dúvidas [email protected] arquivo farmacogenômica site dúvidas [email protected] arquivo...

50
Dúvidas [email protected] Arquivo Farmacogenômica Site www.gdenucci.com

Upload: internet

Post on 17-Apr-2015

104 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Dúvidas

[email protected]

Arquivo

Farmacogenômica

Site

www.gdenucci.com

Dúvidas

[email protected]

Arquivo

Farmacogenômica

Site

www.gdenucci.com

Page 2: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site
Page 3: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Pacientes com o mesmo diagnóstico

Resposta preditiva boa

para o medicamento

Resposta preditiva ruim ou ausente

Use outro medicamento

Risco de toxicidade alto

Diminuir a dose ou usar outro

medicamento

Page 4: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Ensaio DrogaEventos (%)

Benefício/100 Ausência de Benefício/100Placebo Tratad

Hope

APTC

FTT

4S

EPIC

CURE

Ramipril

Aspirina

Trombolíticos

Simvastatina

Abciximab

Clopidogrel

17.8

14

11.5

28

12.8

11.5

14

10

9.6

19

8.3

9.3

3.8

4

1.9

9

4.5

2.2

96.2

96

98.1

91

95.5

97.8

Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos pacientes beneficiados e não beneficiados com o

tratamento

Page 5: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Alvos do medicamento

Transporta-dores

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Farmacogenética

Page 6: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

FarmacogenômicaFarmacogenômica

Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga

Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga

Droga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicos

ExcreçãoExcreçãoExcreçãoExcreçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuição

AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção

Farmagenômica

Curr Probl Cardiol, May 2003

Page 7: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

The concept of pharmacogenetics.

Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Page 8: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Two types of variability in drug action.

Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Page 9: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

PD and PK pathways of HMGCo A reductase inhibitors (Statins).

Cholesterol and lipoprotein transport: genes involved in mediating statin effects on hepatic cholesterol metabolism and consequent effects on plasma lipoprotein transport. Statins inhibit endogenous cholesterol production by competitive inhibition of HMG-CoA reductase (HMGCR), the enzyme that catalyzes conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early rate-limiting step in cholesterol synthesis. This pathway delineates genes involved in statin pharmacogenomics, including genes involved in mediating the PD effects of statins on plasma lipoprotein metabolism and those involved in the PKs effects of the drug transport and metabolism. Note the effects of inhibition of HMG-CoA reductase on major aspects of hepatic cholesterol metabolism and selected gene products that can modulate the effects of statins on metabolism and transport of plasma lipoproteins.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 10: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

PD and PK pathways of HMGCo A reductase inhibitors (Statins).

PKs of Statins: representation of the superset of all genes involved in the transport, metabolism, and clearance of statin class drugs. This figure depicts a generalized view of the PKs of statins, representing the superset of all genes with a reported influence on statin transport and metabolism. Statins are dosed orally and enter the systemic circulation through intestinal cells both passively and by active transport via the ABC and SLC gene family transporters. The major organs of metabolism and elimination include the liver and, to a lesser extent, the kidney. Metabolism is catalyzed by enzymes of the CYP and UGT gene family. The main pathway of elimination is ABC-transporter-mediated biliary excretion. The more hydrophilic compounds (e.g., pravastatin) require active transport into the liver, are less metabolized by the CYP family, and exhibit more pronounced active renal excretion, whereas the less hydrophilic compounds are transported by passive diffusion and are better substrates for both CYP enzymes and transporters involved in biliaryexcretion.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 11: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

The home page of PharmGKB provides a straightforward schema for understanding pharmacogenomics.

Page 12: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Diastolic blood pressure response to metoprolol in hypertensive patients is predicted by ADRB1 diplotype.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 13: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Flow chart for the functional evaluation of genes with replicated associations.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 14: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Whole-genome approach to identify genes that predict survival.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 15: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Impact of germline TPMT genotype on incidence of toxicity (upper).

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 16: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

The path of phenytoin and imidapril after ingestion.

This figure shows the paths that are taken by the anti-epileptic drug phenytoin and the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor imidapril in the human body. Phenytoin is absorbed into the bloodstream at the gut and circulated through the liver to the brain. It crosses the blood–brain barrier where it binds and inhibits its target, neuronal sodium channels. It is pumped back out across the blood–brain barrier into the bloodstream by multidrug resistance protein 1 (MDR1, also known as ABCB1) efflux pumps. Note that MDR1 efflux pumps are also active in the gut, where they promote drug excretion (not shown). At the liver, phenytoin is metabolized by the cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP2C19, and it is eliminated through the kidneys. Imidapril is a PRO-DRUG. After its absorption from the gut into the bloodstream it is hydroxylated in the liver to the active metabolite imidaprilat. Imidaprilat binds and inhibits ACE in the plasma. Imidaprilat is also eliminated through the kidneys.

