoFase I Fase II

Eliminação Renal

VI – ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS

a) Eliminação urinária

*Clearance renal

*Taxa de Filtração glomerular

*Secreção tubular ativa - túbulos proximais

*Reabsorção tubular (passiva) – túbulos distais

-pH e grau de ionização-Sais ácidos e sais alcalinos – “armadilha iônica”

Natureza da drogaTAXA DE ELIMINAÇÃO



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Fase I Fase II

Hepatócito


pH urinário ácido pH urinário alcalino

Droga ácida

Droga básica

b) Eliminação fecal

Sistema hepatobiliar:

Circulação entero-hepático

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO(SNA)

INTRODUÇÃO: ANÁTOMO-FISIOLOGIA DO SNA

SISTEMA NERVOSO = SNCentral + SNPeriférico

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO = SNSimpático + SNParassimpático

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO = TORACOLOMBARSISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO = CRANIOSSACRAL

FIBRA PRÉ-GANGLIONAR >> FIBRA PÓS-GANGLIONAR



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Fase I Fase II


Principais tipos de Neurônios

OS PONTOS DE LIGAÇÃO ENTRE NEURÔNIOS, OU DE NEURÕNIOS COM MÚSCULOS SÃO CHAMADOS DE SINAPSES. NAS SINAPSES, O NEURÔNIO PRÉ-SINÁPTICO LIBERA NEUROTRANSMISSORES. ESSES NEUROTRANSMISSORES ATINGEM RECEPTORES NO NEURÕNIO PÓS-SINAPTICO, PROVOCANDO UMA DESPOLARIZAÇÃO NO ÚLTIMO.

EXEMPLOS DE NEUROTRANSMISSORES: Acetilcolina (Ach), Noradrenalina (NA), Dopamina (D), Serotonina (5-HT), GABA, glutamato, etc.

NEUROTRANSMISSORES DO SNA



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SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO

FIBRA NEUROTRANSMISSOR LIBERADO RECEPTOR

PRÉ-GANGLIONAR Ach, liberada nos gânglios NICOTÍNICO(na fibra pos)

PÓS-GANGIONAR Ach, liberada nos órgãos MUSCARÍNICO (M1, M2 ou M3)

(nos órgãos)

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

FIBRA NEUROTRANSMISSOR LIBERADO RECEPTOR

PRÉ-GANGLIONAR

Ach, liberada nos gânglios NICOTÍNICO(na fibra pos)

PÓS-GANGIONAR

Ach, liberada nos órgãos MUSCARÍNICO (M1, M2 ou M3)

(nos órgãos)

Dopamina (D), liberada no músculo liso vascular renal

DOPAMINÉRGICO(D1)

(no músculo liso vascular renal)

Noradrenalina (NA), liberada nos órgãos. NORADRENÉRGICO1, 2,

1, 2, 3

OBS: NORADRENALINA(norepinefrina) ADRENALINA (epinefrina)

RECEPTORES DA ACETILCOLINA

RECEPTORES NICOTÍNICOS (ionotrópicos)

Junção neuromuscular (nos músculos)Gânglios autonômicos (neuronais)Sistema nervoso central (neuronais)Medula adrenal (glândula supra-renal)

AGONISTAS:



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Receptores nicotínicos neuronais Acetilcolina, Decametonio

Transmissão ganglionar

Receptores nicotínicos musculares Acetilcolina

ANTAGONISTAS

Receptores nicotínicos neuronais Trimetafan** p.a em cirurgias Hexametônio

Receptores nicotínicos musculares Tubocurarina** Relaxante muscular em anestesia Pancurônio**

Atracúrio -bungarotoxina

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

M1

Neurônios do SNC Células parietais estômago Estímulo do aumento da Secreção Ácida

AGONISTA

Acetilcolina

ANTAGONISTAS

Atropina (não seletivo) Pirenzepina (seletivo p/ M1)? Tratamento de Úlcera Péptica (pouco usual)

M2

Miocárdio (cardiodepressão)Promove Freqüência cardíaca e força de contração cardíaca

AGONISTA Acetilcolina

ANTAGONISTAS Atropina Galamina (seletivo?)



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M3

Glândulas Exócrinas (salivares, lacrimais, sudoríparas,...) Aumento da Secreção

Endotélio Vascular

Musculatura lisa Esse receptor promove Contração do músculo liso Brônquios broncoconstrição Tubo gastrointestinal (GI) motilidade GI (obs: diarréia?) Olhos Músculo ciliar e constritor da pupila Miose Pressão intra-ocular Pênis Ereção?? Esfíncteres Relaxamento = retenção Miométrio aumento da contração uterina (“cólicas”, aborto!!!!)

AGONISTAS

Acetilcolina Pilocarpina ( colírios) Glaucoma agudo

ANTAGONISTAS

Atropina Hioscina Relaxamento da musculatura lisa GI Antiespasmódico e secreção ácida (estômago) Broneto de Ipratrópio Asma inalação broncodilatação (Atrovent) (absorção) Tropicamida e Ciclopentolato colírio delata pupila (ação curta) (ação prolongada) (midríase)

EXAMES OFTAMOLÓGICOS

ANTICOLINESTERÁSICOS



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________ Inibem a Acetilcolinesterase (AchE)

ACh AChE Acetato + Colina

ANTICOLINESTERÁSICOS DE AÇÃO CURTA

Edrofônio Diagnóstico de miastemia grave fraqueza muscular (perda de receptores nicotínicos auto-imune)

ANTICOLINESTERÁSICOS DE AÇÃO MÉDIA

Neostigmina e Piridostigmina Reverter bloqueio neuromuscular Tratamento VO para miastemia

Fisiostigmina Veneno feijão Calabar ou ardinário atravessa BHE.

ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSSÍVEIS

Organofosforados (inseticidas) Neurotoxicidade (desmielinização dos nervos)

Carbamatos (“chumbinho”)

OBS:

Parassimpáticomimético ANTICOLINÉRGICO= Colinérgico # Antagonista = Agonista colinérgico colinérgico

TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

CATECOLAMINAS:



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________PRODUÇÃO

ARMAZENAMENTO

LIBERAÇÃO

METABOLISMO

TIROSINA DOPA DOPAMINA NOREPINEFRINA ADRENALINA

CARACTERÍSTICAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

1:

- MUSCULATURA LISA / FÍGADO / GLÂNDULAS SALIVARES

Vasos sanguíneos vasoconstriçãoBrônquios constriçãoÚtero contraçãoEsfíncter contraçãoFígado glicogenoliseGlândulas salivares liberação de K+

AGONISTAS SELETIVOS: Fenilefrina; Oximetazolina (“descongestionantes”) (Afrin)

ANTAGONISTAS SELETIVOS: Prazosina; Doxazocina (“anti-hipertensivos”)

PTNG FOSFOLIPASE C I P3; DAG; Ca+2

2:

- MÚSCULO LISO DOS VASOS SANGÜÍNEOS Vasodilatação

- PÂNCREAS (ilhotas pancreáticas) da secreção de insulina- MODULAÇÃO (neuromodulação) pré-sináptica liberação de NA (homotrópica)- AGONISTAS SELETIVOS



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________ Clonidina, Clembuterol (tratamento de hipertensão severa)

- ANTAGONISTAS SELETIVOS Ioimbina, Idazoxan

PTNG i AMP-C Canais Ca

1:

- CORAÇÃO: Freqüência cardíaca Força de contração cardíaca

- TERMINAÇÕES NERVOSAS SIMPÁTICAS Liberação de NA

AGONISTAS SELETIVOS: Dobutamina (usado para reversão de parada cardíaca)ANTAGONISTAS: Atenol, Metoprolol, Propranolol (anti-hipertensivos)

2:

- MUSCULATURA LISA

VASOS SANGÜÍNEOS esse receptor promove vasodilatação BRONQUIOS broncodilatação ESFÍNCTERES contração MÚSCULO ESQUELÉTICO tremor; da massa muscular. Velocidade e força de contração. MASTÓCITOS inibição da liberação de histamina

AGONISTAS SELETIVOS: Salbutamol (aerolin, Salmeterol) (tratamento da crise aguda de asma)ANTAGONISTAS: Butoxamina

3:- TECIDO ADIPOSO Lipólise (quebra de Triglicerídeos)

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS

ADRENALINA

Vasoconstrição e estimulação cardíaca



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________ISOPRENALINA

Pouco efeito sobre os receptores alfa; Ativação dos receptores beta.

DOPAMINA

Ativa receptores D1 em alguns leitos vasculares, promovendo vasodilatação. Tem efeito estimulante cardíaco nos receptores beta.

EFEDRINA

Descongestionantes nasais administrados por via oral. Efeito prolongado.

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

I) INTRODUÇÃO: INFLAMAÇÃO

RESPOSTA A PRESENÇA DE UM PATÓGENO INVASOR (MICRORGANISMO CAUSADOR DE DOENÇA) OU À PRESENÇA DE UMA SUSTÂNCIA NOCIVA.

CONSISTE EM UM CONJUNTO DE REAÇÕES IMUNOLÓGICAMENTE ESPECÍFICAS E REAÇÕES DE ORIGEM NÃO IMUNOLÓGICAS (OU INATAS).

OS COMPONENTES INATOS SÃO OS EVENTOS VASCULARES E OS EVENTOS CELULARES.

EVENTOS VASCULARES:

Vasodilatação;

Aumento da permeabilidade vascular, com exudação. O exudato contem enzimas ( sistema das cininas e sistema do complemento) que dão origem a mediadores da inflamação.

EVENTOS CELULARES:

Estimulação da liberação de mediadores dos mastócitos (EX: HISTAMINA) por componentes do sistema complemento;

Acúmulo de leucócitos nos tecidos;

Ingestão e destruição dos microrganismos por leucócitos fagocíticos.



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RESPOSTAS SISTÊMICAS À INFLAMAÇÃO:

Aumento da temperatura corporal;

Aumento do número de leucócitos circulantes (leucocitose ou neutrofilia);

Aumento dos níveis de proteínas plasmáticas conhecidas por proteínas de fase aguda (ex: Proteína C reativa).

RESULTADO FINAL DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA:

Morte do patógeno;

Dano tissular ( morte de células, formação de pus, ulceração); Nesse caso podem ficar cicatrizes.

Se o patógeno persistir>> INFLAMAÇÃO CRÔNICA: reação lenta, que persiste por meses ou anos, e envolve a destruição do tecido.

Mediadores químicos da inflamação e da Alergia:

-Histamina;

-Eicosanóides (Prostanóides, leucotrienos);

- Fator de ativação das plaquetas (PAF);

- Bradicinina;

- Óxido Nítrico;

- Neuropeptídeos;

- Citocinas.

HISTAMINA

É uma amina (base) , armazenada em grânulos de mastócitos e basófilos;

É secretada pelos mastócitos quando os componentes do sistema complemento interagem com a membrana celular ou quando o antígeno interage com a IgE fixada na superfície celular;



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RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS:

- H1: MÚSCULO LISO DOS BRÔNQUIOS, BRONQUÍOLOS, ÍLEO E ÚTERO: CONTRAÇÃO.

Redução do fluxo do ar na asma brônquica.;

Se houver grande liberação de histamina durante a gravidez, pode ocorrer aborto;

Eritrema da pele (vasodilatação das pequenas arteríolas e dos esfíncteres pré-capilares), devido a atuação em receptores H1 do endotélio vascular;

Prurido (estimulação das terminações nervosas);

SNC: Histamina funciona como neurotransmissor e está relacionada a alguns tipos de vômito.

- H2: Células parietais (estômago); Coração: Aumento da secreção ácida e da frequência cardíaca.

- H3 (pré-sináptico): Está relacionado a inibição da liberação de alguns neurotransmissores.

Principais efeitos da Histamina:

Estimulação da secreção gástrica;

Estimulação cardíaca;

Vasodilatação;

Aumento da permeabilidade vascular.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS HISTAMINÉRGICOS (ANTI-HISTAMÍNICOS)

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1:

Prometazina (Fernegan); Não-seletivo (H1 SNCentral e periférico) Dexclorfeniramina (Polaramine); Muito pouco seletivo. Loratadina (Claritin); Pouco seletivo no início do tratamento. Fexofenadina (Allegra); Muito seletivo, sobretudo para as vias aéreas.

Tratamento de reações alérgicas cutâneas; asma brônquica, rinite alérgica.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2:

*Cimetidina (Tagamet);*Ranitidina (Antak).



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Tratamento da úlcera péptica.

EICOSANÓIDES

Não são encontrados previamente formados nos tecidos. São produzidos a partir dos fosfolipídeos da membrana celular;

É uma família de compostos que controla numerosos processos fisiológicos. São mediadores e moduladores da reação inflamatória.

A principal fonte dos eicosanóides é o ácido araquidônico, um ácido graxo insaturado que é encontrado sob a forma esterificada nos fosfolipídeos da membrana.

Os principais eicosanóides são as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos, embora existam outros.

A etapa inicial que envolve a formação dos eicosanóides é a produção do ácido araquidônico a partir dos fosfolipídeos de membrana, que é catalisada pela enzima fosfolipase A2. Os glicocorticóides ( antiinflamatórios esteroidais) inibem esta enzima.

Em seguida, o ácido araquidônico é convertido em Endoperóxidos cíclicos pela enzima ciclooxigenase (COX), e estes vão dar origem a prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. Os Antiinflamatório não-esteroidais inibem esta enzima, bloqueando a formação destes mediadores.

CICLOOXIGENASE

É encontrada sob duas formas: A COX-1 (é constituitiva, estando sempre presente nas células, inclusive nas plaquetas) e a COX-2 (é induzida por um estimulo inflamatório).

Encontra-se geralmente ligada ao retículo endoplasmático.

Ações dos prostanóides:

-PGD2: Vasodilatação, inibição da agregação plaquetária;

-PGE2: inibição da secreção gástrica de ácido, aumento da produção de muco (efeito gastroprotetor) e estimulação da contração do útero gravídico.

-PGF2: contração do miométrio e broncoconstrição;



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________-PGI2: Hiperalgésica. Vasodilatação e inibição da agregação plaquetária;

-TXA2: vasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição

Os prostanóides potencializam o efeito da histamina e sensibilizam as fibras C aferentes.

Antiinflamatórios não-esteroidais

MECANISMO:Atuam por inibição das isoformas da ciclooxigenase: A COX-1 e a COX-2.

A COX-2 é a principal responsável pela formação dos mediadores prostanóides da inflamação.

Os efeitos indesejáveis decorrem da inibição da COX-1.

SELETIVIDADE:

*Drogas seletivas para a COX-1: AAS, indometacina, sulindaco, piroxicam,;

*Menos seletivos para a COX-1: ibuprofeno (Advil), Cetoprofeno (profenid) Paracetamol (Tylenol);

*Equipotentes para ambas as enzimas: naproxeno (naprosin); flurbiprofeno, diclofenaco (cataflan, voltaren);

*Mais seletivos para COX-2: Nimesulida (Nisulid), celecoxiba (Celebra) e rofecoxiba (Viox).

OBSERVAÇÃO:

Todas as drogas acima são analgésicas e antipiréticas. O que varia é a potência antiinflamatória.

-Indometacina e piroxicam; máxima ação antiinflamatória;-Ibuprofeno e cetoprofeno: ação moderada;-Paracetamol: ação antiinflamatória mínima.

A dipirona atua por mecanismo desconhecido. É um dos analgésicos mais eficientes por atuar também na dor visceral. Esta associada com uma baixa incidência de agranulocitose fatal. Em pacientes sensíveis pode ocorrer colapso cardiovascular pela administração endovenosa. O correto é empregá-la na dor refratária a outros analgésicos.

O AAS inibe irreversivelmente a COX das plaquetas: efeito antiagregante plaquetário em baixas doses.

EFEITOS COLATERAIS:



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LESÕES GÁSTRICAS PODENDO OCORRER SANGRAMENTO

SALICILATOS:

Em doses terapêuticas:sangramento gástrico, geralmente mínimo; Efeito local:No estômago: gastrite, devido à inibição da COX 1. Doses altas: tonteira, zumbido; Doses tóxicas; Acidose respiratória. Se administrada junto com Varfarina (Marevan, anticoagulante), aumenta muito o risco de

sangramento.

PARACETAMOL

*Em doses terapêuticas: poucos e raros efeitos colaterais.*Doses tóxicas: náusea, vômitos e lesão hepática fatal.

