1. Frmaco 1Farmacologia: o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicosConceitos IniciaisRemdio: toda medida teraputica utilizada para combater um estado patolgico. Ex.:Aes Psquicas (terapia),Aes Fsicas (massagem) e medicamentos.Medicamento: toda substncia qumica que tem ao profiltica, teraputica e auxiliar de diagnstico.Frmaco: toda substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no organismoDroga: toda substncia capaz de alterar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou sem benefciospara o organismo.Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc.Frmula farmacutica: o conjunto de substncias, em propores adequadas, que compem o medicamento.Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa responsvel pela ao do medicamento.Veculo: a substncia lquida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.Excipiente: a substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.Medicamento de marca ou referencia: um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade,eficcia teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos, registrado pelo rgo de vigilnciasanitria no pas. Sua principal funo servir de parmetros para registros dos posteriores medicamentos similarese genricos, quando sua patente expirar. Medicamento genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma farmacutica e dosagem e coma mesma indicao que o medicamento original, de marca. E principalmente, so intercambiveis em relao aomedicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel. mais barato porque os fabricantes degenricos, ao produzirem medicamentos aps ter terminado o perodo de proteo de patente dos originais, noprecisam investir em pesquisas e refazer os estudos clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so oscustos inerentes investigao e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos j foram realizadospara a aprovao do medicamento pela indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vendermedicamentos genricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preo mais baixo.Medicamento similar: aquele medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta amesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva oudiagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria,podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seuregistro s liberado e publicado pela Anvisa mediante apresentao dos testes de equivalncia farmacutica e debiodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realizado o testede bioequivalncia*. Este teste de bioequivalncia garante a intercambialidade dos genricos e devido a isto osmedicamentos similares no so intercambiveis.

2. Frmaco 2*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo medicamentode referncia (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da eficcia e segurana antes doregistro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos,assegura que o medicamento genrico ou similar apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana emrelao ao produto de marca. Biodisponibilidade - uma medida da extenso de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulaosistmica e est disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo emuma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina.(Biodisponibilidade a concentrao do medicamento disponvel no sangue).Biodisponibilidade Adequada: Refere-se frao de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso circulaosistmica, ou seja, corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capaz para exercer efeitoteraputico.Reao adversa: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra nasdoses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para amodificao de uma funo fisiolgica.Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.: AAS umanalgsico, antitrmico (antipirtico), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados a diminuio daagregao plaquetria. O alcance do efeito teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas fisiolgicas dopaciente e do prprio PA do medicamento. Para observar o efeito teraputico, ideal que as [plasmticas]ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixodessa faixa efeito subteraputico. [plasmtica] Para um medicamento ser seguro a janela teraputica deve ser Toxicidade larga! Janela Biodisponibilidade teraputica adequada[Subteraputica] Tempo EliminaoObs.: Reao adversa e efeito colateral ocorrem na janela teraputica.

3. Frmaco 3Vias de administrao o modo pelo qual o medicamento introduzido no organismoA DIFERENA NA ABSORO DO FRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DAVIA DE ADMINISTRAO. Fatores que orientam a escolha da via de administrao1)Propriedades fsicas e qumicas da droga (slida/lquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritao)2)Local de ao desejado(tpica ou sistmica)3)Velocidade e extenso de absoro da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a resposta(rotina ou emergncia).4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.5)Exatido dados e necessria (as vias IV e inalatrias podem proporcionar um controle preciso).6)Estado do paciente (inconsciente, com vmito). Spray intranasal Comprimido sublingual Metabolismo de primeira passagem nos pulmes (grau mnimo). Injeo intramuscula Emplastro transdrmico Injeo intravenosa Metabolismo de primeira passagem no fgado. Comprimido V.O. Veia porta Metabolismo de primeira passagem na parede intestinal ~50% sujeitos a metabolismo de primeira passagem. Supositrio

4. Frmaco 4Via oral demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A absorvido(C.S).Deglutio -> esfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS Figado* -> corao -> circulao sistmica *Enzimas principal rgo relacionado com a biotransformao de medicamentos O P.A sai da regio intestinal e cai na circulao enteroheptica, o fgado o pricipal rgo relacionado com a biotransformao (modificao quimica) dos medicamentos. Na maioria das vezes, a biotransformao inativa o PA. Do fgado o medicamento vai para o corao e depois cai na circulao sistmica. Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S. Limitaes da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar.Via intravenosa Nesse caso, o medicamento depositado direto na C.S (sem absoro s distribuio).Via retal ou sublingual so mto rpidas, por seram regies mto vascularizadas

5. Frmaco 5 Efeito de primeira passagem (biotransformao) - consiste na passagem do frmaco da luz intestinal p/ o fgado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduzindo sua biodisponibilidade (aum a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica). Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administrao Ligao das Molculas das Drogas com as ClulasMOLCULAS DE UMA DROGAINFLUNCIA QUMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CLULASAs molculas de uma droga desempenham influencia qumica nos constituintes das cels. Uma droga no funciona ano ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas proteicas. Protenas alvo- Enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores. Classificao dos receptores Agonistas: so substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias capazes de se ligar a um receptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possvel disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficcia intrnseca.*Eficcia intrnseca=capacidade de uma droga em disparar uma respostaAntagonistas: so substncias que apresentam efeito contrrio ao do agonista, a eficcia (capacidade de dispararuma resposta) dos agonistas igual a zero.Antagonismo entre Drogas:Antagonismo qumico : duas substancias interagem em soluo e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipode antagonista inativa o agonista se combinando com ele em soluo.Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamenteinativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem suatoxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo excretado na urina.Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no dispara uma resposta (pd serReversvel ou Irreversvel). *No apresenta eficcia intrnseca Antagonismo competitivo reversvel um frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa- lo, mas impedindo a sua ativao (por um agonista). H uma similaridade entre a estrutura qumica

