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Aplicação da nutrigenômica na determinação do melhor tipo de dieta

Application of nutrigenomics in determination of the best type of diet

Resumo

A genética é uma ciência que estuda a transmissão, as alterações e a expressão dos genes, estudos estes que se tornaram possíveis a partir do Projeto Genoma Humano. A nutrigenômica se tornou parte de um campo mais amplo, a genômica nutricional, que busca analisar o controle da expressão gênica, as interações entre os genes e o ambiente. Em determinadas localizações do cromossomo (locus) pode haver variabilidade devido a mutações na sequência do DNA. Se a mutação é encontrada em uma frequência superior a 1% da população, denomina-se polimórfica, e esses polimorfismos podem atuar como marcadores genéticos. A aplicação destes conceitos à nutrição esclarece o impacto das variações genéticas individuais nas necessidades de um determinado nutriente para um determinado sujeito. Testes genéticos são utilizados para avaliações nutrigenéticas, e vários polimorfismos de nucleotídeos únicos podem ser determinados em um único teste, havendo posterior análise individual do resultado de cada polimorfismo ou avaliação conjunta com outros genes também envolvidos com a nutrição. O resultado é uma análise de como cada organismo metaboliza determinados nutrientes ou substâncias e aponta tendências, como, por exemplo, para obesidade. Isoladamente, não são suficientes para a personalização da alimentação e não substituem um tratamento médico ou recomendação nutricional, mas, sim, servem como ferramenta auxiliar na nutrição individualizada e de precisão.

Palavras-chave: Nutrição, polimorfismos, nutrigenética, nutrigenômica.

Abstract

Genetics is a science that studies the transmission, alterations and expression of genes, and these studies have become possible through the Human Genome Project. Nutrigenomics has become part of a broader field, the nutritional genomics, which seeks to analyze the control of gene expression, interactions between genes and the environment. At certain locations of the chromosome (locus) there may be variability due to mutations in the DNA sequence. If the mutation is found at a frequency greater than 1% of the population it is called polymorphic, and these polymorphisms may act as genetic markers. The application of these concepts to nutrition clarifies the impact of individual genetic variations on the needs of a particular nutrient for a particular subject. Genetic tests are used for nutrigenetic evaluations, and several single nucleotide polymorphisms can be determined in a single test, with subsequent individual analysis of the result of each polymorphism or joint evaluation with other genes also involved with nutrition. The result is an analysis of how each organism metabolizes certain nutrients or substances and points out tendencies, such as to obesity. Individually, they are not enough for food customization and do not replace medical treatment or nutritional recommendation, but serve as an auxiliary tool for individualized and accurate nutrition.

Keywords: Nutrition, polymorphisms, nutrigenetics, nutrigenomics.

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Aplicação da nutrigenômica na determinação do melhor tipo de dieta

DIntrodução

Desde o início do século XX, a genética geral se tornou uma promissora área da biologia moderna. Essa ciência conceitua-se pelos estudos da hereditariedade, que qualifica as características gênicas e fenotípicas de indivíduos e que podem ser transmitidas dos pais para os filhos, como, por exemplo, cor dos owlhos, cabelo, doenças1.

O Proje to Genoma Humano fo i um empreendimento internacional para determinar a sequência completa do genoma humano, definido como a soma total de informações genéticas da nossa espécie. A genética médica se tornou parte de um campo mais amplo e busca aplicar uma análise em grande escala do genoma humano, incluindo controle da expressão gênica, variação gênica humana e interações entre os genes e o ambiente2.

Estudada atualmente, a genômica nutricional procura fornecer conhecimentos de como os nutrientes afetam o balanço entre saúde e doença, alterando a expressão e/ou estrutura dos genes do indivíduo, e tem como objetivo desenvolver conhecimento que permita estabelecer um tratamento nutricional baseado no genótipo individual, mediante dois ramos principais: nutrigenética e nutrigenômica3,4.

