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podem ajudar os paciente na melhora da adesão ao tratamento prescrito. Na Eu-ropa, as autoridades reconheceram esse problema. Por exemplo, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) vem promovendo o uso de formulações oftálmicas sem con-servantes. A última recomendação nesse sentido foi em uma diretriz de pediatria [lit EMA guideline].

Em 2006, a Aptar Pharma reconheceu a tendência ao uso de drogas tópicas sem conservantes e começou a desenvolver o Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD), um dispositivo multidose projetado para aplicar várias gotas de produtos sem con-servantes [lit Marx and Birkhoff]. O sistema consiste em um frasco de pressão comum, o que melhora a aceitação pelo usuário. O primeiro produto comercial registrado de acordo com a “European Medical Device Directive”, a utilizar o sistema OSD como embalagem primário foi o VISMED Multi, um produto de lágrimas artificiais produ-

zido pela TRB Chemedica, uma empresa suíça especializada em produtos oftál-micos, e lançada no mercado em agosto de 2011. Até hoje, mais de 12 milhões de OSD já foram vendidos em sistemas multidose sem conservantes para vários produtos e diversos novos produtos estão sendo lançados.

A pergunta chave será respondida neste trabalho, explicaremos por que um único dispositivo pode ser usado para di-versas formulações, condições e doenças diferentes.

Quais os desafios?Os colírios podem ser muito diferentes

uns dos outros e seu comportamento é muito difícil de prever. As lágrimas arti-ficiais usadas para suplementar o filme lacrimal não contêm ingredientes ativos, mas suas propriedades reológicas (ex. viscosidade) variam e alguns pacientes precisam de produtos com maior ou menor

Aplicador oftálmico de pressão Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD) Será que um tamanho serve para todos?

Ouso de conservantes em colírios ainda é controverso, cada vez mais evi-dências recomendam usar colírios sem conservantes para tratar doenças crônicas. Um exemplo é o olho seco, doença em que o filme lacrimal é prejudicado e que vem sendo cada vez mais reconhecida como uma doença inflamatória. Nesses casos, os conservantes podem piorar o quadro. Para casos com sintomas leves, recomenda-se usar lágrimas artificiais não irritantes ou sem conservantes; para casos mais graves, o uso de princípios ativos anti--inflamatórios está se tornando o padrão de tratamento. O mesmo ocorre com, o glaucoma, que requer tratamento por toda a vida. Testes mostraram que, em pacientes com glaucoma, o risco de efeitos colaterais graves aumenta com o número de medica-mentos oculares tomados simultaneamen-te [lit Baudoine]. Os produtos combinados, que reduzem o numero de medicamentos, e os colírios sem conservantes certamente

Degenhard Marx e Matthias Birkhoff

Aptar Pharma, Divisão de Produtos para a Saúde do Consumidor, 78315 Radolfzell, Alemanha

Neste trabalho, explicaremos por que um único dis-positivo pode ser usado para diversas formulações, condições e doenças diferentes.

Pharmaceutical Technology 71Edição Brasileira - Vol. 19 / Nº 3Pharmaceutical Technology70 Edição Brasileira - Vol. 19 / Nº 3

Comparação da força de ativação dos primeiros, OSD com as configu-rações melhoradas usando frascos de 10 ml cheios (barras azuis) ou quase vazios (barras vermelhas).

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viscosidade. Os colírios que contêm drogas ativas (ex. para tratar glaucoma) contêm vários compostos auxiliares para estabilizar a formulação, a concentração do princípio ativo pode variar de mg a poucos mg por ml. O aplicador deve dispensar sempre uma gota de tamanho apropriado, a formulação deve ser estável para armazenamento durante todo o período de uso e as forças para administrar uma gota devem ser razoáveis. O que precisa ser considerado ao colocar uma formulação em um OSD?