6. Frmaco 6 do antagonista com o agonista, os dois frmacos competem entre si , uma vez que o receptor so consegue ligar um frmaco por vez. Para reverter esse quadro necessrio aumentar a concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por esse agonista. Por essa razo diz-se que o antagonismo supervel .As caractersticas importantes do antagonismo competitivo so: a) Desvio da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem alterao da inclinao ou do valor mximo. b) Relao linear entre a razo de dose do agonista e a concentrao do antagonista. c) Evidencias de competio a partir de estudos de ligao (binding). A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes crescentes de antagonista paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curvapara a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior deagonista para alcan-lo. A atropina um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina. Antagonismo competitivo reversvelFigura 2.4 Antagonista ReversvelA: agonista isolado;B: agonista em presena de antagonista reversvel;C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel. Antagonismo competitivo irreversvel Antagonismo competitivo irreversvel Se a ligao covalente (firme), a combinao do antagonista com o receptor no desfeita com facilidade e o antagonista denominado competitivo de no equilbrio ou irreversvel. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentrao do agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta mxima. Chega-se, ento, a uma concentrao de antagonista na qual no existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores da colinesterase so exemplos desse tipo de antagonismo.Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm no se dissocia dos receptores. Como consequncia,no ocorre uma alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista qdo o agonista add.

7. Frmaco 7 Antagonismo no competitivo: bloqueia algum ponto da cadeia de eventos que leva a produo deresposta pelo agonista. Esta alterao ocorre em algum passo ps receptor.Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessaforma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonistadesencadeia. Contudo, a curva dose-resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para respostase atingir metade da resposta mxima (potncia) mantm a mesma. mantm-se Figura 2.6 Antagonista No No-Competitivo Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clssico representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em vrias funes corporais. A acetilcolina desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc. drenalina Antagonismo farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu sitio de ao. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradao metablica do farmaco ativo pode ser degradao aumentada (ex.: a reduo do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu metabolismo heptico, como o fenobarbital . Ou a velocidade de absoro do TGI pd ser reduzida, ou a fenobarbital). eliminao aumentada.

8. Frmaco 8_______________________________________________________________________________________________ FARMACOCINETICA: ABSORO E DISTRIBUIO Farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem do frmaco atravs de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas fsico-qumicas das molculas e membranas iro influenciar todos esses processos. A membrana plasmtica representa a barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte de frmacos.Absoro - a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangunea. Mto relacionado com avia de administrao e dependendo do medicamento no precisa sofrer absoro (ex.: como na inalao de umbroncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no necessria para a ao do frmaco, pq ele j est noseu tecido alvo).Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar o seu local de ao. Avelocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por exemplo, aabsoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrerabsoro apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao).Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o tamanho do frmaco tb interfere (se o medicamento forpequeno e lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas biolgicas). ons so sempre mto hidroflicos. Aforma molecular, qdo comparada a formula inica, sempre mais lipossolvel.Fatores que modificam a absoro:Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluona forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma no-ionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, oque no acontece com a forma ionizada.Ligados ao Frmaco: Ligados ao Local de Absoro:Solubilidade (Para que um frmaco possa ser absorvidocom facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel. pHPorm, com alguma hidrossolubilidade para que possa serdissolvido em solues aquosas). Circulao no local (O aumento do fluxo sangneo potencializa a velocidade de absoro). Tipos de formulao do medicamento. O tamanho daspartculas e a forma farmacutica em que a droga rea de superfcie de absoroadministrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto,na velocidade de absoro. Pele:1,7m2 / Pulmo:70m2 / TGI:120m2Velocidade de dissoluo Mecanismos de transporteCaractersticas fsico-qumicas Presena de alimentos / Motilidad

9. Frmaco 9 Movimentos de frmacos atravs das barreiras celulares Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, tbulo renal, barreira hematoenceflica, placenta), os frmacos devem atravessar membranas lipdicas. Os frmacos atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva e transferncia mediada por transportadores. A lipossolubilidade de um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso passiva atravs das membranas. O peso molecular menos importante. Mtos frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ionizao varia com o pH, de acordo com a equao de Henderson-Hasselbach. Com cidos ou bases fracas, apenas a espcie apolar (a forma protonada de um acido fraco ou a forma no protonada de uma base fraca) pode difundir-se atravs de membranas lipdicas; isso acarreta a participao pelo pH. A participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto. O transporte mediado por transportador (ex.: tbulo renal, barreira hematoenceflica, epitlio gastrointestinal) importante para alguns frmacos que so quimicamente semelhantes a substancias endgenas.______________________________________________________________________________________________RECORDANDO:MODALIDADES DE ABSORONos processos passivos, no h interferncia ativa dasmembranas e nem gasto de energia. So exemplos:Difuso lipdica. o processo mais freqente deabsoro. As molculas do soluto se distribuem a partirde qualquer regio em que estejam mais concentradaspara as regies em que estejam menos concentradassegundo um gradiente de concentrao. As molculasdo soluto, para atravessarem as membranas biolgicaspor difuso simples, precisam apresentar as seguintescaractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuirpeso molecular pequeno o suficiente para sercompatvel com a membrana lipdica.Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquososformados por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. Osolvente, geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e certasapolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica.Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos:Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena transportadora presente na membrana celular e move-se contra seugradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo epode haver inibio seletiva.Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina eevagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,formam-se vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem partculas queatingem os alvolos.