Muitos testes genéticos são baseados em polimorfismos de nucleotídeo único (single nucleotide polymorphism – SNP) de genes envolvidos com efeitos metabólicos ou nutrição. SNPs são variações que podem ocorrer numa sequência de DNA em uma porção significativa (mais de 1%) de uma população. São resultados de mutações, que se propagaram ao longo das gerações, sendo as mais frequentes formas de variações genéticas, representando 90% delas5.

Análises dos testes genéticos revelam como cada organismo metaboliza determinados nutrientes (e.g.: ômega 3) e substâncias (e.g.: cafeína) e pode apontar tendências genéticas para a obesidade e para o desenvolvimento de intolerâncias alimentares (e.g.: lactose). Essas análises se apresentam como uma peça importante da orientação nutricional individualizada, uma vez que consideram as características metabólicas de casa indivíduo, porém isoladamente não são suficientes para a personalização da alimentação6.

Dessa forma, este artigo teve como objetivo

pesquisar sobre a relação das informações obtidas a partir das observações realizadas no contexto da genômica nutricional, com a possibilidade de utilizar essas informações na determinação do melhor tipo de dieta.

Metodologia

Para o levantamento de dados, foi realizada uma revisão bibliográfica por meio de pesquisa em livros e nas bases de dados SciELO, PubMed, SNPedia, com as palavras isoladas ou associadas: genética, polimorfismo, nutrigenética, testes genéticos, obesidade, FTO, MC4R, PPARγC1α, PPARγ, FADS1, CYP1A2, MCM6, MTHFR, HLA-DQ2 / HLA-DQ8, doença celíaca, intolerância à lactose, obesidade, GWAS. Os genes escolhidos foram aqueles com polimorfismos envolvidos com efeitos metabólicos e nutrição.

Resultados

Com o advento dos estudos de associação ampla do genoma (Genome-wide association study – GWAS), tem-se caminhado a passos largos no caminho do entendimento dos fundamentos genéticos da obesidade. Atualmente, sabe-se que as formas comuns de obesidade são poligênicas, com cada variante contribuindo com um pequeno efeito7.

Uma vez que os efeitos dos diferentes loci envolvidos com alterações no índice de massa corporal (IMC) são pequenos, o risco genético normalmente é calculado para o indivíduo somando-se o número de alelos de risco dos vários loci envolvidos7.

O primeiro locus com robustez estatística identificado com associação ao IMC foi do gene FTO, publicado em um GWAS. Uma meta-análise com dados de GWAS de descendentes de europeus corroborou a associação do FTO e identificou um outro sinal próximo ao gene receptor de melanocortina-4 (melanocortin-4 receptor – MC4R)7.

O polimorfismo de nucleotídeo único (single nucleotide polymorphism - SNP) rs9939609 (substituição de uma timina - alelo T - por adenina - alelo A - risco) do gene FTO tem sido avaliado pela sua associação com o acúmulo excessivo de gordura. Também se avalia a interação desse

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polimorfismo com os demais fatores promotores do excesso de peso. Contudo, divergências entre resultados para diferentes grupos populacionais têm sido encontradas8,9.

Atualmente, não se sabe ao certo como o alelo A do polimorfismo rs9939609 do gene FTO influencia no risco de obesidade, porém os mecanismos apontam para interferência no sistema de saciedade do sistema nervoso central, aumentando a ingestão de alimentos (hiperfagia) e reduzindo a sensação de saciedade10,11.

Outro gene também envolvido com a obesidade é o MC4R, tendo as primeiras descrições sobre a associação entre MC4R e IMC sido publicadas em 1998 por dois grupos diferentes na mesma edição da revista Nature Genetics12,13.

O gene MC4R é expresso principalmente no hipotálamo, onde neurônios POMC (pró-opiomelanocortina), situados no núcleo arqueado, são ativados pela leptina e pela insulina e produzem o hormônio estimulante α-melanócito (α-MSH). Este, por sua vez, ativa o receptor MC4R, resultando num sinal de saciedade14,15.

Mutações no MC4R representam a alteração genética mais comum presente na obesidade humana de início precoce, e vários mecanismos moleculares pelos quais a perda de função (consequente de mutações no gene MC4R) leva a obesidade são possíveis: expressão de MC4R anormal na membrana, defeito na resposta agonista e alteração no transporte intracelular dessa proteína14,15.