Como funciona o dispositivo OSDPara explicar as características do sistema, incluindo sua fle-

xibilidade e seus limites técnicos, descreveremos a seguir o seu funcionamento. O sistema adota uma abordagem mecânica pura para evitar contaminação microbiana do produto e emprega um sistema especial chamado tecnologia de selamento da ponta de saída e filtragem estéril do ar de respiro. Assim como qualquer aplicador convencional, o OSD precisa estar em posição angulada ou invertida ao se administrar as gotas. O sistema é preparado apertando-se o frasco até a primeira gota cair. Durante o processo de acionamento ao apertar o frasco a pressão interna do sistema sobe e o líquido é forçado pelo canal de líquido até o espaço entre a ponta de saída e o aplicador. Assim que a pressão do líquido supera a força aplicada pela mola na ponta da válvula, a parte central da ponta de saída é forçada para baixo, o orifício se abre e o líquido é dispensado. O orifício possui um formato externo especial, que permite que o produto forme uma gota, que é então aplicada. A ponta da válvula de saída fecha-se imediatamente

principalmente da resistência do frasco, que é função da espessura das paredes e o material utilizado (ex. polietileno, que é mais macio, ou polipropileno, que é mais rígido). Comparado aos projetos com frasco aberto, a força de ativação do OSD depende de três fatores: (1) função do selo da ponta (2) nível de líquido no frasco e (3) rigidez do frasco. Conforme descrito acima, é preciso gerar uma determinada pressão no interior do sistema para abrir o selo. Nos OSD de primeira geração, era preciso uma força de ativação bastante elevada afim de manter o orifício bem selado. Entretanto, o produto vem sendo melhorado e otimizado, o que reduziu significativamente a força de ativação, melhorando a conveniência e a adesão do paciente ao tratamento.

Um fator importante que afeta a força de ativação é o nível de líquido no interior do frasco. Quando o frasco está cheio, é preciso menos força para aplicar uma gota

que quando o frasco está quase vazio. Quando o conteúdo do frasco diminui, é preciso comprimir mais ar antes de a pressão de abertura da válvula de saída ser alcançada. Portanto, recomenda-se usar um frasco com tamanho próximo ao volu-me de enchimento pretendido. Começando com um frasco padrão de LDPE de 10 ml, frascos ovalados e um frasco redondo de 5 ml já estão disponíveis para atender às necessidades do mercado.

Os frascos de OSD são feitos de po-lietileno macio. A espessura da parede foi otimizada para equilibrar uma força de ativação baixa, controlar as taxas de transmissão de vapor d’água e manter uma força de retorno suficiente para permitir a ventilação do sistema.

Compatibilidade com as formulações Ao processar líquidos em dispositivos

de aplicação, existe sempre algum risco de

interação que pode prejudicar a estabili-dade de formulação ou a função de todo o sistema. Essas possíveis incompatibilida-des precisam ser analisadas no início do desenvolvimento, e os testes para analisar estes pontos são obrigatórios. O risco mais grave é a adsorção dos ingredientes ativos pelos materiais do sistema de fechamento do recipiente. A válvula de saída é feita de um elastômero termoplástico (TPE). A Aptar identificou vários materiais elastoméricos que podem ser usados em casos onde o material padrão pode criar problemas de compatibilidade.

Conforme descrito anteriormente, o filtro é submerso quando a formulação no OSD é usada. Para a maioria das formu-lações, a membrana hidrofóbica evita que a formulação prejudique o funcionamento do sistema, mas algumas formulações possuem tensão superficial muito baixa e podem molhar a membrana ou até entrar nos poros do filtro. Nestes casos, a venti-lação do sistema é prejudicada e a força de retorno do frasco é insuficiente para retornar ao seu formato original. Com isso, a força de compressão necessária aumen-tará a cada vez que o sistema for usado. Para formulações como essas, a solução técnica é usar uma válvula protetora do filtro, um pequeno componente feito de resina de TPE posicionado sobre o filtro. Esta medida evita que a formulação entre em contato com a membrana do filtro sem afetar a ventilação do sistema.

Outro problema relacionado ao frasco é o procedimento de esterilização. O proce-dimento padrão para esterilizar frascos de polietileno de baixa densidade é radiação gama em doses acima de 25 kGy. Segun-do a literatura, a esterilização radioativa pode afetar os materiais expostos, mas o polietileno é bastante apropriado para este procedimento. A esterilização por óxido de etileno (EtO) pode ser usada como alternativa em frascos.