PHARMACOGENETICS GOES GENOMIC - NATURE REVIEWS -GENETICS VOLUME 4 - DECEMBER 2003

Page 17: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Alelos da apo

• apo 2

• apo 3

• apo 4

Page 18: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo apo4

Dias após Randomização Tratamento com Placebo

~Pro

por

ção

Viv

oSemSem N=312N=312

--PortadoresPortadoresN=166N=166

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.95

0.90

0.85

0.800 500 1000 1500 2000 2500

Page 19: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em

• 13% em pacientes não apo 4

• 50% em pacientes apo 4

Page 20: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo apo4

Dias após randomizaçãoTratamento com Simvastatina

Pro

por

ção

Viv

oSem N=301

4-PortadoresN=187

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.95

0.90

0.85

0.800 500 1000 1500 2000 2500

Page 21: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Alelos da ACE (modulam níveis da ACE em plasma)

• Alelo DD – níveis 2x

• Alelo II – níveis x

• Alelo ID – níveis >x e <2x

Page 22: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Kaplan-Meier e genótipo da ACE

Seguimento em Meses

Sob

revi

vên

cia

de

tran

spla

nta

dos

ACE II (N=69)ACE ID (N=154)ACE DD (N=105)

p = 0.04p = 0.04

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.000 6 12 18 24 30

Page 23: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Kaplan-Maier em ACE DD e uso de betabloqueadores

Seguimento em Meses

Sob

revi

vên

cia

de

Tra

nsp

lan

tad

os

Beta Bloqueador (N=154)Sem Beta Bloqueador (N=105)

p = 0.007p = 0.007

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.000 6 12 18 24 30

Page 24: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Tre-164

Ile-164

Ajustado RR = 4.81, p < 0.001

Dias após entrada no estudo

Pro

por

ção

de

sob

revi

ven

tes

Receptor adrenérgico AR - pacientes com ICC

Page 25: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimento em meses

% s

em e

ven

tos

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC

Asp=298

Glu-Glu

Page 26: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Adenosina monofosfato deaminase

ATP

ADP

IMP AMP Adenosina

AMPdeaminase

Page 27: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Tempo (anos)0 5 10 15

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

bab

ilid

ade

de

sob

revi

vên

cia

sem

tra

nsp

lan

te

AMPD1 (+/-)/(-/-)

AMPD1 (+/+)

Adenosina monofosfato deaminase - ICC

Page 28: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Tiopurina Metiltransferase

• Polimorfismo TPMT

• Metila mercaptopurina – reduz F

• Leucemia linfocítica aguda

• 10% intermediária – maior toxicidade

• 0.3% não tem TMPT – fatal

• Genotipagem essencial

Page 29: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

UDP-glucoronosiltransferase 1A1

• Irinotecan – câncer de cólon, pulmão

• Forma ativa inativada por glucoronidação

• Aumento de 4x a toxicidade

• Genotipagem alelo UGT1a1*28

Page 30: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Gene da colinesterase plasmática

• Apnéia prolongada após succinilcolina

• 1 em 187 em Valencia

• 1 em 3460 europeus

• 1 em 25 x 106 asiáticos

• Complicação facilmente tratada, não há necessidade de genotipagem

Page 31: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Leucemia mielóide crônica

• Translocação no cromossoma Filadelfia• Alterou localização dos genes bcr e abl • bcr-abl tirosina quinase fica ativa• Imatinib bloqueia especificamente• Imatinib 88% resposta positiva em pctes

Page 32: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Câncer de mama

• Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu.

• Her-2/neu aumentada em 25% pctes

• Herceptina funciona somente nestes pacientes

Page 33: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Substratos para citocromo P4502D6

• -bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol

• Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona

• Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona

• Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina

• Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona

• Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano

Page 34: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Inibidores do citocromo P4502D6

• Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol

• Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina

• Antieméticos - metoclopramida

• Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina, difenilhidramina

• Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona

Page 35: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Genótipo do citocromo P4502D6

• Metabolisadores ultrarápidos

• Metabolisadores rápidos

• Metabolisadores lentos

Page 36: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Genótipo do citocromo P4502D6

• Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais (<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em espanhóis, 29% em etíopes

• Metabolisadores rápidos

• Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais

Page 37: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Tratamento de náusea e vômito in quimioterapia - Tropisetron

• 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito

• CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes

• Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em 1/50 pacientes.