Embora seja de interesse o conhecimento da razão biológica (por exemplo: alteração da via da melanocortina) responsável pela maior suscetibilidade à obesidade em alguns indivíduos, ainda não existe terapêutica específica disponível. No entanto, o estudo molecular para detectar indivíduos elegíveis para tratamento pode tornar-se necessário em poucos anos, caso surjam fármacos específicos, tais como agonistas de MC4R15,16.

Genes associados ao metabolismo energético e de carboidratos também podem ser avaliados em testes genéticos. A proteína codificada pelo gene PPARγC1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) é expressa em altos níveis em tecidos metabolicamente ativos e está envolvida no controle do estresse oxidativo por meio da desintoxicação de espécies reativas de

oxigênio, além de atuar na biogênese mitocondrial e na oxidação de lipídios e glicose17.

A proteína codificada pelo gene PPARγC1α coativa pelo menos 30 fatores de transcrição envolvidos em vários aspectos do metabolismo energético celular e estase vascular17,18. O gene é expresso em tecidos com alta atividade metabólica, como coração, fígado, rim e tecido adiposo marrom, e poderia desempenhar um papel na regulação da pressão arterial por meio da interação com mineralocorticoides e receptores de estrogênio ou da destoxificação de oxigênio reativo19.

Associações entre esse polimorfismo (rs8192678 G>A) e DM2, HAS, obesidade, dislipidemia, aptidão aeróbica e resistência à insulina têm sido amplamente relatadas20.

O PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) é um membro da superfamília de receptores nucleares e um fator de transcrição ativado por ácidos graxos, prostanoides e tiazolidinediona (glitazonas), regulando a expressão de genes envolvidos na lipogênese e adipogênese, a sensibilidade à insulina, o balanço energético, inflamação, angiogênese e aterosclerose. Tem sido mencionado como um gene candidato para determinar o risco de síndrome metabólica e outras comorbidades21-23.

Entre as variantes genéticas do PPARγ, o polimorfismo de nucleotídeo único rs1801282 C>G, também conhecido como Pro12Ala, foi o mais extensivamente estudado, sendo caracterizado pela substituição de uma prolina (CCA) por uma alanina (GCA) no códon 12 do exon B, devido à troca de uma citosina por uma guanina22.

Resultados de meta-análises e estudos prospectivos mostraram redução no risco de DM2 variando de 21% a 27% para o alelo polimórfico alanina, provavelmente pela melhora na sensibilidade à insulina24-26.

Em relação aos indivíduos obesos, as associações não são tão fortes, e, de fato, pesquisadores têm encontrado associação entre o alelo alanina e aumento, e não decréscimo, de peso em indivíduos obesos27.

Em relação aos lipídeos, a capacidade de metabolização e absorção também apresenta importante componente genético, e tanto a dieta quanto a variação genética do gene FADS1 podem

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coronariana30,32.A velocidade de metabolização de certas

substâncias, como a cafeína, também é de interesse de estudo, e o gene CYP1A2 (Cytochrome P450 1A2) pode ser avaliado por teste genético para identificação do perfil individual do paciente33.

O polimorfismo rs762551 (-163 C>A) gera aumento de atividade da enzima que participa da metabolização da cafeína. Indivíduos que carregam o alelo C são metabolizadores lentos de cafeína, enquanto que o alelo A indica rápida metabolização, ou seja, uma mesma quantidade de cafeína tende a ter efeito mais estimulante naquele indivíduo de metabolização lenta33,34. Hoje em dia,

ser fatores importantes que irão influenciar nas concentrações sanguíneas de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (PUFAs) e seus precursores28.

A dessaturação de ácidos graxos é um processo chave na geração de precursores para a formação de eicosanoides anti e pró-inflamatórios, bem como LC-PUFA, que tem papéis chave no desenvolvimento cerebral e neuronal29.