Devido, ao seu projeto complexo, o frasco conta-gotas OSD precisa ser es-terilizado por radiação, para o OSD foi criado um processo de esterilização por radiação gama de validado de acordo com as normas ISO 11137-1 e 2.

Cristalização em torno do orifícioConforme descrito acima, a válvula

ponta de saída se fecha ao final da ativa-ção realizando um movimento em sentido

Componentes do OSD. O mecanismo valvular na ponta, denominado ponta da válvula evita a entrada de micróbios.

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com movimento em sentido externo quando a pressão cai abaixo de um determinado nível. Esta função é autorregulada e evita fluxo retrógrado no sistema e, portanto, possíveis contaminações microbianas.

Durante a aplicação em posição angulada para baixo, e con-teúdo do frasco vai submergir o filtro, o lado da membrana que está virado para o filtro de formulação é altamente hidrofóbico, o que impede de humedecimento da membrana ou que alguma parte da formulação possa ser forçada através do filtro. Como a administração de gotas reduz o volume no interior do recipiente, é preciso equilibrar o conteúdo do recipiente. A força de retorno do frasco, criada quando ele retorna ao formato original, equili-bra a diferença de pressão sugando ar para dentro do recipiente através do filtro e, evitando assim que o ar do suspiro contamine a formulação com micróbios. Esta função independe da posição do dispositivo.

Como garantir um acionamento suave?Quando o frasco é comprimido, a pressão força a passagem

da formulação por um trajeto específico de fluido, no espaço atrás da ponta do aplicador, que depois abre a válvula de saída no selo da tampa. O diâmetro e o comprimento do canal de fluxo entre o frasco e o espaço ao lado do orifício são importantes para um acionamento suave. O comprimento do canal de fluxo pode variar a fim de adaptar a resistência do sistema à viscosidade da formulação. O comprimento do canal interno pode ser definido em várias passos para obter os melhore resultados para uma determinada formulação. Este recurso é denominado controle de fluxo. O controle de fluxo ideal é determinado separadamente para cada formulação por experimentos laboratoriais em que são usados sistemas completos com valores predefinidos diferentes de controle de fluxo.

Força de acionamentoEm frascos conta-gotas convencionais, a força de acionamento

para formulações com conservante e orifício aberto depende

(1) O sistema OSD se parece com um frasco conta-gotas comum: Para aplicar uma gota, deve-se comprimir o frasco. (2) Quando o frasco é comprimido, a formulação força a abertura do selo na ponta (seta verme-lha), uma gota é formada e aplicada. (3) Ao final da aplicação, quando a pressão no recipiente diminui, a mola realiza um movimento em sentido externo e fecha o selo da tampa imediatamente. A força produzida pelo retorno do frasco ao formato original puxa o ar do suspiro pelo filtro estéril para dentro do frasco.

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Ponta de saída para o OSD são feitas de diversos materiais flexíveis e a válvula opcional de proteção do filtro (embaixo).

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Frascos para OSD de LDPE de formato oval de 5 mL (esquerda), formato redondo de 5 mL (centro) e formato redondo de 10 mL (direita).

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externo, deixando parte da formulação visível no orifício. Esta gota resi-dual geralmente tem 3 a 7 µl de volume e seca em 4 a 6 horas, mesmo quando a tampa protetora é colocada.

Em algumas formulações, os materiais restantes deixados por esses líquidos podem bloquear o orifício devido à cristalização após alguns dias. Para evitar esse risco, pode-se optar por colocar um material de revestimento poroso na tampa protetora.

Quando a tampa protetora é recolocada no OSD depois do uso, o material de revestimento absorve a gota residual e a espalha em uma superfície maior do material. Com isso, a secagem ocorre mais rapida-mente, reduzindo a possibilidade de proliferação microbiana e evitando a cristalização em torno do orifício. Nos casos em que é apropriada para uma determinada formulação, esta solução técnica precisa ser testada cuidadosamente. Os efeitos de uma possível captação da gota residual e da taxa de secagem precisam ser bem compreendidos, assim como o número de doses pretendido por dia.