ANESTÉSICOS LOCAIS

1) INTRODUÇÃO: BIOELETROGÊNESE

SEQUÊNCIA DE EVENTOS

Células nervosas e musculares estriadas possuem excitabilidade elétrica devido à presença de canais de sódio ativados por voltagem que se abrem quando a membrana citoplasmática é despolarizada por neurotransmissores ou potenciais de ação.

A abertura dos canais de sódio provoca uma corrente de íons sódio através da membrana, dirigida para dentro da célula, despolarizando-a ainda mais.

A recuperação do potencial de membrana (repolarização) ocorre devido a: Inativação dos canais de sódio; Abertura dos canais de potássio, que gera uma corrente de potássio dirigida para

fora da célula, repolarizando-a.

2) HISTÓRICO

Índios da América do Sul: mascavam folhas de coca, que gera um efeito estimulante do SNC e dormência na boca e na língua.

1860- Cocaína foi isolada e sugerida como anestésico local para procedimentos cirúrgicos.



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1884- Carl Koller- Cocaína em gotas oculares produzindo anestesia reversível da córnea. Em seguida: uso em odontologia e cirurgia geral.

1905- Procaína - primeiro substituto sintético da cocaína.

3) ASPECTOS QUÍMICOS

As moléculas dos anestésicos locais constituem-se de uma parte apolar (anel aromático) ligada a uma parte polar (cadeia lateral básica ou alcalina) por uma ligação do tipo éster ou amida.

A benzocaína não tem grupo básico.

São bases fracas (pKa = 8 - 9), estando parcialmente ionizadas em pH fisiológico.

4) MECANISMO Os Anestésicos Locais (A L) bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação, impedindo o aumento na condutância de sódio voltagem-dependente.

Os A L bloqueiam os canais de sódio formando uma espécie de “tampa” no poro do canal.

A atividade anestésica local depende do pH do meio. É aumentada em pH alcalino (básico), pois o anestésico encontra-se predominantemente na forma não-ionizada. OBS: Tecidos inflamados apresentam pH ácido, sendo levemente resistentes aos Als.

Vias de atuação dos Als:

*Via hidrofóbica:

1o) Penetração na bainha do nervo;2o) Penetração na membrana axônica;3o) Região interna do canal de sódio, onde fica o sítio de ligação dos Als.

*Via hidrofílica:

Penetração através da boca do canal. A intensidade do efeito anestésico alcançado por esta via é dependente do uso.

5) ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

O tempo de início de ação varia com a velocidade com que o AL penetra nos tecidos e na bainha dos nervos;



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Ésteres são rapidamente hidrolisados pela colinesterase plasmática, possuindo, então, meia-vida menor do que a das amidas;

As amidas são metabolizadas geralmente no fígado, onde são gerados metabólito ativo; A benzocaína possui solubilidade muito reduzida. É muito empregado em formulações

para aplicação tópica, para o tratamento de lesões cutâneas dolorosas.

6) EFEITOS INDESEJÁVEIS

Estimulação do SNC: agitação, tremor que pode progredir para convulsões e confusão mental;

O aumento adicional da dose gera depressão do SNC, que pode levar a um quadro de depressão respiratória.

A cocaína produz euforia em doses inferiores às que promovem convulsões, por inibir a recaptaçào de monoaminas (neurotransmissores, ex.: noradrenalina, serotonina, dopamina.)

Efeitos cardiovasculares: depressão do miocárdio e vasodilatação (bloqueio de canais de sódio do miocárdio e da musculatura lisa vascular). A cocaína, ao contrário, por inibir a recaptação de noradrenalina, aumenta a atividade simpática, resultando em taquicardia, vasoconstrição e aumento da pressão arterial.

DROGA INÍCIO (h) DURAÇÃO PENETRAÇÃO NOS TECIDOS

MEIA-VIDAPLASMÁTICA

COCAÍNA Médio Média Boa 1,5 h

PROCAÍNA Médio Curta Precária <1h

LIDOCAÍNA Rápido Média Boa 2 h

TETRACAÍNA Muito lento Prolongada Moderada 2,5 h

BUPIVACAÍNA Lento Prolongada Moderada 4-6 h

PRILOCAÍNA Médio Média Moderada 2 h

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

INTRODUÇÃO: A ANSIEDADE

Os ansiolíticos são utilizados por 10% da população dos países desenvolvidos.

É difícil distinguir a ansiedade normal da patológica. Principais manifestações da ansiedade patológica:



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Queixa verbal Efeitos somáticos e autônomos: Inquietação, agitação, taquicardia, sudorese, choro, distúrbios gastrintestinais, distúrbio do sono. Interferência nas atividades produtivas normais.

ANSIEDADE E DEPRESSÃO

AGENTES ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS:

BENZODIAZEPÍNICOS: Agentes ansiolíticos e hipnóticos.

AGONISTAS DOS RECEPTORES DE 5-HT: Ansiolíticos e muito pouco sedativos.

BARBITÚRICOS: O uso como ansiolíticos obsoleto.

ANTAGONISTAS - ADRENÉRGICOS: Utilizados no tratamento de ansiedades com sintomas físicos incômodos (sudorese, tremor, taquicardia).

OUTRAS DROGAS:

- Hidrato de Cloral, paraldeído Obsoletos.- Anti-histamínico pílulas para dormir, geralmente para crianças (Ex: Prometazina,

difenidramina).

BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)Diazepam, bromazepam, nitrazepam, cloxazolam, clordiazepóxido,

EFEITOS FARMACOLÓGICOS SOBRE O SNC:

MECANISMO: Os BDZ atuam potencializando a ação do GABA (neurotransmissor inibitório). Eles se ligam especificamente a um sítio regulador no receptor de GABA, aumentando a afinidade do receptor pelo neurotransmissor, levando a um aumento na freqüência de abertura dos canais de cloreto, gerando hiperpolarização, que dificulta ou impede a deflagração de potencias de ação.

O FLUMAZENIL é um antagonista competitivo dos BDZ. Ele se liga a um sítio no receptor de GABA (orifício de ligação dos BDZ).

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

Os BDZ são, em geral, bem absorvidos quando administrados por via oral;



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Podem ser administrados pela via EV; A injeção IM resulta em absorção lenta;

O Metabolismo hepático gera metabolitos ativos (geralmente glicuronídeos) CUIDADO efeito hipnótico prolongado em IDOSOS e HEPATOPATAS.

Drogas de ação prolongada: Hipnóticos (nitrazepan)

EFEITOS INDESEJADOS: TOXICIDADE AGUDA (SUPERDOSAGEM AGUDA)

- Em superdosagem, os BDZ causam sono prolongado sem depressão cardiorespiratoria grave. Mas na presença de outros depressores do SNC, ocorre potencialização do efeito farmacológico.

EFEITOS COLATERAIS DURANTE O USO TERAPEUTICO

- Sonolência, confusão, amnésia, diminuição da coordenação motora.

TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

BARBITÚRICOS

Fenobarbital, ciclobarbital.

MECANISMO

Os barbitúricos se ligam em um sítio no receptor do GABA (diferente do sítio dos BZD), levando a um amento na freqüência de abertura dos canais de Cl (cloreto). Superdosagem perigosa; alto grau de tolerância e dependência; indução microssomal. Utilizados na anestesia e tratamento da epilepsia.

Os barbitúricos podem promover parada cardiorrespiratória em doses elevadas!! Este efeito pode ser pronunciado se forem ingeridas bebidas alcoólicas ou se forem administradas outras drogas depressoras do SNC!!!!!

DROGAS ANTIEPILÉTICAS

(anticonvulsivantes)

INTRODUÇÃO: A EPILEPSIA

- Afeta a 5% da população;



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-Evento característico: CRISE, que se pode estar associada à convulsão;

-A crise é causada por uma descarga normal de alta freqüência de um grupo de neurônios, começando localmente e propagando-se em uma extensão variável, afetando outras áreas do cérebro.

-As crises podem ser parciais ou generalizadas. O ataque envolve fenômenos motores, sensoriais ou comportamentais.

CLASSIFICAÇÃO DOS TIPOS DE CRISES CONVULSIVAS

CRISES PARCIAIS

Crises parciais simples;Crises complexas parciais;Crises parciais secundariamente generalizadas

CRISES GENERALIZADAS

Crises tônico-clônicas generalizadas (“grande mal”);Crises de ausência (“pequeno mal”);Crises tônicas;Crises atônicas;Crises clônicas e mioclônicas;Espasmos infantis

“MAL EPILÉTICO:” Condição fatal em que a atividade convulsiva torne-se ininterrupta.

OBS: Descarga epilética repetida pode causar morte neuronal (excitotoxidade).

As terapias farmacológicas disponíveis mostram-se eficazes em 70-80% dos pacientes.

MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ANTIEPILÉTICAS

FENITOÍNA (Hidantal) Bloqueio uso-dependente dos canais de sódio, inibindo a propagação da descarga. Bloqueia as descargas repetidas de alta freqüência.EXCETO crises de ausência EFEITOS ADVERSOS: Hirsutismo; Anemia Megaloblástica.

CARBAMAZEPINA (Tegretol) Bloqueio uso-dependente dos canais de Na+ (sódio) TODOS os casos, EXCETO crises de ausência.



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VALPROATO (Depakene) Bloqueio dos canais de Na e inativação da GABA-aminotransferase, levando ao aumento dos níveis de GABA.

Náuseas, queda capilar, etc...Utilizado nas crises de ausência concomitantes a quadros tônico-clônicos

generalizados.

ETOSSUXIMIDA Inibição da Na/K ATPase; inibição da GABA-aminotransferase.Podem ocorrer distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos e dores), letargia, cefaléia,

tonteira e euforia transitória.EXCLUSIVA para os casos de crise de ausência.

FENOBARBITAL (gardenal) Potencialização da ação do GABA.TODOS os tipos de epilepsia, EXCETO ausência.

BENZODIAZEPÍNICOS Potencialização da ação do GABA.

Diazepam IV Controle do estado de mal epilético.

DROGAS BLOQUEADORAS NEUROMUSCULARES

INTRODUÇÃO

Bloqueio Neuromuscular:

Não é utilizado como terapêutica. Adjuvante da anestesia quando se dispõe de ventilação artificial.



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NEUROFISIOLOGIA

REFLEXOS SIMPLES DE CONTRAÇÃO EM RESPOSTA A ESTÍMULOS SENSORIAIS:

NEUROTRANSMISSORES INIBITÓRIOS: GABA, GLICINA.

DROGAS QUE INFLUENCIAM O TÔNUS DO MÚSCULO ESQUELÉTICO

SNC (Córtex Motor Cerebral)

Miotonolíticos

Diminuem o tônus muscular, através da estimulação dos interneurônios inibitórios. Exemplos:

1) Benzodiazepínicos (Diazepam, bromazepam, etc.) Aumentam a afinidade do receptor pelo neurotransmissor.



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CÉREBRO(Córtex motor)

MEDULAESPINHAL

NERVOSMOTORES(Eferentes)

MÚSCULOESQUELÉTICO

RAÍZESDORSAIS

NEURÔNIOS MOTORES

INTERNEURÔNIOSINIBITÓRIOS


2) Baclofen (Baclofen, Lioresal- agonista do receptor de GABA

Convulsivantes

Aumentam o tônus muscular através da diminuição da inibição mediada pelos interneurônios inibitórios.Exemplos:

1) Estricnina: É um antagonista do receptor de glicina. Gera convulsão motora.

2) Toxina tetânica (Clostridium tetani): Inibe a liberação de glicina. Promove convulsão motora. Risco de vida devido a disordem nos músculos respiratórios.

INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA

MAGNÉSIO (Mg2+) Este cátion tem seus níveis elevados em algumas patologias.

TOXINA BOTULÍNICA ( Clostridium botulinum ) É um dos venenos mais potentes. Ocasiona paralisia dos músculos respiratórios, podendo levar a morte.

Dose letal para adultos: 0,000003 mg (3 x 10-6)

RELAXANTES MUSCULARES

Promovem paralisia flácida. Ajudam a garantir que os procedimentos cirúrgicos não sejam atrapalhados por contrações

musculares dos pacientes. São adjuvantes dos anestésicos locais. Se dividem em duas classes:

1) Agentes bloqueadores não-despolarizantes e2) Agentes bloqueadores despolarizantes.

HISTÓRICO

Índios da América do Sul: CURARE embebido em flechas para caçar e combater os inimigos.

O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência naturalencotrados em diversas plantas. O princípio ativo é a D-TUBOCURARINA.

A D-TUBOCURARINA não é utilizada na clínica.



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A partir dela foram desenvolvidos análogos sintéticos, com menos efeitos colaterais:

Galamina Pancurônio (nome comercial: Pavulon, Pancuron) Vecurônio (Norcuron) Atracúrio (Tracur, Tracrium) Mivacúrio

EFEITOS INDESEJADOS:

Indução da liberação de histamina pelos mastócitos (não imunogêncica), levando a um quadro de broncoconstrição, urticária e hipotensão.

Bloqueio ganglionar que gera redução da pressão arterial.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

A administração é feita pela via endovenosa. Oque varia de uma droga para a outra é o tempo de início de ação e a duração do efeito relaxante muscular.

O metabolismo principalmente hepático. Alguns são excretados de modo inalterado na urina. O atracúrio sofre hidrólise espontânea no plasma. O mivacúrio é hidrolisado pela colinesterase plasmática.

MECANISMO

Os bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos de acetilcolina da placa terminal ou neuromuscular.

EFEITOS

Paralisia motora. Os primeiros músculos a serem paralisados são os oculares extrínsecos (causando visão dupla) e os pequenos músculos da face, extremidades e faringe (traz dificuldade de deglutição).



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Os músculos respiratórios são os últimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem.

DROGAVELOCI-DADE DE

INÍCIODURA-ÇÃO PRINCIPAIS EFEITOS

COLATERAIS

TUBOCURARI-NA*Lenta (> 5 Min)

Prolongada (1 - 2 h)

-Hipotensão (bloqueio ganglionar + liberação de histamina);-Broncoconstrição

GALAMINA*Lenta Prolongada -Taquicardia ( antagonismo M2)

PANCURÔNIO*Intermediária (2-3 min.)

Prolongada -Sem hipotensão! ;- Taquicardia discreta

VECURÔNIO*Intermediária

Intermediária (30- 40 min.)

- Poucos efeitos colaterais.

ATRACÚRIO*Intermediária

Intermediária (< 30 min.)

-Hipotensão transitória (liberação de histamina).

MIVACÚRIO*Rápida (1- 2 min)

Curta(15 min)

-Hipotensão transitória (liberação de histamina).

SUXAMETÔNIO(Bloqueador despolarizante)

Rápida Curta -Bradicardia (agonista M2); - Arritmias cardíacas;-Elevação da pressão intra-ocular (agonista nicotínico dos músculos extra-oculares);-Dor muscular após cirurgia.

* Droga bloqueadora não-despolarizante.

AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES

Geram despolarização permanente na placa terminal da fibra muscular, impossibilitando a repolarização e a abertura dos canais de sódio. Há perda de excitabilidade elétrica.

Ocorre espasmo muscular transitório (ou fasciculação) logo após a administração. Porque a despolarização inicial da placa terminal causa descarga de potenciais de ação na fibra muscular.

FARMACOCINÉTICA

Curta duração por serem hidrolisados pela colinesterrase plasmática.



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DROGAS

# Decametônio: Caiu em desuso por ter ação muito prolongada.

# Suxametônio: Constitui-se por duas moléculas de acetilcolina unidas através do grupo acetil.

MECANISMO

Agonista dos receptores nicotínicos

EFEITOS INDESEJADOS

Bradicardia (efeito agonista M2);

Liberação de potássio (perda);

Aumento da pressão intra-ocular (contração dos músculos extra-oculares que exercem pressão sobre o globo ocular);

Paralisia prolongada:

*Uso de anticolinesterásicos !(pacientes com glaucoma);*Recém-nascidos e hepatopatas! (possuem baixa atividade de colinesterase

plasmática).

FARMACOLOGIA DA DOROPIÓIDES E OPIÁCEOS

AGENTES ANALGÉSICOS:

-Fármacos semelhantes à morfina SNC (opióides)-Antiinfamatórios não-esteroidais SNC, SNP.-Anestésicos locais: SNP-Fármacos não-opióides de ação central (Ex: carbamazepina)

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

OPIÓIDES: Substância endógena ou sintética que produz efeitos semelhantes à morfina.



