rosario dc hirata 06/06/2010 -...
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Objetivos Princípios e aplicações da farmacogenômica
Biomarcadores de resposta/eficácia
Biomarcadores de segurança
Contribuições e desafios
Oportunidades
2
6
6
http://www.i-pwg.org/cms/pharmacogenomics-informational-brochure
R Weinshilboum & L Wang. Nature Rev Drug Discov, 3:739, 2004
Farmacogenética
GCCCACCT
GCCCTCCT
RAMsGCCCGCCT
8
8WE Evans & MV Relling. Nature. 429:464, 2004 http://ashleylab.stanford.edu/projects/gensysbio/pharmacogenomics.html
FarmacogenômicaGenômica aplicada ao
estudo de mecanismos
de ação,
biodisponibilidade e
resposta a fármacos
13RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006
RAMs
Pressãoarterial
Polimorfismo da CYP2D6 Debrisoquina [anti-hipertensivo]
Polimorfismo da CYP2D6 Nortriptilina [anti-depressivo]
14
Alelos funcionais Alelos def. *2, *9, *10, *17 Alelos não-func. *3, *4, *6
H-G Xie & FW Frueh. Personalized Medicine 2:325,2005
Polimorfismo da CYP2C19 Omeprazol [Inibidor da bomba de protons]
[terapia de suporte para a aspirina > proteção da mucosa estomacal]
15
Metabolizador lento Metabolizador rápido
Roots et al. Drug Metab Rev. 36: 617, 2004
Polimorfismo da CYP2C19 Clopidogrel [anti-agregante plaquetário]
[terapia para prevenção da trombose na doença coronariana]
16H Jean-Sebastien et al. Blood 108: 2244, 2006
18RM Weinshlboum & L Wang. Annu Rev Genomics Hum Genet, 7:223, 2006
Polimorfismo da CYP2C9 Varfarina [anticoagulante oral]
[terapia para prevenção da trombose]
21RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006
Polimorfismo da NAT2Acetilação da isoniazida [tratamento da tuberculose]
NAT2*4
NAT2*5,*6,*14
hepatotoxicidade
RAMs
22RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006
*1/*1
*3A/*1
*3A/*3A
Polimorfismo da TPMTS-metilação de tiopurinas (mercaptopurina, azatioprina)
[tratamento de leucemias]
TPMT
mielossupressão
hepatotoxicidade
RAMs
Polimorfismos do ABCB1 (MDR1)Farmacocinética
26WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538 , 2003
[antiarritmico] [antihistaminico]SNP C3435T
Polimorfismos do ABCB1 (MDR1)
Farmacocinética
27
Resposta a inibidor da protease do HIV
antiviral
WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538 , 2003
SNP C3435T
Polimorfismo ADRB1 [1-adrenenoreceptor ]
Resposta ao metoprolol [anti-hipertensivo]
29J Liu et al. Clin Pharm Therap, 80:23, 2006
SNP Ser49Gly SNP Arg389Gly
35
EstatinasFarmacocinética
35http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp
Enzimas de biotransformação
36
36
JK Lamba et al. Adv Drug Del Rev.
54:1271, 2002
P =0,005
P =0,028
Colesterol Total
LDL-C
SNPs CYP3A5
0 25 50 75 100
*1A
*1D
*3A
Ale
los
Frequencia (%)
Non-AFR
AFR
*
* P < 0,05
*
MAV Willrich et al. Clin Chim Acta. 398: 15-20, 2008
[Atorvastatina: 10 mg/d/4sem]
37
EstatinasFarmacocinética
37http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp
Transportadores de membrana
38
EstatinasFarmacodinâmica
http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp
metabolismo docolesterol
39
39*
**
AvaII
* P <0,05
PvuII
** *
Polimorfismos LDLR
* P <0,05
LA Salazar et al. J Clin Lab Anal. 14:125, 2000
[Fluvastatina: 40-80mg/d/16sem]
40
40
S Kathiresan et al. Nature Genetics. 41:56,2009
Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study (ACCESS)
291 988 SNPs/ 5745 individuos
RD HIrata & MH Hirata. Clin Lipidol. 4:419,2009
44M Niemi. Clin Pharmacol Ther, 87:130,2010
Drugs
Transportadores captação e efluxo
Estatinas
SLCO1B1 c.521T>C
Tecnologia de DNA em larga escala DNA Microarrays
47www.roche-diagnostics.com/press_lounge/amplichip_cyp450.html
GCS3000 Dx
Abordagem farmacogenética do atendimento do paciente
hipertenso
48RM Kisabeth Clin Chem. 47:1509-15, 2001
Desafios Recursos humanos
experiência e habilidades em várias áreas do conhecimento medicina, farmacologia, bioquímica, biologia molecular, genética de
populações, bioinformática
Recursos financeiros desenvolvimento tecnológico >> testes em larga escala
Aspectos éticos
uso indiscriminado de testes genéticos
52Adam e cols, 2001
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