10. Frmaco 10 Os medicamentos tem natureza acida ou bsica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular, dependendo do pH do meio. Formula molecular mais absorvido Formula Ionizada tem dificuldade de atravessar a bicamada lipdica Meio com: [H+] = pH pH= caracterstica do meio [H+] = pH pka= caract. do compostoEquao de Handerson- Hasselbach ion molecular meio substanciaExercicios1)Levando em considerao apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situao:Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor ab absorvido, noestomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)? Resp.: no estomago 2=3+ -> 2 3 = -> -1 = = -1 -> 10-1 = -> = 1/10.No intestino (pH=6.0) 63= -> = 3 -> = 103 ou 1000 1Resp.: levando em considerao apenas o pH do meio, o AAS ser absorvido de modo mais intenso pelo estomago.____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

11. Frmaco 11Substncia acida pH forma ionizada/ pH f. molecularSubstncia bsica pH f. molecular/ pH - f. ionizada___________________________________________________________________________ DISTRIBUIO A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona reversivelmente a corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou interior das clulas. Depende do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais. Transporte do frmaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regies do organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos so transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas barreiras biolgicas por transporte passivo. Albumina -> drogas acidas Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas bsicasA ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuioPrincipal funo:transportePode ocorrer competio e eventual deslocamentoPassvel de saturaoFatores que alteram a distribuioPermeabilidade capilar Distribuio no tecido adiposoTaxa de perfuso tecidual DesnutrioLigao a protenas plasmticas Diferena de pH

12. Frmaco 12RESERVATRIO Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em concentraes maiores que no fluido extracelular e em outros tecidos, l elas esto ligadas a protenas, fosfolipdeos, ons... Quando esta ligao reversvel, o local pode ser considerado como um reservatrio -> REDISTRIBUIO Uma ao teraputica curta pode se torna longa devido ao processo de redistribuio. Obs.: Em indivduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir para o tecido adiposo mto grande. Isso faz com que dim a qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd ser considerado um sequestrador de medicamento.Eliminao: remoo do PA o medicamento no vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm epd causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa prejuzos). BiotransformaoFrmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, osfrmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia, ligados aprotenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processoalternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos,como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua converso metablica em compostoshidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas.A biotransformao quimica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo. Aum a biotransf: dim o tempo de efeito Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformao heptica para ser um metabolito ativo. A modificaoaum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias. Para ser absorvido, qto mais lipossolvel (frmula molecular) melhor Para ser eliminado qto mais hidrossolvel melhor

13. Frmaco 13 As biotransformaes dos frmacos constituem processos complexos de interao entre frmaco e organismoque ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade demetabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentamatividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo.O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes de fase I e fase II.Essas reaes ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.) agranularheptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de sistemas detransporte especficos o metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At porque, comodito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados pelos rins.As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.sse rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneizao, formam-se vesculaschamadas microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos faz partedo sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos dacadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao.O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos exgenos e esterides.Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por exemplo, oenalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.Reaes de fase I. (oxidao produtos + reativos farmacologicamente ativos envolve o sistema monooxigenase citocromo P450 que introduz uma molcula de oxignio no medicamento).Consistem em oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar. Osprodutos destas reaes so, freqentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, osmetablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por assim dizer,preparatrias para as snteses de fase II.As reaes de fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450.Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ousolveis no citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de compostos. O etanol, porexemplo, metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so atirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante nometabolismo das aminas simpaticomimticas.As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo,sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco metabolizado por reduomicrossomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral.O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo,temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).obs.: eliminao pr-sistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.Reaes de fase II. (conjugao glicuronidao add um acido glicuronico ao medicamento) Envolvem a conjugao (glicuronidao add um c glicurnico a mol do medicamento), resultando, geralmente,em compostos inativos. Com freqncia, as reaes de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como umahidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar umsubstrato endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substnciasendgenas, temos metila, cido actico, cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem alipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficarindefinidamente no organismo.

14. Frmaco 14Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitosmetablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqentecom um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolveis eterapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os recm-nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos comoo cloranfenicol. Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente aometabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins.A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por umareao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico.Obs.:- Se o medicamento mto hidrossolvel ele excretado sem biotransformao- existem compostos que msm sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na regio do intestino e soeliminado pelas fezes.- Se as bactrias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida.- tolerncia ao farmaco aum a biotransformaoINTERAO FARMACOLGICAAlguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o nmero de molculas deenzimas presentes. Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que apresenta este efeito oetanol.H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento davelocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como de outros frmacos biotransformados pelo sistemaP450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as aes de outrosfrmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Genticos; 2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos); 3. Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no metabolismo de uma droga); 4. Fatores ambientais (p. ex., fumo); 5. Propriedades qumicas dos frmacos; 6. Via de administrao; 7. Dosagem; 8. Sexo; 9. Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico); 10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAO- indutores enzimticos - idade- doenas hepticas -grave desnutrio

15. Frmaco 15MEIA-VIDA o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t) umparmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em funo delesO tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentrao desse medicamento, a meia vida esta relacionadacom a cintica de excreo e de acordo com as propriedades fsico qumicas das drogas.Dose de ataque adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado Excreo(livro)INTRODUOOs frmacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com exceo dospulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade.A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, ospulmes, o leite etc.ELIMINAO RENAL DE FRMACOS (s para saber)Filtrao glomerular. Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilarglomerular. Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman comoparte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos com pesomolecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos, como a heparina, so retidos.Como a albumina no atravessa livremente a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albuminaplasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-seem 98% albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduzida.Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que, pelomenos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos sotransferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente no seletivos.Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a concentrao plasmtica dofrmaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco que chega aorim apresentado ao transportador, a secreo tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao defrmacos pelos rins.A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao.Difuso pelo filtrado. medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volumeque emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos,99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto,elevada permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos poratravessarem mais facilmente as membranas das clulas tubulares.Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar cercade 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, porserem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeitode aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto que opH baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacoscidos so mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao da urina, por exemplo, usada paraacelerar a excreo da aspirina em casos de superdosa