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OPIDÁCEO: Droga sintética não-peptídica, com ações semelhantes à morfina.

ÓPIO:

* É o extrato do suco da papoula. Papaver somniferum Euforia, analgesia, sono e anti-diarreico.

* Contém alcalóides de estrutura relacionada à morfina e papavenina (relaxante da musculatura lisa)

ASPECTOS QUÍMICOS:

* ANÁLOGOS DA MORFINA

Diamorfina, Codeína, Nalorfina, Haloxana. (Heroína) ( Tylex )

( Setux )

DERIVADOS SINTÉTICOS COM ESTRUTURA NÃO RELACIONADA COM A DA MORFINA:- Série da Fenilpiperidina:

Petidina (Meperidina, Dolosal)

- Série da Metadona:

MetadonaDextropropoxifeno (Doloxene)

- Série do Benzorfan

Pentazocina

Ciclozocina

LOPERAMIDA (IMOSEC) Não penetra no cérebro TGI

RECEPTORES OPIÓIDES

,,

MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DOS OPIÓIDES________________________________________________________________________

Edvaldo Higino de Lima JuniorDoutorando em Medicina Social


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- Os receptores opióides são acoplados a PTNG inibitória, que inibe a Adenilato ciclase ou canal iônico.

- Promovem a abertura dos canais de potássio, causando hiperpolarização e inibem a abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem (diminuindo a liberação de neurotransmissor).

EFEITOS DA MORFINA

SNC

* ANALGESIA dor aguda e crônica * EUFORIA confortamento e bem-estar

Pronunciado nos aflitos.* DEPRESSÃO RESPIRATORIA diminuição da sensibilidade do centro respiratório bulbar ao da pCO2

* DEPRESSÃO DO REFLEXO DA TOSSE codeína (Setux) suprime a tosse em doses subanalgésicas.* NAUSEAS E VÔMITOS em 40% dos pacientes; de sensibilidade da zona deflagradora quimiorreceptora.* CONTRIÇÃO PUPILAR estimulação dos receptores e do núcleo oculomotor pupilas mióticas, puntiformes.

TRATO GASTROINTESTINAL

do tônus do músculo liso da motilidade CONSTIPAÇÃO Ação central + inibição dos neurônios do plexo mioentérico

OUTRAS AÇÕES

* Liberação de histamina dos mastócitos;* Urticária e prurido no local de injeção;* Hipotensão e broncoconstrição;* Superdose aguda: coma e depressão respiratória;* Imunossupressão.

DESENVOLVIMENTO DE TOLERÂNCIA da dose necessária para gerar atividade farmacológica.

FARMACOCINÉTICA

* Absorção oral lenta e errática* Vias IV ou IM usadas em dor intensa, aguda * Via oral: dor crônica* Meia-vida: 3 a 6 horas* Metabolismo: hepático; Glicuronídio ativo * Eliminação: Renal



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Glicuronídio Fecal

ANTAGONISTA DA MORFINA

* NALOXONA (ação curta)

Produz dor clínica; reverte quadro de depressão respiratória. Gera quadro de síndrome de abstinência

* NALTREXONA (ação longa)

, e .

DEPENDÊNCIA



FÍSICA PSÍQUICA

Esta associada à síndrome de abstinência fisiológica

Desejo mórbido pela droga

QUADROBocejos, dilatação pupilar, febre, sudorese, piloereção, náusea, diarréia, agitação, irritabilidade, desejo mórbido pela droga.Sintomas da SA (máximos) 8-10 diasA readministração abole rápido a síndrome.

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Bacteriostático: Inibe temporariamente o crescimento do microorganismo. O sucesso terapêutico vai depender do auxílio dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Ex. Tetraciclinas e sulfonamidas.

Bactericida: Fármaco que promove a morte do microorganismo. Devem ser utilizados quando as infecções não podem ser controladas pelos mecanismos de defesa do hospedeiro. Ex.: Beta-lactâmicos e aminoglicosídios.

(Bacitracina, Ciclosserina, Vancomicina, Penicilinas, Cefalosporinas) A parede celular das bactérias é constituída por um polímero chamado de peptoglicano,

que tem sua rigidez garantida pelas chamadas ligações cruzadas de transpeptidação. É mais espessa nas bactérias Gram-positivas.



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ANTIMICROBIANOS

DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR


(Bacitracina, Vancomicina, e Ristocetina)

Inibem as etapas iniciais da biossíntese do peptoglicano, anteriores à etapa de transpeptidação.

VANCOMICINAPrincipais usos: Infecções hospitalares por gram +, colite pseudomembranosa e endocardite bacteriana em paciente alérgicos a penicilina.

Pode ser administrada via intratecal para o tratamento de meningite pneumocócicas ou estafilococos graves.

A Associação a penicilinas aumenta a ototoxicidade e nefrotoxicidase

(Penicilinas +Cefalosporinas) São inibidores da transpeptidação, inibindo as enzimas transpeptidases. Ao atravessarem a parede celular se ligam às proteínas de ligação das penicilinas (PBP,

que são os receptores bacterianos das drogas), que induzem a inibição das transpeptidases. A etapa seguinte é a inativação de um inibidor das enzimas hidrolases, que responsáveis

pela destruição da parede celular. Nas bactérias Gram-negativas, existe uma membrana externa fosfolipídica que dificulta a

passagem destes fármacos. Algumas bactérias podem ter a transpeptidação inibida, mas não sofrem lise. Mecanismo clínico de resistência mais importante: produção de beta-lactamases, que são

enzimas que quebram o anel beta-lactâmico, inativando o antimicrobiano. Existem muitos tipos de beta-lactamases. Algumas beta-lactamases tem altíssima afinidade por compostos como o ácido

clavulânico ou o sulbactam, impedindo que as beta-lactamases ataquem as penicilinas. EX.: Clavulin® (Amoxicilina+ Clavulanato)

Alguns antibióticos beta-lactâmicos são resistentes à ação das beta-lactamases.(EX.:Meticilina, Cefoxitina)

PENICILINAS

TIPO DE PENICILINA ABSORÇÃO NO TGI

PROPRIEDADES

BENZILPENICILINAS E SIMILARES-Ativos contra a maioria dos cocos Gram-positivos e bactérias Gram-negativas.

Benzilpenicilina(Penicilina G)

Precária -Destruídos por beta-lactamases;-A penicilina G pode ser administrada por via i.m. (+benzatina ou procaína) ou endovenosa cristalina;

PENICILINAS RESISTENTES AS BETA-LACTAMASES



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ANTIMICROBIANOS QUE INIBEM A SÍNTESE DO PRECURSOR DO PEPTOGLICANO

ANTIMICROBIANOS BETA-LACTÂMICOS


-Espectro semelhante ao da benzilpenicilina, porém menos potentes. Hoje existem muitos estafilococos resistentes.Oxacilina Adequada -Administrado por via i.m. ou via oral

Meticilina Precária

PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO-Destruídas por beta-lactamases produzidas por S. aureus e por Gram-negativos.-O espectro é semelhante ao da benzilpenicilina . Apesar de menos potentes.Ampicilina Boa -A ampicilina pode ser administrada

por vo. O alimento diminui sua absorção. Pode causar diarréia.-A amoxicilina leva a níveis sanguíneos mais elevados que a ampicilina e menos distúrbios no TGI.

Amoxicilina Muito boa

PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO*-*ampliado para incluir pseudomonas. São sensíveis as beta-lactamases. O espectro e idêntico ao das drogas de amplo espectro, incluindo pseudomonas;

Carbenicilina Também é ativa contra PROBEUS

Ticarcilina É a mais potente contra pseudomonas

Azlocilina Muito ativa contra Pseudomonas e Kleibsiella.

Piperacilina Possui maior potência contra Gram-negativos comuns

Indicações Clínicas

Drogas de escolha para:

Meningite bacteriana (Benzilpenicilina) Infecções cutâneas e de tecidos moles Faringite (Amoxicilina) Otite (Amoxicilina) Infecção das vias aéreas (Amoxicilina) Sífilis (Penicilina Benzatina) Infecção por pseudomonas (piperacilina)

EFEITOS INDESEJÁVEIS:-Reações de hipersensibilidade (podem ocorrer reações cruzadas);-Penicilinas de amplo espectro administradas por via oral alteram a microbiota bacteriana do intestino;

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS:



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________-Não atravessam a BHE, a não ser que as meninges estejam inflamadas.

Semelhante ao das penicilinas. Ligação a PTN ligante de penicilinas (PBP), seguida pela inibição da transpeptidação e ativação das hidrolases.

Mecanismo de resistência:

- Penetração deficiente do fármaco- Ausência de PBP- Produção de Beta-lactamases (cefalosporinases)- Falha de ativação das hidrolases

São divididas em três gerações:

Geração Drogas AtividadePrimeira Cefalexina

CefalotinaCefazolinaCefadroxil

Gram + e –

Pouca atividade contra pseudomonas

Segunda CefaclorCefoxitinaCefuroxima (BHE)

Maior atividade contra Gram -. Menos ativas contra Gram +

Terceira CeftriaxonaCefotaximaCeftazidima

Maior atividade contra Gram -. Menos ativas contra Gram + (atravessam a BHE)

Usos Clínicos:

- Profilaxia cirúrgica (primeira geração) (Cefazolina)- Meningite bacteriana (terceira geração e cefuroxima)

Efeitos adversos:

- Alergia. Pode haver alergia cruzada entre penicilinas e cefalosporinas.

Toxicidade

- Tromboflebite- Toxicidade renal- Hipoprotrombinemia- Distúrbios hemorrágicos



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CEFALOSPORINAS

Drogas que inibem a síntese de proteínas(Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Macrolídeos, Cloranfenicol, Lincosamidas)


Gentamicina, Amicacina, Neomicina, Tobramicina, Estreptomicina

Mecanismo: Inibem a síntese de proteínas das bactérias por promoverem uma incorreção no reconhecimento códon-anticódon, sendo irreversível e letal.

Uso principal: bacteremia e Ceci.

Efeitos adversos: ototóxicos e nefrotóxicos. Quando utilizados por mais de 5 dias apresenta, mais risco. Os efeitos nefrotóxicos aumentam com o uso de diuréticos como furosemida e são potencialmente perigosos insuficiência renal.

Resistência: Através da produção de transferases que destroem os antimicrobianos . A Amicacina é o mais resistente a essa enzima.

Tetraciclina, Oxitetraciclina e Doxicilina

Mecanismo: Inibem a síntese de proteínas das bactérias por se ligarem à subunidade 30S irreversivelmente, impedindo a ligação do RNAt.

Amplo espectro de ação G + e – (Primeira escolha para cólera e peste, infecções das vias respiratórias e acne). Clamídias e sífilis.

Efeitos adversos: Manchas nos dentes e deformação dentária, hipoplasia dentária, deformidades ósseas.Obs.: A tetraciclina se liga com íons divalentes como Ca+2 e Mg+2, ocorrendo quelação, impedindo a reabsorção do fármaco.

Mecanismo: Liga-se irreversivelmente a subunidade 50S dos ribossomos das bactérias e impede a síntese de proteínas.

Atinge a BHE, apresenta amplo espectro (G+ e -)

Usos Clínicos:



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Aminoglicosídeos (Bactericidas G -)

Tetraciclinas (Bacteriostáticos)

Cloranfenicol (bacteriostático)

Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________Infecções por Haemofilus influenza, meningites (pacientes que não usam penicilinas) e conjuntivite bacteriana

Efeitos adversos:

Depressão da medula óssea (pancitopenia)Anemia FatalSíndrome do bebê cinzento (vômito, diarréia, flacidez, diminuição da temperatura corporal).Distúrbios gastrointestinais

Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina

Mecanismo: Liga-se a subunidade 50S dos ribossomos das bactérias e impede a síntese de proteínas.

Eritromicina: Usada em difteria, doenças genitais por clamídias e infecções do trato respiratório e sinusite.

Azitromicina: Haemofilus influenza e toxoplasma gondii

Claritromicina: Haemofilus influenza e Helicobacter pylori.

Efeitos indesejáveis: distúrbios gastrointestinais, reações de hipersensibilidade, reações cutâneas, febre, distúrbios transitórios da audição e icterícia.

Clindamicina

Mecanismo: Se liga a subunidade 50S dos ribossomos das bactérias e impede a síntese de proteínas.

Distribuição: Não atinge níveis terapêuticos nos SNC.

Eliminação: A Clindamicina tem metabolização hepática e eliminação do metabólitos pela urina, bile e fezes

Indicação:

É efetivo sobre Staphylococcus aureus e Streptococcus do grupo A.

Não apresenta atuação sobre gram-negativos aeróbicos.



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Macrolídeos (bactericidas)

Lincosamidas


Tem boa atividade em anaeróbios gram-positivos e negativos, incluindo Clostridium perfringens e Bacteróides fragilis, sendo que neste último considerada droga de escolha.

Cuidados:

Insuficiência renal e hepática: Uso cuidadoso

Uso durante a gestação ainda não esta estabelecido

Administração e dosagem:

Em infecções graves 2.400 mg/dia IV dividido a cada 6 ou 8 horas

Em pacientes de insuficiência renal não e necessário redução da dose

Toxicidade e Interação com drogas:

Pode aumentar a ação dos agentes bloqueadores neuromusculares.

Não pode ser administrado simultaneamente na mesma linha intravenosa clindamicina e aminoglicosídeos

Efeitos adversos:

Gastrointestinal: Náusea, Vômitos, diarréia, dor abdominal e colite pseudo-membranosa.

Hipersensibilidade: Rash, reação anafilática e raramente eritema multiforme.

Efeitos locais: Eritema e tromboflebite

Outros efeitos: Elevação da bilirrubina, fosfatase alcalina, TGO e TGP, leucopenia, neutropenia, eosinofilia e trombocitopenia.

Sulfametoxazol, Sulfasalazina Sulfadiazina

Mecanismo: ocorre competição com ácido para-aminobenzóico (PABA) pela enzima diidropteroato sintetase, levando a diminuição do ácido fólico.

São bacteriostáticos em baixa doseSão bactericidas em alta dose

Trimetoprima inibe a enzima diidrofolato redutase

PABA (sulfonamidas – Análogas do PABA)

Folato (Trimetoprima)

Tetraidrofolato



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Sulfonamidas (bacteriostáticos)


DNA Bacteriano

Bactrim (Bacteriostático) Sulfametoxazol + Trimetoprima

Uso clínico: infecções respiratórias, urinárias, salmonelose.

Efeitos indesejáveis: hepatite, confusão mental, depressão da medula óssea, reações de hipersensibilidade, náusea vômito e diarréia.

Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino

Mecanismo: Inibem a enzima DNA-Girase (topoisomerase II) que é a responsável pelo superespiralamento do DNA, impedindo a formação das hélices do DNA.

São eficazes contra gram + e -.

Uso clínico: infecções urinárias complicadas, infecções respiratórias, otite externa, gonorréia e prostatite bacteriana.

Interações medicamentosas:Medicamentos à base de ferro, magnésio, alumínio, cálcio, zinco, sucralfato ou antiácidos reduzem a absorção do ciprofloxacino. Este deve ser ingerido pelo menos 2h antes ou 4h após esses medicamentos.

Pode intensificar a ação da warfarina e glibenclamida e potencializar a ação tóxica da teofilina, ciclosporina. A associação de doses altas de quinolonas e antiinflamatórios não esteroidais pode provocar convulsões.

A probenecida reduz a excreção renal e a metoclopramida acelera a absorção do ciprofloxacino.

Apresentam anel beta-lactâmico, mas diferem quimicamente das penicilinas e cefalosporinas.

Espectro de ação: apresentam excelente atividade contra infecções resistentes.

IMIPENEM (Tienam) dose usual: 0,5 a 1g, IV de 6/6 h ou de 8/8 h

MEROPENEM (Meronen): dose usual: 0,5 a 1g, IV de 8/8 h

Inadequado para Enterococcus sp.



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Fluoroquinilonas (Drogas que inibem a síntese de ácidos nucléicos)

Carbapenêmicos

Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________É o fármaco desse grupo de escolha para o tratamento de infecções do SNC, por apresentar menor propensão a convulsões.

DIURÉTICOSI. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICAA acetazolamida é uma sulfonamida sem atividade antibacteriana. Sua principal ação é inibir a enzima anidrase carbônica nas células epiteliais do túbulo proximal. Entretanto, os inibidores da anidrase carbônica são mais freqüentemente usados por outros efeitos farmacológicos que não o diurético, porque estes agentes são muito menos eficaz que as tiazidas ou os diuréticos de alça.