As proteínas codificadas pelos genes FADS1 e 2 (fatty acid desaturase) são membros de uma família de dessaturases ômega-3 e ômega-6, que atuam por meio da introdução de ligações duplas entre os carbonos e catalisam o passo final de formação dos ácidos eicosapentaenoico (EPA) e araquidônico30-32.

A função biológica mais conhecida do FADS1 é a do ácido linoleico, que atua como uma enzima limitante da velocidade de metabolização de LC-PUFA, precursores de eicosanoides e outros mediadores importantes na participação de processos inflamatórios30,32.

Está localizado em uma região cromossômica relacionada a uma variedade de doenças complexas como, por exemplo, doenças cardiovasculares, alterações no metabolismo desses ácidos em mulheres durante a gravidez e lactação, asma, atopia, osteoartrite e diabetes tipo 130-32.

O polimorfismo do FADS1 (rs174547 C>T) pode atuar como um importante fator que irá contribuir para a variabilidade nos níveis de PUFA nos fosfolipídeos séricos e pode estar associado com o aumento de triglicerídeos e com a diminuição de colesterol HDL (high density lipoprotein – proteína de alta densidade), aumentando, assim, o risco para doença arterial coronariana30,32.

certas doenças estão relacionadas com a ingestão de café, como diminuição da densidade mineral óssea e aumento do risco de hipertensão, ou ainda como fator protetor na diminuição do risco de cânceres e contra a doença de Parkinson34.

A intolerância a produtos lácteos tem se tornado uma questão importante para a nutrição, e genes estão envolvidos na capacidade de síntese da enzima lactase até a vida adulta. Por muitos anos, o termo intolerância à lactose tem sido uma maneira de distinguir o uso e risco de produtos lácteos por pessoas de diferentes etnias, uma vez que há ocorrência de sintomas gastrointestinais agudos como inchaço, flatulência, dor abdominal, fezes moles e diarreia ou constipação naqueles que não têm persistência da atividade de lactase35,36.

O SNP do intron 13 do gene da lactase LCT (LCT-13910 C>T ou rs4988235) é o mais prevalente entre os polimorfismos para o gene. Um indivíduo homozigoto para o alelo C é considerado intolerante à lactose ou lactase não persistente37. Diferente da maioria das variantes genéticas que apresentam consequências nutrigenômicas de perda de função, mutações no gene LCT resultam em persistência da lactase (PL), conferindo a habilidade de produzir a enzima lactase até a idade adulta38.

Manifestações de desconforto intestinal podem ser devidas a outra condição que não a intolerância à lactose, como por exemplo, doença celíaca. Antigamente, a doença celíaca (DC) era considerada rara e limitada a crianças, porém atualmente estima-se prevalência de 1% (uma em cada 100 pessoas tem DC), sendo predominante em mulheres, na razão de 3:139,40.

A DC apresenta base autoimune, multigênica, com genes que predispõem a autoimunidade, como alelos HLA (human leucocyte antigen) contribuindo com 36-53% de suscetibilidade41,42. A associação primária é com os genes HLA-DQ2 (DQA1⁎05/DQB1 02) e DQ8 (DQA1⁎0301/DQB1⁎0302), e a presença dessas proteínas HLA é necessária para o desenvolvimento da DC, porém não suficiente para determinar que o fator ambiental (exposição às proteínas do glúten) gere resposta imune específica39,43.

Cerca de 95% dos pacientes diagnosticados com doença celíaca apresentam HLA-DQ2, e 5% apresentam HLA-DQ8. Contudo, aproximadamente 20-30% de caucasianos

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saudáveis são HLA-DQ2 positivos, apontando para o envolvimento de genes não HLA40. Conhecer o genótipo HLA-DQ é importante para estabelecer o gradiente de risco, uma vez que a ausência dos alelos de risco DQ2 e DQ8 tem um valor negativo preditivo de 99%41,43.