16. Frmaco 16__________________________________________________________________________________________________Excreo (caderno)A excreo a remoo do composto de dentro do nosso organismoExcreo renal a excreo das drogas est relacionada com as propriedades fsico qumicas.A excreo renal a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelofiltrado glomerular, esta no pd estar ligada a protenas plasmticas.O frmaco deve permanecer no tbulo para ser excretado. No pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na formaionizada para no atravessar barreiras biolgicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH o farmaco estarna forma ionizada melhor ser sua excreo)Excreo pulmonar: Gases ou volteisExcreo fecal: sem absoro ou lipossolveis_______________________________________________________________________________________________Farmacodinmica: mecanismo de ao dos frmacos (livro)INTRODUOA farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos deao. Como mencionado, so, grosso modo, as aes da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interaes dasdrogas com os receptores e da interpretao dessa interao por meio das curvas dose-resposta.RECEPTORESUm conceito fundamental em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos combina-secom alguma estrutura molecular na superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada receptor. Acombinao do frmaco com o receptor resulta em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de eventosque levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assume-seque todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substncias endgenas. porisso que a descoberta de um receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena que utiliza estes receptores.Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa descoberta levou buscada substncia endgena, cuja funo fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptdeos

17. Frmaco 17endgenos com atividade semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de peptdeos que so denominados encefalinas ouendorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias.FISIOLOGIA DA PLACA TERMINALReceptores so macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com osfrmacos de maneira relativamente especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placaterminal de uma fibra muscular esqueltica, por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade para oneurotransmissor acetilcolina.Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana ps-sinptica que controla o + +movimento intracelular de ons Na . Em repouso, esta membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na . Contudo,quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotnicos e modifica-os +de tal forma que os canais se abrem e o Na flui para o interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na regio daplaca terminal, mais receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crtico +e o Na entra com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio inico da membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa +despolarizao localizada dispara a ativao de grande nmero de canais de Na dependentes de voltagem e gera a despolarizao +2conduzida, conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de Ca a partir de seus +2locais de ligao intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias). Este Ca interage com protenascontrteis, gerando um encurtamento da clula muscular.Figura 2.1 Receptor NicotnicoO receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam uma depresso +central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na . Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades ), o canal +central aberto, permitindo a passagem de Na .Outros receptores que no so canais inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos mensageiros. Osfatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros so as protenas G (h vrios tipos). Essas protenas hidrolizam otrifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a umaetapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios hormnios,frmacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das protenas G diversas (inibitria ouestimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc.O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura de +2canais Ca e ativao de outras enzimas. As protenas G podem, tambm, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canaisinicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena G._______________________________________________________________________________________________VARIVEIS DA FARMACODINMICAAfinidade. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas. Reflete atendncia de um frmaco se ligar ao receptor.Eficcia. Ou efeito mximo, a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmaco-receptor soformados e da eficincia com que o receptor ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de umfrmaco se ligar ao receptor, a eficcia a tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do receptordesencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um ponto alm do qual no ocorre maisnenhum incremento na resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito mximo.Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quantomenor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50%da resposta mxima (EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta afinidadepelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes.

18. Frmaco 18 AGONISMO Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que ocorre quando todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divididos em trs classes: Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos que, quando em concentraes suficientes, provocam a resposta mxima desencadeada pelo receptor. Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Alm disso, por competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.Agonistas inversos. A princpio paradoxalmente, h exemplos em que pode-se verificar um nvel de ativao de receptores mesmona ausncia de ligantes (p. ex., receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma ativao constitutiva. Osagonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para diferenci-los dos agonistas (eficcia positiva) edos antagonistas (eficcia nula). Figura 2.3 Agonista Inverso______________________________________________________________________________________________ Farmacodinmica (caderno)Para ter boa atividade na clula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica. Ex.:receptores, enzimas...Os receptores podem ser divididos em 2 grupos: 1) Receptores intracelulares: o frmaco deve entrar na clula (precisa ser lipossolvel), os receptores so nucleares e citoplasmticos. 2) Receptores membrana plasmtica receptores acoplados a canais inicos (inotrpicos), receptores acoplados a protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimtica.

19. Frmaco 19 Ex.: 1) receptores intracelulares 2) Receptor de membrana plasmatica Receptores InotrpicosNote que qdo h influxo de substancias negativas h hiperpolarizao (efeito inibitrio); qdo de substancias positivas hdespolarizao (efeito excitatrio).