ConclusãoDispositivos multidose sem preservativos vêm sendo cada vez mais

usados na Europa para lágrimas artificiais. Os pacientes e consumidores gostam do OSD porque ele é conveniente e intuitivo, duas características importantes para o sucesso do dispositivo. Para a indústria farmacêutica, o custo-benefício do AOC é outro aspecto importante.

O sistema é flexível o suficiente para atender aos desafios impostos por diferentes formulações oftálmicas, mas é preciso orientação qualificada para identificar a melhor configuração, e a Aptar Pharma oferece este serviço. As medidas técnicas indicadas foram cuidadosamente testadas antes de serem introduzidas no mercado. Embora isto valide o sistema como um todo, os fabricantes ainda precisam analisar adequadamente cada produto acabado (formulação).

O trabalho de qualificação realizado pela Aptar Pharma agiliza significativamente o processo, reduzindo o tempo até a introdução no mercado. Prestamos especial atenção em garantir a segurança, com ênfase na integridade antimicrobiana do sistema. Afinal, ninguém quer arriscar perder um olho.

Referências• Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use, 3 January 2013, EMA/

CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 2• Baudouin C et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated

over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. Epub June 11, 2012• Marx D. and Birkhoff M. New Devices for Dispensing Ophthalmic Treatments May Be the Key to

Managing the Life Cycles of Established Products. Drug Delivery Technology 2010, 10 (9): 16-21

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Nova linha de montagem totalmente automática para produzir OSD em sala limpa ISO classe 7.

Aplanta de Radolfzell (Alemanha) foi totalmente reformada e consiste o centro de especialistas da Aptar Pharma para os sistemas BOV para aplicações farmacêuti-cas. Após um investimento substancial, a área de produção de 2.300 m2 é equipada com novas máquinas de injeção, moldes e linhas de montagem de última geração para atender a crescente demanda de um mercado desafiador.

A Aptar é pioneira no desenvolvimento e produção dessa tecnologia de embalagens que não agridem o meio ambiente.

A tecnologia Bag-on-Valve da Aptar Pharma pode armazenar produtos farmacêuticos com os principais be-nefícios como melhor uso, melhor conservação e melhor proteção dos produtos. Os sistemas BOV da Aptar, cuida-dosamente desenvolvida ao longo de muitos anos, são am-plamente usados pelas principais empresas multinacionais.

“A Aptar Pharma é um segmento de negócios do Aptar-Group dedicada a atender as necessidades das empresas de biotecnologia, cuidados com a saúde e farmacêuticas com soluções inovadoras para embalagens de medicamentos. Somos líder mundial em bombas para sprays nasais para rinites alérgicas, descongestionantes nasais e soluções salinas nasais e líder mundial em válvulas de medição usadas em pMDIs (inaladores de dose calibrada) para tra-tamento de asma e C.O.P.D (doença pulmonar obstrutiva crônica). Com forte foco em alavancar inovações para oferecer soluções voltadas ao paciente, destinamos uma quantidade significativa de nossa receita anual em pesquisa e desenvolvimento.

Com fábricas na Argentina, China, França, Alemanha, Índia, Suíça e EUA, podemos atender o mercado do setor farmacêutico em todo o mundo. Oferecemos uma ampla gama de serviços com valor agregado que incluem o desenvolvimento de soluções personalizadas, pesquisa e suporte a laboratórios, além de um departamento dedicado a negócios de regulamentação. Nossa equipe de vendas e especialistas técnicos propiciam aos clientes suporte global.

Para mais informações, entre em contato conosco: aptar.com/pharma/contact”

A Aptar Pharma anuncia a retomada de suas ativ idadesBag-on-Valve (BOV) em sua fábrica em Radolfzell

aptar.com/pharma

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Preservação máxima do produtoFácil de usar e extremamente práticoProduzido para atender as normas mais rígidas