O ácido fólico é um nutriente cujo metabolismo envolve etapas dependentes de enzimas. Genes que sintetizam essas enzimas podem ser polimórficos e avaliados em testes genéticos. No organismo, para exercer seus efeitos como doador de grupo metil com importante papel no metabolismo de um carbono, atuando como coenzima na síntese de purinas e pirimidinas do DNA, síntese de RNA e proteínas, além da importância na produção de energia e adequada divisão celular o folato deve ser convertido em 5-metil-tetrahidrofolato pela ação da enzima metileno tetrahidrofolato redutase – MTHFR44,45.

A MTHFR é o principal componente no metabolismo do folato, e seu gene está localizado no cromossomo 1 p36.3, havendo até o presente mais de 40 mutações pontuais identificadas, onde C677T e A1298C têm o maior significado clínico, podendo levar a redução de atividade da enzima, interferindo, assim, nos níveis de metilfolato46.

O polimorfismo rs1801133 (C677T) tem como consequência a substituição de alanina em valina, o que resulta em uma enzima com 65% da sua atividade para heterozigotos e 30% para homozigotos do alelo de risco, estando associado com níveis elevados de homocisteína em indivíduos com baixo nível de folato no plasma46-48. A concentração plasmática de homocisteína pode ser influenciada tanto por fatores nutricionais, como concentrações de ácido fólico e vitaminas B6 e B12, quanto por fatores hereditários, em especial aqueles ligados às enzimas do metabolismo da metionina e da cisteína. Existem evidências que sugerem que a homocisteína possa estar envolvida na aterogênese e na trombogênese49,50.

Polimorfismos em genes específicos, como o MTHFR, podem conferir uma base genética para riscos de doenças cardiovasculares. A homozigose para o polimorfismo C677TT está associada com o risco de doença arterial coronariana em diferentes lugares do mundo, como em Israel, na América do Norte e no Japão; contudo, não está ligada à China50.

Discussão

Nutrigenética é a interface entre nutrição e as informações genéticas de cada indivíduo, que explica o impacto das variações genéticas individuais nas necessidades ótimas de um determinado nutriente para um determinado sujeito. Por exemplo, dependendo das informações genéticas, um indivíduo pode se beneficiar de maneiras variáveis de certas vitaminas ou minerais, tais como ácido fólico ou ferro, entendendo que uma orientação dietética adequada a um indivíduo pode não ser adequada ao outro, ou pode até mesmo ser prejudicial51-53.

Polimorfismos podem atuar como marcadores genéticos, já que são transmitidos associados a outros genes localizados na região cromossômica próxima a eles. Dessa maneira, se um gene próximo a um marcador causa uma doença, todos os indivíduos afetados na família recebem tanto o marcador como o gene causador da doença5.

Os polimorfismos de interesse na nutrição podem ser analisados por testes genéticos, trazendo os conceitos da genômica nutricional para a prática clínica do profissional de nutrição, com resultados que auxiliam no embasamento da nutrição individualizada personalizada.

Conclusões

Vários SNPs podem ser determinados em um único teste genético, havendo posterior análise individual do resultado de cada polimorfismo ou avaliação conjunta com outros genes também envolvidos com a nutrição. Podem-se avaliar, por exemplo, polimorfismos de genes associados ao risco de desenvolvimento de sobrepeso/obesidade (FTO rs9939609 e MC4R rs17782313), genes associados ao metabolismo energético e de carboidratos (PPARγ rs1801282 e PPARγC1α rs8192678), genes associados à capacidade de metabolização e absorção de lipídeos (FADS1 rs174547), gene associado à velocidade de metabolização da cafeína (CYP1A2 rs762551), gene associado com persistência da enzima lactase (MCM6 rs498823), genes associados com doença celíaca (HLA-DQ2, HLA-DQ8), gene associado com a metabolização do ácido fólico (MTHFR).

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O perfil analisado em um teste não exclui a possibilidade da existência de outros marcadores associados à característica/condição analisada, e os resultados do teste não substituem um tratamento médico ou recomendação nutricional, mas, sim, servem como ferramenta auxiliar na

nutrição individualizada6.Esse campo tem potencial para otimizar a saúde

humana por meio de boas práticas alimentares e recomendações individualizadas de macro e micronutrientes norteadas pelas características polimórficas do indivíduo51.

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