20. Frmaco 20 Receptores metabotropicos (acoplados a protena G) Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos de protenas que ligam funcionalmente o exterior com o interior da clula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular atravs de enzimas. Quando um receptor metabotrpico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativao coletiva de enzimas associadas membrana, incluindo molculas de sinalizao como as protenas G. A ligao de um transmissor a um local de reconhecimento do tipo metabotrpico pode ser comparada ao iniciada por uma chave de ignio do automvel. No abre a porta a ies, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrpicos, mas induz a rpida formao de segundos mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos bioqumicos (consultar a Figura). A contrao observada em cardiomiocitos e em neurnios.Em musc liso teremosefeito excitatrio contrao

21. Frmaco 21Receptor com atividade enzimtica Uma regio quer fosforilar a outra transfoforilao

22. Frmaco 22Stio de ligao As drogas produzem, em sua maioria, efeitos atravs de sua LIGAO a molculas proticas: Enzimas; Canais inicos; Molculas transportadoras; Receptores de membrana ou nucleares

23. Frmaco 23(algumas informaes)A maquinaria metablica do neurnio inicia o trabalho e rapidamente desligada. Os efeitos da neuromodulaoincluem modificaes em canais inicos, receptores, transportadores e at na expresso de genes. Estas modificaesocorrem mais lentamente e so mais duradouras do que as modificaes desencadeadas pelos transmissoresexcitatrios e inibitrios e, alm disso, as modificaes produzidas tm impacto em locais distantes da sinapse. Apesarde no iniciarem potenciais de ao, os receptores metabotrpicos tm efeitos profundos no trfego do impulsoatravs de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptoresassociados a protenas G encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurnios que libertam estesneurotransmissores exercem diversos efeitos nas clulas alvo, e tm, alm disso, uma organizao anatmicaadmirvel, j que, sendo em pequeno nmero, os seus axnios distribuem-se largamente por todo o crebro. Existemsomente cerca de 1600 neurnios noradrenrgicos no crebro humano, mas enviam axnios para todas as partes docrebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras no enviam informaosensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua atividade e funo.A noradrenalina libertada em resposta a modificaes no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivduo aorganizar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vezes, conjuntosdiversos de redes neuronais. A dopamina est associada a diversas condies interpretadas de modo gratificante para oorganismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrpicos emetabotrpicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos inicos na sinalizaoda juno de neurnios motores com fibras de msculo estriado. No entanto, tambm pode funcionar comoneuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo afinando a atividade de neurniosno crebro de modo a concentrar toda a energia na informao relevante.

24. Frmaco 24Aspectos quantitativos da interao entre frmacos e receptoresAlvo para ao das drogas- uma droga uma substancia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especifico.- As drogas em sua maioria, so eficazes, pq se ligam a protenas alvo particulares, que consistem em enzimas,transportadores, canais inicos e receptores.- A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuaisreconhecem apenas determinadas classes de drogas.- Nenhuma droga totalmente especifica nas suas aes. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvosdiferentes do principal e provoca efeitos colaterais.Distino entre ligao de frmacos e ativao dos receptores Os receptores podem ser encontrados de duas formas ativados ou inativados. O agonista aumenta a afinidade e eficcia para promover resposta celular. A eficcia descreve a tendncia do complexo frmaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de repouso (AR). Um frmaco com eficcia zero no apresenta nenhuma tendncia a desencadear a ativao dos receptores e no leva a uma resposta tecidual. Umfrmaco com eficcia mxima (igual a 1) um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no intervalo0 e 1.Agonista total ou pleno so aqueles que se ligam ao receptor e so capazes de disparar o Maximo de respostadaquela clula (faz com que a preparao tenha o Maximo de resposta).Agonista parcial capaz de dar resposta submxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui nveisintermedirios de eficcia. Aspectos quantitativos das interaes droga-receptorA primeira etapa na ao de uma droga sobre receptores especficos consiste na formao de um complexo droga-receptor reversvel, sendo as reaes governadas pela lei de ao das massas (que determina q a velocidade de umareao qumica proporcional a concentrao de seus reagentes, formando seus produtos).Ex.: suponhamos um pedao de tecido muscular cardaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonistacomo a adrenalina. Qdo o tecido exposto a adrenalina numa concentrao X e atinge o equilbrio, um certo numero dereceptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos ser reduzido.

25. Frmaco 25Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q areao de ligao (NX) no reduz a concentrao de adrenalina. A resposta produzida pela adrenalina ser relacionadacom o numero de receptores ocupados.A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)AFINIDADE E EFICCIA Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50 Eficcia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito mximo.RELAO TERICA ENTRE A OCUPAO E A CONCENTRAO DE LIGANTE A constante de equilbrio KA, uma caracterstica da droga e do receptor; possui numericamente concentraes iguais da droga para ocupar 50% dos stios em equilbrio. Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o valor de KA. A equao descreve a relao entre ocupao e concentrao da droga e produz uma curva caracterstica conhecida como hiprbole retangular (A), no trabalho farmacolgico comum utilizarmos uma escala logartmica de concentrao, que converte a hiprbole numa curva sigmoide (B).CURVA DE CONCENTRAO DO AGONISTA DE EFEITOA ligao das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma respostabiolgica normal (como elevao da PA, relaxamento ou contrao de um msculo e etc).Essa ligao (droga-receptor) medida e plotada como curva de concentrao e efeito ou dose resposta.Essa curva no pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a respostaproduzida no proporcional ocupao dos receptores.Todos os efeitos finais observados por drogas so um conjunto de alteraes fisiolgicas, a outra dificuldade em seanalisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor que a [droga] nos receptores desconhecida, uma vez que osagonistas podem ser sujeitos a degradao enzimtica e etc.