A. Acetazolamida- Diamox (Merck Sharp & Dohme)1. Mecanismo de ação : A acetazolamida inibe a anidrase carbônica, localizada

intracelularmente e na membrana apical do epitélio tubular proximal [OBS.: A anidrase carbônica catalisa a reação do CO com HO, formando H⁺ e HCOз⁻ (bicarbonato)]. A diminuição da capacidade em trocar Na⁺ por H⁺ na presença de acetazolamida resulta em discreta diurese. Adicionalmente, o HCOз⁻ é retido intraluminarmente com acentuada elevação do pH urinário. A perda de HCOз⁻ causa acidose metabólica hipoclorêmica e diminui a eficiência desse diurético após alguns dias de terapêutica. Alterações na composição dos eletrólitos da urina induzidas pela acetazolamida são as seguintes:

Aumento de secreção na urina: Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ e HCOз⁻

2. Usos Terapêuticos:a. Tratamento do glaucoma : O uso mais comum da acetazolamida é para reduzir a

elevação da pressão intra-ocular do glaucoma de ângulo aberto. A acetazolamida diminui a produção de humor aquoso, provavelmente bloqueando a anidrase carbônica no corpo ciliar do olho. Ela é útil no tratamento crônico do glaucoma, porém não deve ser usada na crise aguda; a pilocarpina é preferida na crise aguda em razão de seu efeito mais rápido.

b. Epilepsia : A acetazolamida é algumas vezes utilizada no tratamento da epilepsia – tanto generalizada como parcial. Ela reduz a severidade e a magnitude das crises. Freqüentemente, a acetazolamida é usada cronicamente em conjunto com medicações antiepiléticas para aumentar o efeito destes fármacos.

c. Mal das Montanhas : Menos comumente, a acetazolamida pode ser usada na profilaxia aguda das montanhas que ocorre em indivíduos sadios, fisicamente ativos, e que sobem rapidamente acima de 10.000 pés. A acetazolamida ministrada a noite por 5 dias antes da ascensão previne a fraqueza, falta de ar, tontura, náusea e edemas cerebral e pulmonar, característicos desta síndrome.

3. Farmacocinética: A acetazolamida é administrada oralmente, uma vez ao dia.4. Reações Adversas: Podem ocorrer acidose metabólica (discreta), depleção de

potássio, formação de cálculos renais, tontura e parestesias.

II. DIURÉTICOS DE ALÇA OU POTENTES



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A bumetamida, a furosemida, a torsemida e o ácido etacrínico são quatro diuréticos que apresentam maior ação no ramo ascendente da alça de Henle. Comparados a todas as outras classes de diuréticos, estes fármacos apresentam a mais intensa eficácia na mobilização de Na⁺ e Cl⁻ no corpo. O ácido etacrínico apresenta curva dose-resposta mais abrupta que a furosemida; apresenta mais efeitos adversos que os outros diuréticos de alça e não é tão amplamente utilizado. A bumetanida é muito mais potente que a furosemida e seu uso está aumentado.

A. Bumetanida, Furosemida (mais utilizado no Brasil), Torsemida, ácido Etacrínico 1. Mecanismo de ação: Os diuréticos de alça inibem o co-trasnporte de Na⁺/K⁺/Cl⁻ da

luz da membrana no ramo ascendente da alça de Henle. Assim, a reabsorção de Na⁺, K⁺ e Cl⁻ fica diminuída. Os diuréticos de alça são os mais eficazes entre os fármacos diuréticos porque o ramo ascendente é responsável pela reabsorção de 25% a 30% do NaCl filtrado, e as porções seguintes do néfron não conseguem compensar este aumento na sobrecarga de Na⁺. (OBS.: 70% A 75% são reabsorvidos no Túbulo Contorcido Proximal)

2. Ações: Os diuréticos de alça agem rapidamente, mesmo em pacientes que apresentam função renal diminuída ou que não respondem a tiazídicos ou outros diuréticos. (OBS.: Os diuréticos de alça aumentam o conteúdo de Ca⁺⁺ na urina, enquanto os tiazídicos (ver adiante) diminuem a concentração de Ca⁺⁺ na urina). Os diuréticos de alça provocam diminuição da resistência vascular renal e aumentam o fluxo sangüíneo renal.

3. Usos Terapêuticos: Os diuréticos de alça são os fármacos de escolha para reduzir o edema agudo de pulmão na insuficiência cardíaca congestiva. Em razão de seu rápido inicio de ação, estes fármacos são úteis em situações de emergência tais como o edema agudo de pulmão, no qual há necessidade de rápida diurese. Os diuréticos de alça (em conjunto com a hidratação) também são úteis no tratamento da hipercalemia porque eles estimulam a secreção tubular de Ca⁺⁺ .

4. Farmacocinética: Os diuréticos de alça são administrados oral ou parenteralmente. A duração do efeito é relativamente curta: 1 a 4 horas.

5. Reações Adversas: a.Ototoxicidade: A audição pode ser afetada pelos diuréticos de alça, particularmente quando usados em associação com antibióticos aminoglicosídeos. Pode ocorrer dano permanente, se o tratamento não for descontinuado. A função vestibular é menos atingida, mas também pode ser comprometida nos tratamentos combinados.b.Hiperuricemia: A furosemida e o ácido etacrínico competem com o ácido úrico pelos sistemas secretores renal e biliar, bloqueando a secreção desse ácido e, assim , causando a exacerbação das crises de gota.c.Hipovolemia aguda: Os diuréticos de alça podem promover intensa e rápida redução no volume sanguíneo, com a possibilidade de hipotensão, choque e arritmias cardíacas.D.Depleção de potássio: A intensa sobrecarga de Na⁺ presente no túbulo coletor resulta em depleção de potássio , que pode ser revertida pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou suplementação dietética de K⁺.

III. TIAZÍDICOS E AGENTES CORRELATADOSOs tiazídicos são os fármacos diuréticos mais amplamente utilizados. São derivados sulfonamídicos e estruturalmente relacionados aos inibidores da anidrase carbônica. Os tiazídicos mostram atividade diurética significativamente maior que a acetazolamida e atuam no rim por mecanismo diferente. Todos tiazídicos atuam no túbulo distal e todos



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têm efeito diurético máximo igual, diferindo somente em potência, expressa na base de miligramas.HIDROCLOROTIAZIDA: Diurix® Drenol ® ; CLOTALIDONA:Higroton® ;

A. Clorotiazida:A clorotiazida, protótipo do diurético tiazídico, foi o primeiro diurético moderno que foi ativo por via e oral e foi capaz de atuar no edema severo da cirrose e da insuficiência cardíaca congestiva com menor número de reações adversas. Suas propriedades são representativas do grupo tiazídico apesar de que derivados mais recentes, como a clorotiazida ou a clortalidona, são mais comumente usados.

1. Mecanismo de Ação: Os derivados tiazídicos atuam principalmente no túbulo contorcido distal, diminuindo a reabsorção de Na⁺ pela inibição do co-transportador de Na⁺/Cl⁻ na luz da membrana. Apresenta menor efeito em túbulo proximal. Como resultado disso, estes fármacos aumentam a concentração de Na⁺/Cl⁻ no líquido tubular. O equilíbrio ácido-básico não é usualmente alterado. [OBS.: Em razão do local de ação dos derivados tiazídicos ser na luz da membrana estes fármacos precisam ser excretados para a luz tubular para serem efetivos. Assim, com a diminuição da função renal, os diuréticos tiazídicos perdem sua eficácia].

2. Ações: a.Aumento na excreção de Na⁺/Cl⁻: A clorotiazida provoca diurese com excreção aumentada de Na⁺ e Cl⁻ , o que pode causar na excreção de urina hiperosmolar. Este efeito é único entre as classes dos diuréticos, os quais habitualmente não produzem urina hiperosmolar. O efeito diurético não é afetado pelo estado ácido-básico do corpo,nem a clorotiazida costuma alterar o equilíbrio ácido-básico do sangue.b. Perda de K⁺ : Em razão de os tiazídicos aumentarem o Na⁺ no filtrado que alcança o túbulo distal, mais K⁺ é trocado por Na⁺ . Assim, o uso prolongado destes fármacos resulta em perda contínua de K⁺ pelo corpo. Então, é necessário mensurar o K⁺ sérico uma vez por mês (até mais freqüente no início da terapia) para assegurarmo-nos de que não está ocorrendo o desenvolvimento de hipocalemia. Freqüentemente, o K⁺ pode ser suplementado somente pela dieta, com o aumento de frutos cítricos, bananas e ameixas. Em alguns casos, o sal de K⁺ suplementar pode ser necessário.

d. Diminuição Urinária na excreção de cálcio: Os diuréticos tiazídicos diminuem a quantidade de Ca⁺⁺na urina através de sua reabsorção. Isto contrasta com os diuréticos de alça, que aumenta a concentração de Ca ⁺⁺ na urina.

e. Hiperuricemia: Os tiazídicos elevam o ácido úrico sérico por diminuírem a quantidade de ácido excretado através do sistema secretor de ácidos orgânicos. Sendo insolúvel, o ácido úrico deposita-se nas articulações e pode ocorrer importante crise aguda de gota em pacientes predispostos a isso. No entanto, é importante realizar exames sanguíneos, periódicos para mensurar os níveis de ácido úrico.

f. Depleção volêmica: Pode causar hipotensão ortostática ou confusão mental.g. Hipercalemia: Os tiazídicos inibem a secreção de Ca⁺⁺, ocorrendo, algumas vezes,

elevados níveis desse íon no sangue.h. Hiperglicemia: Pacientes portadores de Diabetes mellítus, em uso de tiazídicos para

tratamento de hipertensão, podem tornar-se hiperglicêmicos e ter dificuldade para manter níveis apropriados de açúcar no sangue.

i. Hipersensibilidades: São raras depressão da medula óssea, dermatites, vasculites necrosantes e nefrite intersticial.



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B. HidroclorotiazidaA Hidroclorotiazida é o derivado tiazídico que se mostrou mais popular entre os relacionados a seu grupo. Isto ocorre porque ela mostra muito menor capacidade para inibir a anidrase carbônica, quando comparada à clorotiazida. Por outro lado, sua eficácia é exatamente a mesma que a dos outros elementos do grupo.

C. ClortalidonaA clortalidona é um derivado tiazídico que se comporta como a hidroclorotiazida. Mostra uma duração de ação muito longa e, por isso, é freqüentemente utilizada no tratamento da hipertensão. É administrada uma vez ao dia para esta indicação.

D. Análogos dos Tiazídicos1.Metolazona: A metolazona é mais potente que os tiazídicos e, ao contrário deles, promove excreção de Na⁺ na insuficiência renal avançada.2.Indapamida (Natrilix®): A indapamida é um diurético não-tiazídico, lipossolúvel, que apresenta longa duração de ação. Em baixas doses, mostra ação anti-hipertensiva significativa, com mínimos efeitos diuréticos. A indapamida é freqüentemente utilizada na insuficiência renal avançada para estimular a diurese adicional ao máximo alcançado pelos diuréticos de alça. A indapamida é metabolizada e excretada pelo trato gastrintestinal e pelos rins e, por isso, costuma acumula-se menos nos pacientes com insuficiência renal, podendo ser de utilidade em seu tratamento. IV. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIOEstes agentes atuam no túbulo coletor, inibindo a reabsorção de Na⁺, a secreção de K⁺ e de H⁺. Os diuréticos poupadores de potássio são primariamente utilizados quando há excesso de aldosterona. O maior uso dos agentes poupadores de potássio é no tratamento da hipertensão, mais comumente em associação com um tiazídico. É extremamente importante que os pacientes tratados com qualquer diurético poupador de potássio sejam monitorizados em seus níveis de potássio. A suplementação potássica exógena é comumente descontinuada quando a terapêutica por poupadores de potássio for implantada.

A.Espironolactona1.Mecanismo de Ação: A espironolactona é um antagonista sintético da aldosterona que compete coma mesma pelos sítios receptores citoplasmáticos intracelulares. O complexo receptor para espironolactona é inativo, isto é, ele previne a translocação do complexo receptor em direção ao núcleo da célula-alvo e, dessa maneira, não se une ao DNA. Isto resulta na ausência de produção de proteínas que são normalmente sintetizadas em resposta à aldosterona. Estes mediadores de proteínas normalmente estimulam os locais de troca Na⁺ K⁺ do túbulo coletor. Assim, a falta de proteínas mediadoras impede a reabsorção de Na⁺ é a conseqüente secreção de K⁺ e H⁺.2.Ações: Na maioria dos estados edematosos, os níveis sangüíneos de aldosterona são elevados, o que provoca a retenção de Na⁺ . Quando a espironolactona é administrada a um paciente com elevados níveis circulantes de aldosterona, o fármaco antagoniza a atividade do hormônio, resultando em retenção de K⁺ e excreção Na⁺ . Quando não há níveis circulantes significativos de aldosterona, como na moléstia de Addson (insuficiência renal primária), não ocorre efeito diurético do fármaco.

3.Usos Terapêuticas:



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a. Diurético: Apesar de a espironolactona ter pouca eficácia na mobilização de Na⁺ no corpo, em comparação com outros fármacos, ela tem a útil propriedade de causar retenção de K⁺ . Em razão desta ação, a espironolactona é freqüentemente administrada conjuntamente com um tiazídico ou diurético de alça para prevenir a excreção de K⁺ que, de outro modo, ocorreria com estes fármacos.b. Hiperaldosteronismo secundário: A espironolactona é o único diurético poupador de potássio que é usado rotineiramente sozinho para induzir o balanço de sal negativo absoluto. Ele é particularmente efetivo em situações clínicas associadas com hiperaldosteronismo secundário.

4.Farmacocinética: a espironolactona é completamente absorvida por via oral e liga-se fortemente as proteínas. É rapidamente convertida em um metabólito ativo, a canrenona. A ação da espironolactona é amplamente devido ao efeito da canrenona, que apresenta atividade bloqueadora de mineralocorticóides. A espironolactona induz o citocromo P-450 hepático.5.Reações adversas: Em razão de a espironolactona assemelhar-se quimicamente aos hormônios esteroidais sexuais, ela apresenta pequena atividade hormonal e pode induzir ginecomastia nos homens e irregularidades menstruais nas mulheres. Por isso, este fármaco não deve ser administrado em elevadas doses cronicamente. Ele é mais eficiente quando utilizado em estados edematoso moderado, administrados por poucos dias de cada vez. Em baixas doses, a espironolactona pode ser usada cronicamente com poucos efeitos adversos. Podem ocorrer hipercalemia, náusea, letargia e confusão mental.

B. Triamtereno e amilorídeo: bloqueiam os canais de transporte de Na+, disso resultando a diminuição da troca Na+/ K+. Eles mostram ações diuréticas poupadoras de K+ semelhantes às da espironolactona. Entretanto, a capacidade destes fármacos de bloquear o local de troca Na+/ K+ no túbulo coletor não depende da presença de aldosterona. Eles como, como a espironolactona, não são diuréticos muito eficazes. Tanto o Triamtereno como o amilorídeo são freqüentemente usados em associação com outros diuréticos em razão de suas propriedades poupadoras de potássio. Assim como a espironolactona, eles previnem a perda de K+ que ocorre como os tiazídicos e com a furosemida. Os efeitos adversos do Triamtereno são cãibras nas pernas e possibilidade de aumento de uréia circulante, bem como retenção de ácido úrico e K+.

V. Diuréticos osmóticos:

Algumas substâncias químicas simples e hidrofílicas, que são filtradas através do glomérulo, como o manitol e a uréia, promovem algum grau de diurese. Isto se deve à capacidade delas de carregar água consigo para o interior da luz tubular. Somente uma pequena quantidade de sais pode ser adicionalmente excretada. Em razão de os diuréticos osmóticos serem usados para a obtenção de aumento na excreção de água em vez de Na+, eles não são úteis para tratar condições em que ocorre retenção de Na+. Os diuréticos osmóticos são o principal meio de tratamento para pacientes com pressão intracraniana aumentada, ou insuficiência renal aguda, drogas tóxicas e traumatismos. O manitol só pode ser usado por via intravenosa, pois não é absorvido se for administrado oralmente.

FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO

HEMOSTASIA E TROMBOSE



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A hemostasia, definida como a interrupção da perda de sangue por vasos sanguíneos lesados, é essencial a vida. Uma ferida provoca vasoconstrição seguida de:

o Adesão e ativação das plaquetas (formando um tampão que interrompe o sangramento);

o Formação de fibrina;

A trombose é uma condição patológica decorrente da ativação inapropriada dos mecanismos hemostáticos, formando um tampão no interior da vasculatura, não havendo sangramento.Os trombos (in vivo) devem ser distinguidos dos coágulos (in vitro) pois estes são amorfos e consistem em uma rede de fibrina que “seqüestra as células sangüíneas”. Já os trombos:

o Arterial (trombo branco): composto de plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina, está associado com a arteriosclerose, interrompe o fluxo sanguíneo causando isquemia ou infarto, possui grande componente plaquetário;

o Venoso (trombo vermelho): consiste em uma pequena cabeça branca e uma grande cauda vermelha que lembra uma geléia. Possui um grande componente de fibrina e está associado à estase do sangue.

O trombo pode ser desprender formando um embolo e alojar-se mais adiante causando isquemia ou infarto.

A terapia farmacológica para promover a hemostasia é raramente utilizada, entretanto no tratamento da trombose é amplamente utilizada.

As drogas afetam a hemostasia e a trombose de 3 maneiras:

1. Ao modificar ma coagulação sanguínea (formação de fibrina);2. Ao modificar a função das plaquetas;3. Ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise);

DROGAS QUE ATUAM SOBRE A CASCATA DE COAGULAÇÃO

São utilizadas quando existe defeito na coagulação (deficiências genéticas de fatores de coagulação – hemofilia) ou coagulação indesejável (hepatopatia, deficiência de vitamina K ou terapia com anticoagulante oral excessiva).

VITAMINA K

É essencial para a formação dos fatores II, VII, IX e X. Todos estes fatores tem radicais de ácido ϒ-carboxiglutâmico, a ϒ-carboxilação ocorre após a síntese da cadeia e a carboxilase tem a vitamina K como co-fator.

Administração da vitamina k (fitomenadiona):

- via oral: necessita de sais biliares para absorção;________________________________________________________________________



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________-intramuscular ou intravenosa: preparado sintético hidrossolúvel, fosfato sódico de menadiona, leva mais tempo para atuar;

Indicações - tratamento ou prevenção de:

-sangramento devido ao uso de agentes anticoagulantes orais (por ex.: varfarina);-doença hemorrágica do recém nascido;-deficiências de vitamina K (por ex.: doença celíaca ou ausência de bile como na icterícia obstrutiva);

TROMBOSEAs principais drogas usadas:

-Trombo Branco: agentes antiplaquetários (aspirina) e agentes fibrinolíticos (estreptoquinase);-Trombo Vermelho: anticoagulantes orais (por ex.: varfarina) e anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores da trombina: hirudina)

ANTICOAGULANTES ORAIS

-Atuam in vivo inibindo a redução da vitamina K, inibindo a ϒ-carboxilação dos radicais de ácido glutâmico nos fatores II, VII, IX e X.

-Efeito tardio devido à meia-vida dos fatores, o primeiro a ser afetado é o fator VII com a meia-vida de 6 horas;

Varfarina: administrada por via oral sofre absorção rápida e completa no trato gastrointestinal, possui pequeno volume de distribuição e liga-se fortemente à albumina plasmática. O efeito farmacológico máximo ocorre após 48 horas.

O uso terapêutico da varfarina exige um cuidadoso equilíbrio entre a administração de uma dose muito pequena que não afeta a coagulação e uma dose excessiva que causa hemorragia.

Os anticoagulantes orais atravessam orais atravessam a placenta e são teratogênicos.

FATORES QUE POTENCIALIZAM OS ANTICOAGULANTES ORAIS

Doenças: hepatopatia interfere na síntese dos fatores de coagulação;Febre e tireotoxicose, alta taxa metabólica, aumentam os efeitos dos anticoagulantes aumentando a degradação dos fatores.

DROGAS:1. Agentes que inibem o metabolismo hepático das drogas: cimetidina, imipramina,

clorafenicol e muitos azóis anti-fúngicos;2. Drogas que inibem a função plaquetária: antiinflamatórios não esteroidais; a aspirina

aumenta o risco de sangramento quando administrado junto com a varfarina;3. Drogas que deslocam a varfarina do sítio de ligação na albumina: hidrato de cloral

resulta no aumento da varfarina livre;4. Drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas;



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5. Drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas;

FATORES QUE REDUZEM OS EFEITOS DOS ANTICOAGULANTES ORAIS

Estado Fisiológico: hipotireoidismo (redução da degradação dos fatores de coagulação) ou gravidez (aumento da síntese dos fatores);

Drogas:1. Drogas que induzem as enzimas P450 hepáticas aumentam a degradação de varfarina:

rifampicina e barbitúricos;2. Drogas que reduzem a absorção: colestiramina;

ANTICOAGULANTES INJETÁVEIS

Heparina e Heparinas de Baixo Peso Molecular

É uma família de glicosaminoglicanos sulfatados

-Inibem a coagulação tanto in vivo quanto in vitro ativando a antitrombina III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e a trombina;-Para inibir a trombina a heparina se liga à enzima e à antitrombina III;-As heparinas de baixo peso molecular possuem o mesmo efeito que a heparina sobre o fator X, porém exercem menos efeito sobre a trombina, apresenta efeito coagulante semelhante à heparina, com menor ação sobre a função plaquetária;-São administradas por via subcutânea ou VI, sendo rápido o início de sua ação. Administra-se uma dose padrão (Kg/peso corporal) sem necessidade de monitorização ou ajuste individual de dose.

Efeitos indesejáveis: hemorragia, tratada interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se sulfato de protamina (antagonista da heparina);

USO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTES

1. Prevenção da trombose venosa (no pré-operatório);2. Prevenção da extensão da trombose venosa profunda estabelecida ou da recidiva da

embolia pulmonar;3. Prevenção da trombose e embolia em pacientes com fibrilação atrial;4. Prevenção da trombose em válvulas cardíacas protéticas;5. Prevenção da coagulação na circulação extra corpórea (durante hemodiálise);6. Além disso, a heparina é usada na angina estável;

A heparina é utilizada na forma aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada para terapia prolongada;

PLAQUETAS E DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS



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As plaquetas mantêm a integridade da circulação. O endotélio sadio impede a adesão das plaquetas. Quando ativadas sofrem uma série de reações essenciais à hemostasia para a cicatrização de vasos lesados; além disso possuem importância na inflamação.

-As plaquetas aderem às áreas enfermas ou lesadas e tornam-se ativadas, i.e, modificam sua forma expondo os fosfolipídios de carga negativa e receptores de glicoproteína IIb/IIIa, e sintetizam e liberam mediadores como o tromboxano (Tx) A₂ e ADP que estimulam a agregação de outras plaquetas;

-A agregação implica formação de ligações através de ligação do fibrinogênio aos receptores GP IIb/IIIa nas plaquetas adjacentes;

-As plaquetas ativadas constituem o foco de localização para formação da fibrina;

-Ocorre a liberação de fatores quimiotáticos e fatores de crescimento necessários para o processo de reparo, mas que também estão implicados na aterogenese.

DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS

1. Aspirina: inibe de modo irreversível a ciclooxigenase. O equilíbrio entre a prostaciclina (um inibidor da agregação produzido pelo endotélio vascular) e o TXA₂ (um estimulante da agregação produzido pelas plaquetas) encontra-se alterado, visto que o endotélio é capaz de sintetizar maiores quantidades de enzimas, o que não ocorre com as plaquetas. A síntese de TXA₂ só é recuperada com a formação de novas plaquetas.

2. Outras agentes antiplaquetários: epoprestenol (protaciclina sintética), ticlopidina e clopidogrel (que inibem a expressão dos receptores GP IIb/IIIa em resposta ao ADP).

USO CLÍNICO DAS DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS

A principal droga é a aspirina. As indicações estão relacionadas com a trombose arterial e incluem:-Infarto agudo do miocárdio;

-Alto risco de infarto agudo do miocárdio;a) Pacientes em recuperação de infarto;b) Pacientes com sintomas de arteriosclerose, incluindo angina, ataques isquêmicos cerebrais transitórios;

-Após Angioplastia ou stenting da artéria coronariana;-AVC trombótico agudo;-Fibrilação atrial em pacientes que apresentam contra-indicação para anticoagulação oral;

FIBRINÓLISE E DROGAS QUE MODIFICAM A FIBRINÓLISE

Uma cascata fibrinolítica é iniciada concomitantemente com a cascata da coagulação, resultando na formação, dentro do coágulo, de plasmina, que digere a fibrina.



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Diversos agentes promovem a formação de plasmina a partir de seu precursor plasminogênico;-Por ex.: a estreptoquinase e sua pró-droga anistreplase (APSAC) e outros ativadores do plasminogênio tecidual;-A maioria pode ser infundida;

USO CLÍNICO DOS AGENTES FIBRINOLÍTICOS

As principais drogas incluem a estreptoquinase e os ativadores do plasminogênio tecidual e a indicação consiste em:

-Infarto agudo do miocárdio, 12 horas após o início;-AVC trombótico agudo após 3 horas do início;-Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, tromboembolismo arterial agudo e trombólise local na câmara anterior no olho.

Efeitos indesejáveis: Sangramento, incluindo hemorragia gastrointestinal e AVC. Quando grave pode ser tratado com ácido tranexâmico (antifibrinolítico) plasma fresco ou fatores da coagulação.

FARMACOLOGIA DO APARELHO DIGESTÓRIO

PATOLOGIAS MAIS FREQÜENTES DO SISTEMA DIGETÓRIO Úlcera Péptica (gástrica ou duodenal); Refluxo Gastroesofágico; Estados patológicos de hipersecreção (Síndrome de Zollinger-Ellison- caracterizada

por ulceração péptica severa do trato gastrointestinal com hipersecreção ácida gástrica, conseqüente à excessiva secreção de gastrina);

PRINCIPAIS CAUSAS: Hipersecreção ácida; Infecção por Helicobacter pylori (úlceras recorrentes); Uso de drogas que diminuem a gastroproteção (ex.:antiinflamatórios não esteroidais); Secreção excessiva de moléculas endógenas Regulação do esfíncter

PROTEÇÃO ANTI-ÁCIDA ENDÓGENA: Resistência da mucosa ao ácido (produção de zimogênios); Produção de muco gastroduodenal; Secreção de bicarbonato;ANTIÁCIDOS Bicarbonato de Sódio; Carbonato de Cálcio; Hidróxido de Alumínio; Hidróxido de Magnésio; Antagonistas dos receptores H₂; Antagonistas Muscarínicos (M₁);



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Inibidores da Bomba de prótons; Antagonistas dos receptores de gastrina;AGENTES PROTETORES DA MUCOSA Sucralfato; Compostos de bismuto coloidal; Carbenoxolona; Prostaglandinas;

ANTIÁCIDOS Após as refeições ocorre uma produção de ácido numa velocidade de cerca de

45mEq/h; A administração de uma dose única de 156mEq de antiácido, uma hora após as

refeições neutraliza de modo eficaz, o ácido gástrico por um período de cerca de duas horas;

A relação dose-resposta é variável, dependendo da capacidade de secreção ácida de cada individuo e da velocidade com que o antiácido abandona o estômago;

São eficazes no auxílio à cicatrização da úlcera duodenal;

MECANISMOAtuam neutralizando quimicamente o ácido. Como conseqüência, há formação de um sal.

Constituinte Capacidade de Neutralização

Sal Formado Solubilidade do Sal

Efeitos Adversos

NaHCO₃ Alta NaCl Alta Alcalose,retenção de líquidos

CaCO₃ Moderada CaCl₂ Moderada HipercalcemiaAl(OH)₃ Alta AlCl₃ Baixa Constipação,

Hipofosfatemia, Adsorção de Fármacos.

Mg(OH)₂ Alta MgCl₂ Baixa Diarréia Hipermagnesiana

FÁRMACOS ANTI-SECRETORES

Antagonistas dos receptores H₂ CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA (Famox®,Famodine®)

Reduzem em mais de 90% a secreção de ácido gástrico noturna. Promovem a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais. Podem ser administradas na forma de uma dose única ao deitar.

MECANISMO: Bloqueio dos receptores histaminérgicos H₂, que leva à diminuição da estimulação da bomba de prótons H⁺/K⁺ ATPase. A secreção ácida é diminuída.

TOXICIDADE:Cimetida: (USO PROLONGADO)-Confusão Mental (idosos): Ginecomastia reversível;-Aumento dos níveis de prolactina -> distúrbios do metabolismo de estrogênios em homens;



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-Retardo do metabolismo microssomial hepático.RANITIDA/FAMOTIDINA: (USO PROLONGADO)-Cefaléia em 34% dos usuários; Poucos efeitos adversos foram observados.OBS.: A combinação de H₂ e inibidor da bomba de próton não é aceita, pois a bomba perde eficácia.

Antagonista Muscarínicos (M₁)ATROPINA, PIRENZEPINA

MECANISMO: Bloqueio dos receptores muscarínicos presente nas células parietais, levando a diminuição da estimulação da bomba de prótons H⁺/K⁺ ATPase.

A Pirenzepina é mais seletiva, levando a menos efeitos colaterais.

Inibidores da Bomba de Prótons

MECANISMO: Inibição irreversível da bomba de prótons das células parietais gástricas. A administração de uma dose única diária é capaz de inibir 100% de secreção de ácido gástrico.

TOXICIDADE: Em doses terapêuticas não são observados efeitos adversos. USO PROLONGADO: Hipergastrinemia e colonização bacteriana.

Antagonistas dos receptores de gastrina

OCTREOTIDA (ANÁLOGO DE SOMATOSTATINA) MECANSIMO: Bloqueio dos receptores de gastrina presentes nas células

parietais, levando a diminuição da estimulação da bomba de prótons H⁺/K⁺ ATPase.

TOXICIDADE: Ainda sob investigação.

AGENTES PROTETORES DE MUCOSASucralfato

MECANISMO: É um dissacarídeo sulfatado que se liga tecido necrótico da úlcera, formando uma barreira de proteção contra o ácido. Também adsorve sais biliares. Administração de 1g 4x ao dia, 1h antes das refeições.

Eficaz na cicatrização de úlceras duodenais; Exige pH ácido para polimerização de suas moléculas (pasta que adsorve

prótons) e portanto NÃO pode ser administrado com antiácidos, Antagonistas de H₂ e inibidores de bomba de prótons;

COMPOSTOS DE BISMUTO COLOIDAL

SUBSALICILATO DE BISMUTO, BISMUTATO DE DICITRATO TRIPOTÁSSICO MECANISMO: Ligam-se seletivamente ao tecido necrótico da úlcera

formando uma barreira de proteção contra o ácido (filme). São obtidas taxas de cicatrização elevadas. ALTO CUSTO!

TOXICIDADE: Raros casos de efeitos adversos. Encefalopatia.



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CARBENOLOXONA MECANISMO: É um derivado do ácido glicirrízico, substância extraída do

alcaçuz. Produz aumento na produção, secreção e viscosidade do muco. Há um aumento da gastroproteção.

TOXICIDADE: Hipertensão e retenção de líquidos com o uso prolongado.

PROSTAGLANDINASMISOPROSTOL (Citotec®) MECANISMO: Aumento da gastroproteção (produção de muco) e diminuição

da secreção ácida. TOXICIDADE: Diarréia dose-dependente e aborto (aumento da motilidade

uterina). COMERIALIZAÇÃO PROIBIDA NO BRASIL.

FARMACOLOGIA DO APARELHO DIGESTÓRIO II

ANTIEMÉTICOSÊmese e antieméticos

Êmese é o esvaziamento do estômago em direção oposta ao normal. O piloro é fechado, enquanto a cárdia e o esôfago relaxam de forma que, sob a tensão exercida pela musculatura abdominal e pelo diafragma, o conteúdo gástrico é impulsionado pela boca. A entrada para a traquéia é fechada pela epiglote. O vômito é precedido em regra por uma fase de secreção salivar e bocejo. A coordenação do processo é realizada pelo centro emético bulbar, que pode ser excitado por diferentes estímulos. Eles podem ser provenientes dos órgãos de equilíbrio, dos olhos, nariz, língua, ou de terminações nervosas sensoriais na mucosa do trato digestivo superior. Além desses, podem ativar o centro emético estímulos psíquicos. A cinetose (mareio, doença do mar ou enjôo de viagem) e a êmese gestacional não tem seus mecanismos esclarecidos.