26. Frmaco 26 Curva de concentrao dose efeito observadas experimentalmente. Tais curvas permite-nos estimar a resposta mxima que o frmaco capaz de produzir (E. mx) e a concentrao ou dose necessaria para produzir 50% da resposta mxima (CE50), parmetros uteis para comparar as potencias de diferentes frmacos que causam efeitos qualitativamente similares. Embora as linhas traadas de acordo com a equao de ligao se adaptem bem as pontos, essas curvas no fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas pelos receptores. Isto ocorre pq a relao entre ocupaodo receptor e resposta geralmente no linear.ANTAGONISMO COMPETITIVOUma substancia se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligao de um agonista. Em determinada concentrao doagonista a ocupao do receptor pd ser reduzida na presena de antagonistas. Entretanto, a elevao da concentraodo agonista pd ressultar na sua ocupao revertendo o quadro. E ento o antagonismo dito como supervel. Isoprenalina agonista beta adrenrgico (acoplado a protena G). Propanolol antagonista beta adrenrgico.Na presena de antagonistas competitivos quanto maior sua concentrao, maior a quantidade necessria do agonistapara se ligar ao receptor.As caractersticas de um antagonismo competitivo so: desvio da curva de concentrao para a direita sem alterao deinclinao e do E.mx, relao linear entre dose e concentrao do antagonista.AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICCIAAgonistas ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas no provocam ativao.Alguns compostos podem produzir resposta mxima, enquanto outros agonistas parciais s podem produzir umaresposta submxima.A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta.

27. Frmaco 27A figura abaixo mostra de modo esquemtico a relao entre a ocupao e a concentrao relativas a dois frmacos quetem a msm afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupao de 50% na concentrao de 1,0umol/L. Ofrmaco (a) um agonista pleno, que produz uma resposta mxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relao entreresposta e ocupao mostrada pela curva bem ngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a umagonista parcial (b) so mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferena essencial esta no fato de que aresposta, para qlq porcentagem de ocupao, muito menor para o agonista parcial, que incapaz de produzir umaresposta mxima, msm qdo a ocupao dos receptores de 100%. 1 2MODELO DE DOIS ESTADOSO modelo considera que o receptor pd existir em dois estados em repouso (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd seligar a uma droga, sendo constantes de equilbrio k e k* respectivamente.A ocorrncia do desvio do equilbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausnciade ligante o equilbrio favorece o estado de repouso.Para que uma droga produza desvio a favor do R* (agonista), a condio necessria que a droga tenha uma afinidademaior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relao K/K*, maior ser a eficacia da droga. Se K=K*, a ligao no iraafetar o equilbrio conformacional, e a droga ser um antagonista competitivo puro.A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em equilbrio. Normalmente, qdo no h nenhum ligante , o equilibrio esta bastante deslocada para o estado R (para a esquerda), havendo poucos receptores no estado R*. Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporo aprecivel adota a conformao R* na Resposta ausncia de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio para a direita, na direo R*. Qto maior a afinidade relativa por R* em relao R, maior a eficacia do agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para aesquerda. Um antagonista neutro tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso no consegue afetar o equilibrioconformacional, mas capaz de reduzir, por meio de competio, a ligao de outros ligantes.

28. Frmaco 28Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representao.ATIVAO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOSEmbora estejamos acostumados a pensar que os receptores so ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, hexemplos nos quais pd ocorrer um nvel aprecivel de ativao msm na ausncia de ligantes. Esses exemplos incluem osreceptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorremmutaes nos receptores tanto espontneas, em algumas condies patolgicas, quanto induzidasexperimentalmente que resultam em substancial ativao na ausncia de qlq ligante (ativao constitutiva). Aatividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condies normais, mas pd se tornar evidente qdo hreceptores expressos em demasia, um fenmeno claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que podechagar a ter implicaes fisiopatolgicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores esto ativos na ausnciade qlq agonista, em uma clula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estaro ativos. Um aumento de 10vezes no nvel de expresso resultar em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condies,pd ser possvel para um ligante reduzir o nvel de ativao constitutiva; tais frmacos recebem a denominao deagonistas inversos, para distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si ss no afetam o nvel de ativao.

29. Frmaco 29Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com eficcia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficciapositiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia zero).Antagonismo entre drogas (resumo)O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vrios mecanismos:- Antagonismo qumico (interao em soluo)- Antagonismo farmacocintico (uma droga q afeta a absoro, metabolismo ou excreo da outra).- Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversvel ouirreversvel.- Antagonismo no competitivo (antagonista interrompe a ligao receptor-efetor)- Antagonismo fisiolgico (dois agentes produzem efeitos fisiolgicos opostos).DESSENBILIZAO OU TAQUIFILAXIACom frequncia, o efeito de um frmaco diminui gradualmente qdo ele administrado de maneira continua ourepetida. Dessenbilizao e taquifilaxia so sinnimos utilizados para descrever esse fenmeno, que muitas vezes sedesenvolve em poucos minutos. J o termo tolerncia convencionalmente, empregado para descrever umadiminuio mais gradual da responsividade a um frmaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem adistino entre esses termos no muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo defenmeno. Eles englobam:- alterao nos receptores, perda de receptores, depleo de mediadores, aumento da degradao metablica dofrmaco, adaptao fisiolgica e et

30. Frmaco 30 Clula Expressa diversos receptores Exposio simultnea a vrios estmulos Super estimulao Mecanismos de defesa Danos celulares DESSENSIBILIO Perda de resposta Exposio persistente a um agonista Exposio previa Ao agonista j utilizado Ou a outro agonista DESSENSIBILIZAO DESSENSIBILIZAO Tolerncia HOMOLOGA HETERLOGA Perda de resposta NO h aumento na degradao metablicaExposio sucessiva a um msm agonista Aumento na degradao metablica

31. Frmaco 31 2 parte Alguns conceitos sobre Ca2+ Contrao muscular A contrao muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca2+ ]i No msculo esqueltico, a despolarizao causa rpida liberao de ca2+ do reticulo sarcoplasmtico (RS); no msculo cardaco, o ca2+ entra atravs de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a liberao adicional do RS; no msculo liso, o sinal de ca2+ se deve parcialmente a entrada de ca2+ e parcialmente a liberao do RS mediada pelo IP3. No msculo liso, a contrao pd ocorrer sem potenciais de ao, por exemplo qdo um agonista nos receptores acoplados a protena G leva a formao de IP3. A ativao do mecanismo contrtil do msculo liso envolve a fosforizao da cadeia leve da miosina, um mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros. Influxo de anions (-) Cl- Hiperpolarizao Efeito inibitrioCorao Efluxo de ctions (+)k+, k+ , k+Neurnio Influxo de ctions (+)Musc. liso Despolarizao Efeito excitatrio Na+,Na+, Na+