Tratamento anti-emético. A êmese pode ser uma reação justificável do organismo, por ex.: na ingestão oral de substância tóxica. Os anti-eméticos são usados no caso de cinetose, êmese gestacional, obstrução gastrointestinal, úlcera, infarto do miocárdio, insuficiência renal, hepatite, na prevenção do vômito causado por medicamento e da êmese pós-operatória , bem como no caso de utilização de radiações ionizantes.

Ação: ZONA DE GATILHO QUIMIORRECEPTORA---- (RECEPTORES DE DOPAMINA OU SEROTONINA)---- CENTRO DO VÔMITO (BULBO)-----MUSCULATURA ABDOMINAL (RECEPTORES DE ACETILCOLINA)

METOCLOPRAMIDA (antagonista dopaminérgico)/A Metoclopramida aumenta o peristaltismo do trato gastrointestinal superior, assim como o tônus esofagiano inferior e relaxa o piloro. Além disso, exerce atividade anti-emética, provavelmente através de efeito central sobre o quimioreceptor bulbar, ou possivelmente por antagonismo dopaminérgico central.

O mecanismo de ação da Metoclopramida é pouco compreendido, embora seja claramente um antagonista dopaminérgico e possa bloquear os efeitos gastrintestinais causados pela administração local ou sistêmica, de agonistas dopaminérgicos.

BROMOPRIDA



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________Um procinético, isto é promove o esvaziamento do conteúdo do estômago, melhorando a sensação de empachamento. Além disso, ajuda a evitar o refluxo ácido do estômago, reduzindo o sintoma de queimação. A bromoprida tem também uma propriedade farmacológica antiemética, melhorando o mal-estar global relacionado a náuseas e vômitos.A bromoprida tem ação similar à metoclopramida, porém os estudos não elucidaram ainda o verdadeiro potencial desse medicamento.

CISAPRIDAO mecanismo ocorre pelo aumento da liberação fisiológica de acetilcolina nível do plexo mioentérico. O Cisaprida não estimula os receptores muscarínicos ou nicotínicos, nem inibe a atividade da acetilcolinesterase. No geral ocorre um aumento na motilidade gastrointestinal. (agonista de 5-HT ou serotonina)

OndansetronAntagonista da serotonina.

ANTIHISTAMÍNICOS H1PROMETAZINA (Fenergan®)-Bloqueio dos receptores de dopamina na zona de gatilho quimioreceptora, bem como em outras áreas do cérebro.

DIFENIDRAMINA (Caladryl®, Dramin®)-Talvez devido à depressão específica da condução na via vestibulocerebelar.Os núcleos vestibulares recebem impulsos oriundos da parte vestibular do ouvido interno os quais informam sobre a posição e o movimento da cabeça.

HIOSCINA(Buscopan ®) : antagonista muscarínico (M3). Relaxa a musculatura lisa do trato gastrointestinal.

LAXANTES*LAXATIVOS IRRITANTES DE MUCOSA-Óleo de Rícino: é hidrolisado em ácido ricinoléico, um irritante local que aumenta a motilidade intestinal;

*LAXATIVOS ESTIMULANTES DO PERISTALTISMO-Cáscara Sagrada, Sene, Aloés: contêm alcalóides da emodina que estimulam o peristaltismo;-Fenolftaleína e Bisacodil: são estimulantes peristálticos do cólon;

*EXPANSORES DE MASSA-Colóides Hidrofílicos: é formado a partir da parte não-digerível das frutas, vegetais e sementes, formando géis no intestino grosso, distendendo o intestino, com conseqüente estímulo de sua atividade peristáltica.

-Hidróxido de Magnésio: são sais não absorvíveis que retém água no intestino por força osmótica e provocam distensão.

-Lactulose: é um dissacarídeo sintético que não é absorvido, atuando como laxativo osmótico.



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*AMOLECEDORES DE BOLO FECAL-Óleo Mineral e Glicerina: são agentes que se tornam emulsificados com as fezes servindo para amolecê-las e facilitando seu trânsito.

OPIÓDES: LOPERAMIDA, DIFENOXILATO: bloqueio dos receptores ,,. (constipação)

*Inibição da liberação de acetilcolina através de receptores opiódes pré-sinápticos localizados no sistema nervoso entérico;

*A LOPERAMIDA não causa sedação porque não atravessa a Barreira Hematoencefálica;

ADSORVENTES: CAULIM E PECTINA*Se ligam quimicamente às toxinas intestinais

*Também adsorvem medicamentos;

FÁRMACOS ANTIANGINOSOS

I. INTRODUÇÃOA angina pectoris é dor torácica característica causada por insuficiência de fluxo coronário para a demanda de oxigênio do miocárdio. O desequilíbrio entre o aporte e a utilização do oxigênio pode resultar do espasmo da musculatura lisa vascular ou da obstrução dos vasos sanguíneos causada por lesões ateroscleróticas. A angina se caracteriza por dor retroesternal em pressão, súbita e intensa, a qual se irradia para o braço esquerdo. Para o tratamento de pacientes portadores de angina estável, são úteis três classes de fármacos, quer isolado ou em associação: nitratos, -bloqueadores e bloqueadores de canal de cálcio. Os nitratos diminuem a vasoconstrição ou espasmo coronariano e aumentam a perfusão do miocárdio através do relaxamento das artérias coronarianas. Os -bloqueadores diminuem a demanda de oxigênio do coração. A angina variável (também chamada de angina de Prinzmetal), causada por espasmo coronariano espontâneo, tanto em repouso, como em esforço, ao contrário, aumenta as necessidades de oxigênio pelo miocárdio e é controlada por nitratos orgânicos ou bloqueadores de canal de cálcio, estando os -bloqueadores contra-indicados.

II. NITRATOS ORGÂNICOSOs nitratos ( e nitritos) são simples ésteres dos ácidos nítrico e nitroso de álcoois. Eles diferem em sua volatilidade: por exemplo, o dinitrato de isossorbida é sólido em temperatura ambiente; a nitroglicerina é somente moderadamente volátil; enquanto o nitrato de amilo é extremamente volátil. Estes compostos causam rápida redução na demanda de oxigênio pelo miocárdio, seguindo-se o imediato alívio dos sintomas. Eles são efetivos nas anginas estáveis e instáveis, bem como na angina de Prinzmetal ou angina pectoris variante.

A. NitroglicerinaOs nitratos, os -bloqueadores e os bloqueadores de canal de cálcio são igualmente úteis no alívio dos sintomas anginosos. Entretanto, para o rápido alívio de uma crise



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de angina que se inicia, precipitada por esforço (estresse) de exercício ou emocional, o fármaco de escolha é a nitroglicerina em uso (via) sublingual (ou na forma de spray).

1. Mecanismo de Ação: Acredita-se que os nitratos orgânicos, como a nitroglicerina, relaxem a musculatura lisa dos vasos através de sua conversão intracelular a íons nitritos, então, a óxido nítrico (NO), que por sua vez ativa a guanilato-ciclase e aumenta o GMPc das células. Por fim, a elevação do GMPc promove a desfosforilação de cadeia leve da miosina, o que resulta no relaxamento da musculatura lisa dos vasos.

2. Efeitos sobre o sistema cardiovascular: Em doses terapêuticas a nitroglicerina apresenta dois efeitos principais. Primeiro, promove dilatação das grandes veias, resultando no aumento do conteúdo venoso. Isto diminui a pré-carga ( o retorno venoso ao coração) e reduz o trabalho do coração. Em segundo lugar, a nitroglicerina dilata os vasos coronarianos, promovendo aumento de suprimento sangüíneo para o músculo cardíaco. A nitroglicerina promove diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio porque diminui o trabalho cardíaco.

3. Farmacocinética: O tempo para o inicio da ação varia de um minuto para a nitroglicerina a mais de uma hora para o monitrato de isossorbida. Ocorre importante metabolismo de primeira passagem pelo fígado com a nitroglicerina. Assim, é comum administrar-se o fármaco por via sublingual ou través de contato transdérmico.

4. Efeitos Adversos: O mais comum efeito adverso da nitroglicerina, assim como de outros nitratos, é a cefaléia. Trinta e seis por cento dos pacientes que recebem terapia intermitente com nitratos, como agentes de longo prazo, desenvolvem cefaléias. Elevadas doses de nitratos orgânicos também podem causar hipotensão postural,rubor facial e taquicardia.

5. Tolerância: Desenvolve-se rapidamente tolerância às ações dos nitratos. Isto pode ser contornado através de “intervalo livre de nitrato” diário, com o intuito de restaurar a sensibilidade ao fármaco. Este intervalo é usualmente de 6 a 8 horas, em geral à noite, pela menor demanda do coração nesse período. As aplicações por contato transdérmico são úteis por 12 horas e removidas a cada 12 horas. Entretanto, a angina de Prinzmetal ou variante piora no início da manhã, talvez ao ciclo circadiano das catecolaminas. Nestes pacientes, o “intervalo livre de nitrato” poderá ocorrer no final da tarde.

B. Dinitrato de IsossorbidaO dinitrato de isossorbida é ativo por via oral. O fármaco não é rapidamente metabolizado pelo fígado ou músculo liso e mostra menor potência que a nitroglicerina para relaxar a musculatura lisa dos vasos.



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Insulina

A insulina é uma pequena proteína que contém aminoácidos dispostos em duas cadeias (A e B) unidas por ligações dissulfeto.

Secreção de insulina

A insulina é liberada das células pancreáticas em baixa velocidade no estado basal e numa velocidade muito mais alta em resposta a estímulo.

Mecanismo de liberação

A hiperglicemia aumenta os níveis de ATP, que fecham canais de K+ ATP dependentes. Desta forma, há uma diminuição do efluxo de e ocorre despolarização da célula e abertura dos canais de cálcio voltagem dependente. O aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio.

Efeitos da Insulina sobre células alvo. Efeitos do glucagon sobre a célula alvo. (Hiperglicemia) (Hipoglicemia)

Glicólise GlicóliseGliconeogênese GliconeogêneseGlicogenólise GlicogenóliseLipólise LipóliseLipogênese Lipogênese

Preparações disponíveis de insulina

Insulina de ação rápida (Regular): é um complexo de insulina-zinco cristalino em solução transparente em pH neutro.

Insulina lenta e ultra-lenta: mistura de 30% de insulina e 70 % de ultralenta. Objetivo: obter absorção rápida com ação prolongada. Possui cor suspensões turvas em pH neutro. (Humulin U).

NPH (Protamina Neutra Hagedorn) A insulina NPH possui ação intermediária, cujo início é retardado, por causa da protamina. Após a injeção subcutânea, as enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção de insulina.

Hipoglicemiantes orais



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Sulfoniluréias

Ex: Clopropramida (Diabinese) Glibenclamida (Daonil) Glipzida (Minidiab) Glimepirida (Amaryl)

Mecanismo de ação:

1) Liberação de insulina pelas células 2) Redução dos níveis séricos de glucagon3) Efeito extrapancreático, potencializando a ação da insulina nos tecidos alvos

As sulfoniluréias ligam-se a um receptor específico que fecha um canal de K+, o que provoca despolarização. A despolarização abre um canal de Cálcio voltagem dependente, ocorrendo influxo de cálcio e liberação de insulina.

Uso Clínico:

Diabetes Mellitus tipo II (dieta e exercícios não foram suficientes para controlar a glicemia)

Clopropramida (Diabinese) e a Glimepirida (Amaryl) possuem meia-vida muito longa e devem ser dadas em dose única de manhã.

Farmacocinética:

Bem absorvidos via oral, 90% ligam se as proteínas plasmáticas, são metabolizadas no fígado e excretadas na urina e nas fezes.

Administração junto com alimento retarda o efeito hipoglicemiante. Devem ser dadas 30 min antes das refeições. Efeitos adversos:

Hipoglicemia é o efeito adverso mais grave e mais freqüente (risco maior em idosos e ma insuficiência renal ou hepática)

Biguanidas

A metformina (Glifage) é a droga de escolha para pacientes com Diabetes Mellitus tipo II, obesos ou com sobrepeso, especialmente quando são portadores de dislipidemias onde a dieta e exercícios não são suficientes para controle.


Aumenta a sensibilidade à insulina nos tecidos hepáticos e muscular. No fígado diminui a gliconeogênese e a glicogenólise e nos músculos aumenta a síntese de glicogênio.



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A metformina também diminui os níveis séricos de triglicerídeos e aumentam os níveis de HDL.

Farmacocinética:

A metformina é absorvida no intestino delgado, não se liga à proteína plasmática e é eliminada intacta na urina pelos rins.

Efeitos adversos:

Gastrointestinais principalmente a anorexia. Náusea, vômitos, diarréia e desconforto abdominal em até 20% dos pacientes.

Inibidores da glicosidase

Acarbose (Glucobay)

Indicado para diabetes Mellitus tipo II em que predomina a hiperglicemia pós-prandial.


Inibe a ação de enzimas glicosidase da parede intestinal retardando a digestão e absorção de carboidratos mais complexos e reduzem a entrada de glicose em circulação. Reduzem a glicemia pós-prandial.

Farmacocinética:

A Acarbose não é absorvida e não causa má absorção nas doses usuais.

Efeitos Adversos:

Aerocolia (acúmulo de ar no cólon), desconforto abdominal, diarréia e flatulência. Os efeitos diminuem com o tempo de uso e podem ser reduzidos com administração de doses gradativas.

Contra-indicações:

Contra-indicado para pacientes com doença gastrointestinal, gravidez e lactação.

Tiazolidinedionas

Aumentam a captação de glicose no tecido muscular e nos adipócitos.Rosiglitazona 4 e 8 mg (Avandia)Proglitazona

Farmacocinética:

Metabolizadas no fígado e excretadas na urina e nas fezes.

Efeitos adversos:



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Risco de toxicidade hepática. Há necessidade de avaliação periódica das transaminases hepáticas. (ALT e AST)

Uso clínico:

As glitazonas são opção quando houver resistência à insulina e contra-indicações à metformina.

TRATAMENTO DAS INFECÇÕES FÚNGICAS

Os fungos apresentam uma parede celular mais rígida e uma membrana celular contendo ergosterol, freqüentemente causam infecções crônicas e são resistentes a todos os antibióticos. As infecções fúngicas, ou micoses, podem ser superficiais, subcutâneas ou sistêmicas. A ocorrência de micoses sistêmicas de difícil tratamento e que normalmente ameaçam a sobrevivência – está aumentando devido à existência de um maior número de pacientes imunocomprometidos, como portadores de HIV, câncer e aqueles submetidos a transplantes de órgãos. Entre os patógenos fúngicos oportunistas mais notáveis estão Cândida albicans e não-albicans, Aspergillus, Cryptococcus e espécies zigomicetos. Os fármacos utilizados no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas incluem anfotericina B, derivados azólicos, caspofungina e voriconazol.

TRATAMENTO DE INFECÇÕES SISTÊMICAS

ANFOTERICINA B A Anfotericina B liga-se ao ergosterol na membrana plasmática do fungo, interferindo no funcionamento e causando a morte celular. Esse fármaco é ativo contra a maioria das espécies, incluindo Cryptococcus neoformans, C. albicans, Sporotrichum, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis e Aspergillus fumigatus. Em geral, é reservado para as infecções que ameacem a sobrevivência (p. ex., meningite criptocócica, histoplasmose, candidíase disseminada, coccidioidomicose, blastomicose norte-americana, aspergilose e esporotricose).

A resistência ao fármaco é rara, mas pode ocorrer. Os efeitos adversos da anfotericina são a razão do seu apelido “anfo-terrível”. O principal efeito adverso é a diminuição da capacidade renal (que é atenuada pela administração prévia de sódio). Outros efeitos são febre e calafrios, hipotensão, anemia, tromboflebite e neurotoxicidade.OUTROS FÁRMACOS ANTIFÚNGICOSOs antifúngicos azólicos impedem a síntese de ergosterol na membrana celular do fungo. O fluconazol combate C. albicans,várias espécies de Cândida não-albicans e C. neoformans ,mas não Cândida krusei ou Aspergillus. O Itraconazol apresenta excelente atividade anticândida ; é mais eficaz do que o fluconazolno combate a H.capsulatum, Sporothrix schenckii e B. dermatitidis,sendo fungistáticos contra Aspergillus. O Voriconazol apresenta grande atividade contra Cândida,é fungicida contra Aspergillus e é ativo contra Fusarium e contra Scedosporium apiospermum. O Cetoconazol Tratamento de candidíase oral, esofagiana, cutânea e vulvovaginal, dermatofitoses, pitiríase versicolor, histoplasmose, esporotricose, paracoccidioidomicose.



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OS EFEITOS ADVERSOSFunção hepática anormal(fluconazol), edema periférico, agravo da insuficiência cardíaca congestiva (Itraconazol), hepatotoxicidade (Cetoconazol) e toxicidade ocular temporária (Voriconazol).

Interações farmacológicas:Os azólicos inibem o metabolismo de certos fármacos (p. ex., sulfoniluréias, varfarina, digoxina, ciclosporina e tacrolimus); os níveis séricos de azólicos são reduzidos por outros fármacos (p. ex., rifampicina, isoniazida e carbamazepina).

TOCOLÍTICOS

Drogas que previnem o parto prematuro e o nascimento imaturo, suprimindo as contrações uterinas. Os agentes usados para retardar a atividade uterina prematura incluem o sulfato de magnésio, antagonistas da ocitocina (Atosibam), inibidores dos canais de cálcio (nifedipina), Inibidor da síntese de prostaglandinas (indometacina) e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos (ritodrina).

OXITOCICOSDrogas que estimulam a contração do endométrio. São usadas para induzir o parto a termo, para prevenir ou controlar a hemorragia de pós-parto ou pós-aborto. Podem também ser usadas sozinhas ou com outras drogas para induzir abortos (ABORTIVOS). Ocitócicos usados clinicamente incluem a OCITOCINA e alcalóides do ergot.

ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIOSão substâncias encontradas no Secale cornutum, um fungo que parasita as espigas dos cereais. A alimentação com farinha de cereais contaminados determinou, no passado, intoxicação em massa (ergotismo) com distúrbios hemorrágicos e morte (gangrena) de pés e mãos, bem como alucinações do SNC (alucinações).

Os alcalóides do esporão do centeio:A ergometrina atua especialmente sobre o útero, determinando uma contração prolongada da musculatura uterina. Isso reduz rigorosamente o fluxo sangüíneo para a placenta e, com isso, o suprimento de O₂ para o feto. A ergometrina não é usada terapeuticamente. O derivado semi-sintético metilergometrina é usado apenas para a expulsão fetal, em casos de contrações uterinas insuficientes.

A Ergotamina bem como os alcalóides ergocristina, ergocriptina e ergocornina afetam principalmente os vasos. Conforme o tempo de atuação, podem induzir a constrição ou a dilatação. O mecanismo de ação não está claro, parece um efeito agonista parcial sobre receptores é importante. A ergotamina é usada no tratamento da enxaqueca. Em vista disso, seu derivado diidroergotamina é usado também no tratamento de distúrbios ortotásticos.

ANTICONCEPCIONAIS

Mecanismo de ação: Feedback negativo direto e indireto



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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

DESOGESTRELSangramento irregular e confiabilidade reduzida poderão ocorrer quando os anticoncepcionais forem administrados concomitantemente com outros medicamentos, como os anticonvulsivantes, barbitúricos, antibióticos (por exemplo: ampicilina, tetraciclina, rifampicina, etc.) e determinados laxantes.Em diabéticas, os anticoncepcionais podem diminuir a tolerância à glicose e aumentar as necessidades de insulina ou outros medicamentos antidiabéticos.Os anticoncepcionais orais podem interferir no metabolismo oxidativo do diazepam e clordiazepóxido, provocando acumulação plasmática dos mesmos.

GESTODENOBarbitúricos, fenilbutazona, hidontoína, rifampicina, primidona, carbamazepina, griseofulvina, que são indutores de enzimas hepáticas podem reduzir o efeito contraceptivo. Antibióticos incluindo ampicilina e tetraciclina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais por causar alterações da flora intestinal. Mulheres recebendo indutores de enzimas hepáticas ou antibióticos de amplo espectro devem utilizar concomitantemente métodos contraceptivos de barreira (por ex. preservativo feminino ou diafragma mais espermicida). O uso de contraceptivos orais pode influenciar no resultado de alguns testes laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos hepáticos, da tireóide, adrenal e função renal, níveis plasmáticos da fração lipídio/lipoprotéica, parâmetros de coagulação.

Drogas psicotrópicas

Psico significa nosso psiquismo (o que sentimos, fazemos e pensamos, enfim o que cada um

é). Trópico significa "ter atração por". Então psicotrópico significa atração pelo psiquismo e

drogas psicotrópicas são aquelas que atuam sobre o nosso cérebro, alterando de alguma

maneira o nosso psiquismo.

As drogas psicotrópicas podem ser classificadas em três grupos, de acordo com a atividade que exercem junto ao nosso cérebro

1. Depressores da Atividade do SNC;

2. Estimulantes da Atividade do SNC;

3. Perturbadores da Atividade do SNC.

Outra classificação:

1. Depressores - podem também ser chamadas de psicolépticos;________________________________________________________________________



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2. Estimulantes - recebem também o nome de psicoanalépticos, noanalépticos, timolépticos etc;

3. Perturbadores ou psicoticomiméticos, psicodélicos. alucinógenos, psicometamórficos etc

As principais drogas psicotrópicas, e que são usadas de maneira abusiva, de acordo com a classificação mencionada aqui, estão relacionadas abaixo:

Depressores da Atividade do SNC

Álcool;

Soníferos ou hipnóticos (drogas que promovem o sono) barbitúricos, alguns benzodiazepínicos

Ansiolíticos (acalmam, inibem a ansiedade). As principais drogas pertencentes a essa classificação são os benzodiazepínicos. Ex.: diazepam, lorazepam etc

Opiáceos ou narcóticos (aliviam a dor e dão sonolência). Ex morfina, heroína, codeína, meperidina etc;

Inalantes ou solventes (colas,tintas removedores, etc)

Estimulantes da Atividade do SNC

Anorexígenos (diminuem a fome). Principais drogas pertencentes a essa classificação são as anfetaminas Ex.: dietilpropriona, femproporex, etc;

Cocaína

Perturbadores da Atividade do SNC:

De origem vegetal:

mescalina (do cacto mexicano)

THC (da maconha)

psilocibina (de certos cogumelos)

lírio (trombeteira, zabumba ou saia branca)

De origem sintética:

LSD-25

"Êxtase"

Anfetaminas



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________As anfetaminas são drogas estimulantes da atividade do sistema nervoso central, isto é. fazem o cérebro trabalhar mais depressa, deixando as pessoas mais "acesas", "ligadas" com "menos sono", "elétricas" etc.

A anfetamina é um agonista dos receptores para noradrenalina e dopamina no sistema nervoso central.

A anfetamina e seus análogos atuam (em potências variáveis, de acordo com a estrutura) como aminas simpatomiméticas nos receptores alfa e beta adrenérgicos.

As anfetaminas aumentam a liberação de catecolaminas, e inibindo a monoamino-oxidase.

É chamada de rebite principalmente entre os motoristas que precisam dirigir durante várias horas seguidas sem descanso, a fim de cumprir prazos pré -determinados. Também é conhecida como bolinha por estudantes que passam noites inteiras estudando, ou por pessoas que costumam fazer regimes de emagrecimento sem o acompanhamento médico.

Droga do tipo Anfetamina Produtos (remédios comerciais) vendidos nas farmácias

Dietilpropiona ou Anfepramona Dualid S; Hipofagin S; Inibex S; Moderine

Femproporex Desobesi-M; Lipomax AP; Inobesin

Mazindol Dasten: Fagolipo: Absten-PIus; Diazinil; Dobesix

Metanfetamina Pervitin

Metilfenidato Ritalina

Efeitos adversos:Comportamento mais agressivo, irritadiço, começa a suspeitar de que outros estão tramando contra ela: e o chamado delírio persecutório. Dependendo do excesso da dose e da sensibilidade da pessoa pode aparecer um verdadeiro estado de paranóia e ter até alucinações. É a psicose anfetamínica.

Esteróides Anabolizantes

Efeitos adversos:

Alguns dos principais efeitos do abuso dos esteróides anabolizantes são: tremores, acne severa, retenção de líquidos, dores nas juntas, aumento da pressão sanguínea, HDL baixo (a forma boa do colesterol), icterícia e tumores no fígado. Além desses, aqueles que se injetam ainda correm o perigo de compartilhar seringas e contaminar-se com o vírus da AIDS ou hepatite.

Outros efeitos:

Além dos efeitos mencionados, outros também graves podem ocorrer:No homem: os testículos diminuem de tamanho, a contagem de espermatozóides é reduzida, ocorre a impotência, infertilidade, calvície, desenvolvimento de mamas, dificuldade ou dor para urinar e aumento da próstata.

Na mulher: crescimento de pêlos faciais, alterações ou ausência de ciclo menstrual, aumento do clitóris, voz grossa, diminuição de seios.



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http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso_central

http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso_central

http://es.wikipedia.org/wiki/Dopamina

http://es.wikipedia.org/wiki/Noradrenalina

http://es.wikipedia.org/wiki/Agonista


No adolescente: maturação esquelética prematura, puberdade acelerada levando a um crescimento raquítico.

O abuso de anabolizantes pode causar ainda uma variação de humor incluindo agressividade e raiva incontroláveis que podem levar a episódios violentos.

Esses efeitos são associados ao número de doses semanais utilizadas pêlos usuários

Maconha e THC. (Tetrahidrocanabinol)

A maconha é o nome dado aqui no Brasil a uma planta chamada cientificamente de Cannabis Sativa. Em outros países ela recebe diferentes nomes como os mencionados no título deste folheto. Ela já era conhecida há pelo menos 5.000 anos, sendo utilizada quer para fins medicinais quer para "produzir risos".

Para bom entendimento é melhor dividir os efeitos que a maconha produz sobre o homem em físicos (ação sobre o próprio corpo ou partes dele) e psíquicos (ação sobre a mente).

Os efeitos físicos agudos: olhos avermelhados (hiperemia das conjuntivas), boca seca (xerostomia) e taquicardia.

Os efeitos psíquicos: sensação de bem-estar acompanhada de calma e relaxamento, sentir-se menos fatigado, vontade de rir (hilaridade). Para outras pessoas os efeitos são mais para o lado desagradável: sentem angústia, temerosas de perder o controle da cabeça, trêmulas, suando.

Há ainda evidente perturbação na capacidade da pessoa em calcular tempo e espaço e um prejuízo na memória e atenção. Assim sob a ação da maconha a pessoa erra grosseiramente na discriminação do tempo tendo a sensação que se passaram horas quando na realidade foram alguns minutos; um túnel com 10 metros de comprimento pode parecer ter 50 ou 100 metros.

Perda de memória

Mecanismo de ação: um receptor específico para os canabinóides no cérebro. Existem ligantes endógenos para esse receptor, os endocanabinóides.

Psicoestimulantes

Os psicoestimulantes, tais como a anfetamina e a fencanfamina, aumentam a liberação de DA e NA. Os antipsicóticos antagonizam receptores dopaminérgicos centrais, com ação preferencial por receptores D2 (clorpromazina, haloperidol, flufenazina, olanzapina, risperidona) ou D4 (clozapina), além de bloquearem receptores 5-HT2A (ex. risperidona, olanzapina).

lítio

O lítio exerce várias ações bioquímicas, tais como a inibição da liberação (dependente de cálcio) de certos neurotransmissores (ex. NA e DA), o bloqueio da formação do



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________fosfatidilinositol, através da inibição da enzima inositol monofosfatase, e a modificação das respostas mediadas pelo sistema adenilatociclase e AMPc.

Classificação do Risco Individual dos Pacientes e Função da Presença de Fatores de Risco de Lesão em Órgão-alvo.

RISCOA Sem fatores de risco e sem lesão em órgão-

alvo.B Presença de fatores de risco (não incluindo

DM ) e sem lesão em órgãos-alvo.C Presença de lesões em órgãos-alvo,

clinicamnete identificável e/ou DM.

Decisão terapêutica, Segundo Risco e Pressão ArterialA B C

Normal/ Limítrofe(130-139/85-89)

MEV MEV MEV*

Estágio 1(140-159/90-99)

MEV(até 12 meses)

MEV**(até 6 meses)

TM

Estágio 2 e 3(160/100)

TM TM TM

* TM - Se houver insuficiência cardíaca, renal crônica e DM.** TM – Se houver múltiplos fatores de risco.

FATORES DE RISCO Tabagismo Dislipidemia (aumento do colesterol) Diabetes Melitus Idade acima de 60 anos (perda de funções, principalmente da função renal) Sexo: homens ou mulheres pós-menopausa Histórico familiar de doença cardiovascular em:-mulheres com menos de 65 anos-homens com menos de 55 anos



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ANTIHIPERTENSIVOS

A HIPERTENSÃO ARTERIAL (HA) é definida como a pressão sangüínea diastólica permanentemente aumentada, acima de 90mmHg e acompanhada por elevação na pressão sangüínea sistólica ( >140 mmHg).A prevalência varia com a idade, a raça, e educação e muitas outras variáveis. FATORES DE RISCO: o hábito de fumar, hiperlipidemia, diabete, doença renal e um

histórico familiar. Evidências epidemiológicas indicam que o estresse psicológico e fatores ambientais e da dieta (maior ingestão de sal e menor de cálcio) contribuem para o aumento da Hipertensão Arterial.

CONSEQUÊNCIAS: A HIPERTENSÃO ARTERIAL elevada por um período longo danifica os vasos sangüíneos renais, cardíacos e cerebrais e leva a uma incidência maior de insuficiência renal, coronariopatias e acidentes vasculares cerebrais. Quanto maior o grau de elevação da PA, maiores os riscos ou danos aos órgãos-alvo.

REGULAÇÃO NORMAL DA PRESSÃO ARTERIALPA = DC X RVPOnde temos:DC= Débito CardíacoRVP= Resistência Vascular Periférica

A PA é mantida pela regulação de momento a momento do DC e da RVP, exercida em três locais anatômicos: arteríolas, vênulas pós-capilares (vasos de capacitância) e o coração. Um quarto lugar anatômico de controle , o rim, contribui para a manutenção da PA regulando o volume de líquido intravascular. Mediados por nervos simpáticos, os barorreflexos atuam em combinação a mecanismos humorais , incluindo o sistema renina-angiotensina-aldosterona, coordenando a função nesses quatro locais de controle e mantendo a PA normal.

GRUPOS ESPECIAISNEGROS-Prevalência elevada -Maior gravidade, particularmente quanto à incidência de acidente vascular cérebro vascular e insuficiência renal crônica.-Diuréticos têm eficácia aumentada. Outras drogas são os bloqueadores de canal de cálcio e os alfa bloqueadores.-Menor eficácia dos IECA e dos betabloqueadores.

IDOSOS-Cerca de 65% dos idosos são hipertensos, e entre as mulheres com mais de 75 anos a prevalência de HA pode chegar a 80%.



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________CRIANÇAS E ADOLESCENTES-Prevalência de HA, nessa faixa etária (1 a 18 anos) entre 6% e 8%-É alterada quando tem Diabetes Melitos ou problemas renais.

FARMACOLOGIA BÁSICA DAS DROGAS ANTIHIPERTENSIVASA terapia anti-hipertensiva depende necessariamente de interferir nos mecanismos fisiológicos que regulam normalmente a pressão arterial, pois geralmente ela não é dirigida a uma causa específica.

A) DROGAS PARASSIMPATICOMIMÉTICAS:São drogas que abaixam a pressão arterial reduzindo a RVP, inibindo a função cardíaca e aumentando o acúmulo venoso de sangue nos vasos de capacitância. Estes dois últimos efeitos deduzem o débito cardíaco.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Propranolol – droga bloqueadoras dos receptores .Indicação:-No tratamento da hipertensão leve e moderada.-Para impedir a taquicardia reflexa que ocorre em conseqüência do tratamento com vasodilatadores diretos.-No tratamento de angina pectoris.

Mecanismo e local de ação: Antagoniza a ação das catecolaminas tanto nos receptores 1 com 2 adrenérgicos. A

PA baixa principalmente devido a uma diminuição do DOC associada a bradicardia (efeito cronotrópico e inotrópico negativo).