32. Frmaco 32Liberao de mediadores A maioria dos mediadores qumicos armazenada em vesculas e liberada por exocitose. Alguns so sintetizados em funo da demanda e so liberados por difuso ou atravs de carregadores presentes na membrana plasmtica. A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca2+]i resultante da interao mediada pelo ca2+ entre protenas da vescula sinptica e da membrana plasmtica, fazendo com que as membranas se fundam. Aps liberar seu contedo, as vesculas so recicladas e novamente preenchidas com transmissor. Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vescula, preenchidas com diferentes mediadores e secretadas independentemente. Os mediadores armazenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol, independentemente do ca2+ e da exocitose, por frmacos que interagem com os mecanismos de transporte da membrana. Os mediadores que no so armazenados, como os prostanides e o oxido ntrico, so liberados atravs do aumento de [ca2+]i, que ativa as enzimas responsveis pela sua sntese.

33. Frmaco 33Neurotransmissores:Tanto o SNSimptico quanto o SNParassimptico utilizam, como neurotransmissor principal pr-ganglionar, aAcetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal(inervao simptica pr-ganglionar longa). As diferenas so encontradas nas terminaes ps-ganglionares: enquantoo Simptico utiliza, principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor daadrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimptico utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

34. Frmaco 34Transmisso noradrenrgica ( Rang & Dale / captulo11)As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel benznico com dois grupos hidroxila adjacentes) e umacadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais importantes so:1- Noradrenalina um transmissor liberado pelas terminaes nervosas simpticas2- Adrenalina um hormnio secretado pela medula da supra-renal3- Dopamina o precursor metablico da noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador dosistema nervoso central4- Isoprenalina um derivado sintco da noradrenalina, ausente no organismoH dois tipos de receptores noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia: noradrenalina > adrenalina > Isoprenalina Isoprenalina > adrenalina > noradrenalinaTodos os receptores noradrenrgicos so receptores acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores(1, 2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de segundos-mensageiros. Assim, os receptores 1 estoacoplados fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberao de Ca++ intracelular; os receptores 2esto negativamente acoplados adenilato-ciclase e reduzem a formao de AMPc, assim como inibem canais de Ca++;e todos os trs tipos de receptores agem por estimulao da adenilato-ciclase.A distino entre receptores 1 e 2-adrenrgicos importante , importante, pois os receptores 1 so encontradosprincipalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Poroutro lado, os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em vrios rgos. Estes ltimos efeitosso, com freqncia, teis terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais freqentemente prejudiciais; emconseqncia, foram realizados esforos considerveis para produzir agonistas 2-seletivos, capazes de relaxar omsculo liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador til sobre ocorao, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante lembrar que aseletividade desses frmacos mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1 seletivosinvariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2 de modo que podem causar efeitos adversos, taiscomo broncoconstrio.Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em neurnios ps-ganglionares simpticos cujos corpos celularesencontram-se nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm axnios longos que terminam em uma srie devaricosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. exceo da medula supra-renal, as terminaessimpticas so responsveis por todo o contedo de noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao,bao, ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos em noradrenalinaSntese de noradrenalina. O precursor metablico da noradrenalina a L-tirosina, um aminocido aromtico que estpresente nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citoslicaque catalisa a converso da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm catecolaminas. Trata-se deuma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Estaprimeira etapa da hidroxilao o principal ponto de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase inibida pelo produto final da via de biossntese, a noradrenalina.

35. Frmaco 35A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina, catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citoslicaque no est confinada exclusivamente em clulas que sintetizam catecolaminas. Ela uma enzima relativamenteinespecfica. A atividade da dopa descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de noradrenalina.A dopamina -hidroxilase (DBH) tambm uma enzima relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas quesintetizam catecolaminas. Essa enzima est localizada em vesculas sinpticas.Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins estcontida em vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre nocitoplasma.Liberao da noradrenalina. A despolarizao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio namembrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a fuso e o esvaziamento das vesculas sinpticas.Regulao da liberao de noradrenalina. A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade de substnciasque agem em receptores pr-sinpticos. A noradrenalina, atuando em receptores pr-sinpticos, pode regular suaprpria liberao. Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce umefeito inibitrio local sobre as terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de retroalimentao auto-inibitria.Captura e degradao das catecolaminas. A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura dotransmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes so degradadasenzimaticamente, porm muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localizada na sinapseinativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas estolocalizadas intracelularmente, por isso a captao pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica.As catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase(MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada membrana externa dasmitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios noradrenrgicos, mas encontrada na medula da supra-renal e emmuitas outras clulas e tecidos.

36. Frmaco 36Frmacos que agem sobre os receptores adrenrgicos. A atividade geral desses frmacos ditada por sua afinidade,eficcia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenrgicos. De modo geral, os agonistas dereceptores -adrenrgicos so teis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores e -adrenrgicos so usados principalmente em indicaes cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos evasodilatadores. A1- vasoconstrioAgonistas de receptores adrenrgicos Aes:1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta estimulao dos receptores 1-adrenrgicos. Grandes artrias e veia, assim como as arterolas, so tambm contradas,resultando em diminuio da complacncia vascular, aumento da presso venosa central e aumento da resistnciaperifrica, tudo contribuindo para um aumento da presso arterial sistlica e diastlica e aumento do trabalho cardaco.Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) so relativamente pouco afetados. No animal inteiro, osreflexos barorreceptores so ativados pelo aumento na presso arterial produzido por agonistas -adrenrgicos,causando bradicardia reflexa e inibio da respirao.A estimulao dos receptores -adrenrgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de msculo liso atravs doaumento da formao de AMPc.

37. Frmaco 37No sistema vascular, a vasodilatao mediada por receptores 2 principalmente endotlio-dependente e mediadapela liberao de xido ntrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e especialmente acentuada no msculoesqueltico.O poderoso efeito inibitrio do sistema simptico sobre o msculo liso gastrintestinal produzido por ambosreceptores e -adrenrgicos.A musculatura lisa brnquica fortemente dilatada pela ativao dos receptores 2 adrenrgicos, e agonistas seletivosdos receptores 2 so importantes no tratamento da asma. O msculo liso uterino responde de modo semelhante, eesses frmacos so usados para retardar o trabalho de parto prematuro.2- Terminaes nervosas. Receptores adrenrgicos pr-sinpticos esto presentes nas terminaes nervosascolinrgicas e noradrenrgicas. O efeito principal (mediado por 2) inibitrio.3- Corao. As catecolaminas, atravs de sua ao nos receptores 1 adrenrgicos, exercem um poderoso efeitoestimulante sobre o corao. Tanto a freqncia cardaca (efeito cronotrpico) quanto a fora de contrao (efeitoinotrpico) so aumentadas, resultando no aumento expressivo do dbito cardaco e do consumo de oxignio pelocorao. Em coraes normais, a dose necessria para causar arritmia expressiva maior do que aquela que produzefeitos inotrpicos e cronotrpicos, mas em condies isqumicas as arritmias so produzidas muito mais facilmente.4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a converso dos estoques de energia (glicognio e gordura) emcombustveis facilmente disponveis e causam aumento na concentrao plasmtica dessas substncias.Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas 2-adrenrgicos causam um tremor intenso.Frmacos que agem na transmisso noradrenrgicaSubstancias simpaticomimtica (podem ser de ao direta, indireta ou mista) emitam a ao SNAs. Direta atua como agonista de receptor adrenrgico ps sinptico. Imitam a NE por ex. Indireta aumenta a concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: cocana inibe a captao 1, antidepressivos inibem a MAO. Mistas podem ser agonistas de receptor, como aum da concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: tiramina e anfetamina.Os frmacos q atuam sobre os receptores adrenrgicos (metabotropicos acoplados a PTN G) possuem eficcia eafinidade sobre eles. Interao com o sistema de captura neuronal, interao com a MAO e a COMT.Frmacos que afetam os neurnios adrenrgicos (mecanismo que afeta a liberao de NE) Bloqueio da liberao de NE (direto) Induo da liberao na ausncia P.A. (ao indireta) Interao com receptores pr sinpticos inibindo ou potencializando a liberao de NE Pode aumentar ou diminuir as reservas de NEAminas simpatomimticas de ao indireta. Os frmacos mais importantes na categoria de aminas simpatomimticasde ao indireta so tiramina, anfetamina e efedrina, que so estruturalmente relacionadas noradrenalina.Estes frmacos, especialmente a anfetamina tm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de suacapacidade de liberar no apenas a noradrenalina, mas tambm 5-HT e dopamina das terminaes nervosas no crebro.

38. Frmaco 38Uma importante caracterstica das aminas simpatomimticas de ao indireta consiste no desenvolvimento deacentuada tolerncia. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produzem respostas pressorasprogressivamente menores. Isso provavelmente causado por uma depleo das reservas liberveis de noradrenalina.Verifica-se tambm desenvolvimento de tolerncia similar aos efeitos centrais com a administrao repetidaexplicando, em parte, a tendncia das anfetaminas e frmacos relacionados a causar dependncia.Aes. As aes perifricas das aminas simpatomimticas de ao indireta incluem broncodilatao, presso arterialaumentada, vasoconstrio perifrica, aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao do miocrdio, e inibioda motilidade intestinal. exceo da efedrina, que ainda algumas vezes utilizada como descongestionante nasal, emvirtude de sua ao central bem menos, esses frmacos no so mais usados por causa dos seus efeitossimpatomimticos perifricos.Farmacodinmica das aminas de ao indireta Guanetidina no tem uso na clinica. Inibe a liberao NE, ela entra pela captao 1, se acumula nas vesculas liberando NE para o citoplasma e a MAO degrada-o. A diminuio de NE na fenda sinptica, causa comprometimento do impulso nervoso. Anfetamina entra pela captao 1 (pr-sinaptica), entra na vescula de NE pelo carreador monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vescula e sofre endocitose, j que parte da MAO esta ocupada degradando anfetamina. Com isso h o aumento da [NE] na fenda. Efedrina e tiramina passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos h uma quantidade alta de MAO por isso no temos uma crise hipertensiva.Locais de ao dos frmacos (MeNa metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).

39. Frmaco 39 Tabela de frmacos agonistas e antagonistas adrenrgicos (livro s pra saber): Agonistas Adrenrgicos: (quadro da pg. 177) - Noradrenalina e adrenalina: no seletivos. - Felilefrina e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos receptores 1 contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura radial da ris e estimulao do SNC. - Clonidina e -metilnoradrenalina so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2 diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos. - Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 1 aumento da frequncia e da fora de contrao cardacas. Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas. - Salbutamol, terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo ltimo motivo, utilizados principalmente na