O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas (mediada pelos receptores 2 ). É provável que o efeito do propranolol se deva em parte à depressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Farmacocinética:

Sofre intensamente o metabolismo hepático de primeira passagem. Este efeito proeminente é parcialmente responsável pela variabilidade nas doses necessárias para os efeitos clinicamente úteis.Meia-vida é de 3-6 horas.Dose: 80mg/dia em doses fracionadas. Podendo variar entre 80 a 480mg/dia.

Relação Entre Mecanismo de Ação e Efeitos Adversos: O bloqueio dos receptores de 2 no músculo liso brônquico pode ocasionar um

aumento da resistência nas vias aéreas, especialmente em pacientes portadores de asma (broncoconstrição).

Os -bloqueadores provocam diminuição da glicogenólise e redução da secreção de glucagon. Os bloqueadores atenuam a resposta fisiológica normal à hipoglicemia.

Vasoconstrição periférica reflexa.



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Aumento da retenção de Na+: devido a diminuição da perfusão renal o que leva ao aumento da retenção de Na+ e aumento do volume plasmático .Neste caso, a droga deve ser associada a um diurético.

Aumento do risco de coronariopatias : o uso crônico de -bloqueadores foi associado ao aumento das concentrações plasmáticas do colesterol VLDL e à diminuição das concentrações de HDL. Menor razão entre HDL/LDL.

OUTROS -BLOQUEADORES: Atenolol e metoprolol- cárdio-seletivo. Nadolol - duração de ação muito longa. Timolol – não-seletivo. Hipotensor ocular. Pindolol, acebutolol, carteolol, celiprolo e pendutolol – atividade agonista parcial. Labetalol – antagonista capaz de bloquear 1.

PRAZOSINA E outros 1-bloqueadores

A prazosina, terazosina e doxazosina produzem grande parte de seu efeito anti-hipertensivo bloqueando os receptores 1 em arteríolas e vênulas (dilata tanto os vasos de resistência quanto os de capacitância) o que pode explicar por que esses fármacos produzem menos taquicardia reflexa.

Farmacocinética: -O Prazosin é bem absorvido, mas sofre intensamente o metabolismo hepático de primeira passagem. (TEMPO DE ½: 3-4 horas).-Terazosina – TEMPO DE ½ = 12 horas, sofre muito pouco metabolismo hepático de primeira passagem.-Doxazosina – TEMPO DE ½ = 22 horas.

DOSES:-Prazosin = Dose inicial baixa de 3x ao dia para evitar a hipotensão postural e a síncope. A dose pode ser aumentada para 20 ou 30 mg/dia. Cuidados com o efeito de primeira dose.-Terazosina = 5-20 mg/dia .-Doxazosina = 1 mg/dia e aumentado-se gradativamente até 4 mg/dia ou mais.

EFEITOS ADVERSOS:-Congestão Nasal: aumento de secreção-Taquicardia reflexa: É um reflexo da vasodilatação e da diminuição da RVP (resistência vascular periférica) causada pela droga. Como o retorno venoso também diminui, o coração compensa aumentando os batimentos cardíacos causando a taquicardia reflexa, não ocorre inibição de 1.-Efeito da 1ª dose: pode causar hipotensão ortotástica ou postural severa levando ao desmaio, para evitar recomenda-se tomar ⅓ da dose sempre ao deitar na 1ª semana.

NÃO AFETAM ADVERSAMENTE OS PERFIS LIPÍDICOS PLASMÁTICOS.

B) VASODILATADORES DIRETOS – Drogas que reduzem a pressão por relaxarem o músculo liso vascular , dilatando assim os vasos de resistência e em grau variável a capacitância.



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BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIOOs bloqueadores de canal de cálcio estão recomendados quando agentes de primeira linha estão contra-indicados ou são ineficazes. Apesar de seu amplo uso , não está claro o efeiot desta terapia antihipertensiva na prevenção das moléstias associadas.

CLASSES DOS BLOQUEADORES DE CANAL DE CÄLCIO1. O VERAPAMIL é o bloqueador de canal seletivo e apresenta efeitos significativos tanto nas células cardíacas, quanto nas células da musculatura lisa dos vasos. É usado no tratamento de angina, taquiarritmias supraventriculares e enxaqueca.OBS.:O Verapamil não é indicado para Hipertensão Arterial e Insuficiência Cardíaca Congestiva por ser uma droga não seletiva bloqueia os canais de Ca+ do Miocárdio causando Inotropismo negativo diminuindo a força de contração.

2. O DILTIAZEM altera tanto as células cardíacas, como as da musculatura lisa dos vasos; entretanto, ele apresenta efeito inotrópico negativo menos pronunciado sobre o coração que o VERAPAMIL . O DILTIAZEM mostra melhor perfil em relação aos efeitos adversos.

3.: NIFEDIPINA (Adalat), AMLODIPINA, FELODIPINA, ISRADIPINA, NICARPIDINA e NISOLDIPINA. mostram maior afinidade com os canais de cálcio vasculares que com os cardíacos. São, assim, particularmente interessantes no tratamento da hipertensão.OBS.: -Provoca CEFALÉIA PULSÁTIL devido a vasodiltação dos vasos cerebrais, levando ao aumento da pressão intracraniana.-Edema de tornozelo = devido a vasodilatação ocorre quando o cliente tem úlcera vericosa;-Fushing= vermelhidão cutânea devido a vasodilatação.-Taquicardia Reflexa;-AVE (DVE) = para não ocorrer o DVE a queda da pressão deverá ser gradativa, pois a vasodilatação aumenta a pressão intracraniana.

AÇÕES:A concentração intracelular de cálcio desempenha importante papel na manutenção do tono da musculatura lisa e na contração do miocárdio. O Cálcio penetra nas células através musculares através de canais de cálcio voltagem-dependentes especiais. Isto dispara a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e da mitocôndria, o que aumenta a seguir o nível citosólico de cálcio. Os antagonistas do canal de cálcio bloqueiam o movimento de entrada do cálcio ligando-se aos canais de cálcio do tipo L no coração e na musculatura lisa das coronárias e dos vasos periféricos. Isto causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos, dilatando principalmente as arteríolas.

FARMACOCINÉTICA:A maioria destes agentes mostra meia-vida curta (t½ =3 a 8 horas), após uso oral. O tratamento requer três tomadas ao dia para a manutenção de adequado controle da hipertensão. Com preparações de liberação lenta, pode-se usar doses menos frequentes.

USOS TERAPÊUTICOS:Os bloqueadores de canal de cálcio apresentam efeito natriurético intrínseco; desse modo, eles não requerem a associação de diurético. Estes agentes são úteis no tratamento de pacientes



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________hipertensos que sejam também portadores de asma, diabetes, angina e/ou moléstia vascular periférica.EFEITOS ADVERSOS:Embora pouco freqüentes, os efeitos adversos incluem constipação em 10% dos pacientes, tontura, cefaléia e sensação de fadiga causada pela diminuição de pressão arterial. O verapamil deve ser evitado em pacientes em tratamento de insuficiência cardíaca congestiva devido a seus efeitos inotrópicos negativos.

OUTROS VASODILATADORES:Os relaxantes de musculatura lisa de ação direta, como a HIDRALAZINA e o MINOXIDIL, não tem sido tradicionalmente usados como fármacos de primeira linha de tratamento da hipertensão. Os vasodilatadores atuam através do relaxamento da musculatura lisa dos vasos, o que diminui a resistência periférica e consequentemente a pressão sangüínea. Estes agentes produzem estímulos reflexos do coração, resultando em sintomas compensadores, como aumento da contratilidade do coração miocárdica, freqüência cardíaca e consumo de oxigênio. Estes efeitos podem desencadear angina pectoris, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca em indivíduos predispostos. Os vasodilatadores também aumentam a concentração plasmática de renina, resultando em retenção de sódio e água. Estes efeitos colaterais indesejáveis podem ser bloqueados pelo uso concomitante de diurético e beta-bloqueador.

A) HIDRALAZINA:Este fármaco causa vasodilatação direta , atuando primariamente em artérias e arteríolas. Isto resulta em diminuição da resistência periférica, que por sua vez, promove a elevação reflexa da freqüência e do débito cardíaco. A Hidralazina é usada no tratamento da hipotensão moderada severa. É quase sempre administrada em combinação com -bloqueador, como o propranolol (para contrabalançar a taquicardia reflexa) e um diurético ( para diminuir a retenção de sódio), Em conjunto, os três fármacos diminuem o débito cardíaco, o volume plasmático e a resistência vascular periférica . Os efeitos adversos da terapia com hidralazina incluem cefaléia, náusea, sudorese, arritmia e precipitação de angina. A síndrome semelhante ao lúpus (lúpus-like) pode ocorrer com o uso de doses elevadas, porém é reversível quando se descontinua o fármaco.Dose habitual: 40 a 200 mg/dia.

B) MINOXIDILEste fármaco causa vasodilatação arteriolar, mas não venular ( dos vasos de resistência, porém não nos de capacitância). O MINOXIDIL é administrado por via oral para o tratamento da hipertensão severa ou maligna que se mostrou refratária a outros fármacos. A taquicardia reflexa pode ser severa e pode necessitar do uso concomitante de diurético ou -bloqueador. O MINOXIDIL promove importante retenção de sódio e água, levando a sobrecarga de volume, edema e insuficiência cardíaca congestiva. OBS.: O tratamento com MMINOXIDIL também causa hipertricose(crescimento de pêlos pelo corpo). Este fármaco é usado topicamente para o tratamento da calvície no homem.]Dose: Inicia-se o tratamento com 5 ou 10 mg/dia em duas tomadas, e a dose diária e então aumentada até 40 mg/dia.

EMERGÊNCIA HIPERTENSIVAA emergência hipertensiva é rara, porém é situação de perigo de vida na qual a pressão sanguínea diastólica está acima de 150 mmHg (com a pressão sanguínea sistólica maior que 210 mmHg) em pessoa sadia, ou 130 mmHg em indivíduo com complicações pré-existentes,



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________como encefalopatia, hemorragia cerebral, falência ventricular esquerda ou esternose aórtica: A finalidade da terapia é reduzir rapidamente a pressão sanguínea.

A) NITROPRUSSIATO DE SÓDIOO Nitroprussiato é administrado por via intravenosa e promove imediata vasodilatação , com taquicardia reflexa. Ele é capaz de reduzir a pressão sanguínea em todos os pacientes, não importando as causas da hipertensão . Este fármaco mostra pouco efeito fora do sistema cardiovascular, atuando igualmente sobre a musculatura lisa arterial e venosa. OBS.:Em razão de o nitroprussiato atuar também sobre as veias, ele pode reduzir a pré-carga cardíaca]. O nitroprussiato é metabolizado rapidamente (t ½ de minutos) e é necessária a infusão contínua para manter seu efeito hipotensivo. O nitroprussiato de sódio mostra poucos efeitos adversos, exceto por aqueles de hipotensão causados por doses excessivas. O metabolismo do Nitroprussiato termina no metabolismo do íon cianeto, sendo rara a intoxicação por cianeto a qual pode ser tratada com a infusão de tiossulfato de sódio, para produzir tiocianato, este menos tóxico, que é eliminado pelos rins. [OBS.: O Nitroprussiato é tóxico, se administrado por via oral, porque ele se hidrolisa a cianeto.Dose: A dose é iniciada tipicamente a 0,5 ug/Kg/min e pode ser aumentada até 10 ug/Kg/min, se necessário, para o controle da pressão arterial.OBS.: É fotossensível.

B)DIAZÓXIDOO diazóxido é vasodilatador arteriolar de ação direta. Ele tem efeitos vasculares semelhantes aos da hidralazina. Para pacientes portadores de insuficiência coronariana, o diazóxido é administrado por via intravenosa com um -bloqueador, o qual diminui a ativação reflexa do coração. O diazóxido é útil no tratamento das emergências hipertensivas, encefalopatia hipertensiva e eclâmpsia. O seu mais grave efeito tóxico é a hipotensão excessiva.Dose: 75-100 mg. Se necessário, doses de 150 mg podem ser repetidas a cada 5 minutos, até que a pressão arterial seja satisfatoriamente reduzida.

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRALA) CLONIDINAEste agonista 2 diminui o estimulo adrenérgico central. A Clonidina é usada primariamente para o tratamento da hipertensão moderada que não responde adequadamnete ao tratamento só com o uso de diuréticos. A Clonidina deprime o fluxo sanguíneo ou a filtração glomerular renais e, assim, é útil no tratamento da hipertensão complicada por moléstia renal. A Clonidina é bem absorvida por via oral e excretada pelos rins. Em razão de causar retenção d sódio e água, é usualmente administrada em associação com um diurético. Os efeitos adversos são geralmente discretos, porém o fármaco pode produzir sedação e secura da mucosa nasal. A hipertensão de rebound ocorre com a retirada abrupta da clonidina. Por isto, o fármaco deve ser retirado lentamente se o clínico deseja trocar de agente hipotensor.

B) -METILDOPAOs agonistas -adrenérgicos diminuem os estímulos adrenérgicos do SNC, levando à redução da resistência periférica total e à diminuição da pressão sanguínea. O débito cardíaco não é diminuído e o fluxo sanguíneo aos órgãos vitais também não. Em razão de o fluxo sanguíneo aos rins não ser diminuído com o seu uso, a -metildopa é especialmente valiosa para o tratamento de hipertensos com insuficiência renal. Os efeitos adversos mais comuns da -metildopa são a sedação e sonolência.



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INIBIDORES DA ECA

Os inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ECA) são recomendados quando os agentes de primeira linha (diuréticos ou -bloqueadores) estão contra-indicados ou foram ineficazes. Apesar de sue amplo uso, não está claro que os inibidores de ECA diminuem os riscos de desenvolvimento de moléstias mais importantes.

Sistema Renina / Angiotensina. A renina é uma enzima que é sintetizada, armazenada e secretada no aparelho justaglomerular. A renina cliva o angiotensinogênio circulante no sangue ( produzido no fígado) e forma a Angiotensina I. Esta é convertida em angiotensina II, pela enzima conversora de Angiotensina (ECA). Esta enzima está situada no endotélio dos vasos. Angiotensina II é vasoconstritora, estimula a reabsorção de Na+, a secreção de Aldosterona e secreção de ADH pela hipófise posterior. Também estimula a sede por meio de ação encefálica.

Aldosterona é sintetizada e liberada pelas células glomerulares do córtex adrenal. É liberada pelo estímulo da angiotensina II. A aldosterona age nos rins para estimular a absorção de Na +

e secreção de K+, no túbulo distal e ducto coletor.

AÇÕES:

Os inibidores de ECA diminuem a pressão sanguínea pela redução da resistência vascular periférica sem, reflexamente, aumentar o débito cardíaco, a freqüência cardíaca ou a contratilidade miocárdica. Estes fármacos bloqueiam a enzima conversora de angiotensina, a qual transforma a angiotensina I ou II, esta sim, é potente vasoconstritor. Estes inibidores também diminuem a taxa de inativação da bradicinina. A vasodilatação ocorre como resultado da combinação desses efeitos: diminuição dos níveis de angiotensina II e o potente efeito vasodilatador dado pelo aumento da meia-vida da bradicinina. Através da redução dos níveis circulantes de angiotensina II os inibidores de ECA também diminuem a secreção de aldosterona, resultando em diminuição na retenção de sódio e água.

USOS TERAPÊUTICOS:

Como -bloqueadores, os inibidores de ECA são mais efetivos em pacientes hipertensos brancos e jovens. Entretanto, quando usados em conjunto com diuréticos, a efetividade dos inibidores de ECA é semelhante em pacientes hipertensos brancos e negros. Ao contrário dos -bloqueadores, os inibidores de ECA são efetivos no manuseio de pacientes portadores de insuficiência congestiva crônica. Os inibidores de ECA atualmente são o padrão no tratamento de pacientes pós-infarto do miocárdio. A terapia é iniciada 24 horas após o término do infarto.

EFEITOS ADVERSOS:

Os principais efeitos adversos incluem a tosse seca, vermelhidão cutânea, febre, alteração do paladar, hipotensão (em situações de hipovolemia) e hipercalemia . Os níveis de potássio precisam ser monitorados e suplementos de potássio, ou o uso de espironolactona, está contra-indicado.



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Apostila de Farmacologia - Gerência de Risco HEPII__________________________________________________________________________________________A TOSSE SECA é explicada pelo acúmulo de bradicinina nos pulmões, pois está envolvida no processo alérgico provocando tosse.

Captorpril, Enalapril, lisinopril inibem a ECA e reduzem a pressão arterial



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