Page 38: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

25252525

20202020

15151515

10101010

5555

0000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Concentração Concentração isoniazidaisoniazida ( (g/mL)g/mL)Concentração Concentração isoniazidaisoniazida ( (g/mL)g/mL)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Page 39: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Isoenzima Substrato típico Comentários

CYP1A CYP2A CYP2B CYP2C CYP2D CYP2E CYP3A CYP4

Teofilina Testestorona Numerosos Numerosos Debrisoquina Nitrosaminas Nifedipina/ciclosporina Ácidos graxos

Induzida por tabagismo Induzida por tabagismo

Induzido por fenobarbital Apresenta polimorfismo genético Apresenta polimorfismo genético Induzida por álcool Induzida por carbamazepina Induzida por clofibrato

A superfamília do citocromo P450A superfamília do citocromo P450

Page 40: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

EnzEnzimaimaIncidência de deficiência Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosou metabolizadores lentosaa Substratos típicosSubstratos típicos

aa Para caucasianosPara caucasianosaa Para caucasianosPara caucasianos

Page 41: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Metabolism (Biotransformation) of Drugs

Conjugation Reaction

Endogenous Conjugant

Intracellular Sites

Common Substrates

Drug Examples

Acetylation Acetyl-CoA Cytosol -OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH

Clonazepam, dapsone, isoniazid, sulfonamides, valproate

Glutathione conjugation

Reduced form of γ-Glu-Cys-Gly (the most common intracellular thiol)

Cytosol and microsomes

Electrophilic benzyl halides, aliphatic nitrate esters, epoxides, and quinines

Acetaminophen, ethacrynic acid

Gly (amino acid) conjugation

Gly, Glu, others Mitochondria -COOH Benzoic and salicylic acid

Glucoronidation UDPGA (uridine-5’- diphospho-α-D-glucuronic acid

Microsomes Hydroxyl, amino, or sulfhydryl groups

Acetaminophen, codeine, diazepam, disulfiram, ethinyl estradiol, fentanyl galantamine, lorazepam, modafinil, morphine, propanolol, paroxetine, sulfonamides

Methyllation (N-, O-, and S-)

CH3 from S-adeno sylmethionine (SAM)

Cytosol (eg, COMT)

-OH, -NH2, -SH Oxprenolol (N-), clomethiazole and isoproterenol (O-), captopril (S-)

Sulfate conjugation

3’-Phosphoadenosine 5’-phosphosulfate (PAPS)

Cytosol -OH, -NH2, Acetaminophen, ethinyl estradiol, methyldopa, paoxetine, steroids, triamterene

Netter’s Iluustrated Pharmacology – Chapter 1 – Fig. 1.29

Page 42: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

CYP3A50%

5%

5%

CYP2C915%

CYPD625%

Other

CYP1A2

Cytochrome P-450

Ribbon model of CYP2C9 isozyme

Netter’s Iluustrated Pharmacology – Chapter 1 – Fig. 1.30

Page 43: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Cytochrome P-450

CYP Substrate1A2 Acetaminophen, antipyrine, caffeine, clomipramine, olanzapine, ondansetron,

phenacetin, rilozole, ropinirole, tamoxifen, theophylline, warfarin

2A6 Coumarin

2B6 Artemisinin, buproprion, cyclophosphamide, S-mephobarbital, S-mephenytoin, (N-demethylation to nirvanol), propofol, selegiline, sertraline

2C8 Pioglitazone

2C9 Carvedilol, celecoxib, fluvastatin, glimepiride, hexobarbital, ibuprofen, losartan, mefenamic, meloxicam, montelukast, nateglinide, phenytoin, tolbutamide, trimethadone, sulfaphenazole, warfarin, ticrynafen, zafirlukast

2C19 Citalopram, diazepan, escitalopram, esomeprazole (S9 isomer of omeprazole), irbesartan, S-mephenytoin, naproxen, nirvanol, omeprazole, pantoprazole, proguanil, propranolol

2D6 Almotriptan, bufuralol, bupranolol, carvedilol, clomipramine, clozapine, codeine, debrisoquin, dextromethorphan, dolasetron, fluxetine (S-norfluoxetine), formoterol, galantamine, guanoxan, haloperidol, hydrocodone, 4-methoxy-amphetamine, metoprolol, mexiletine, olanzapine, oxycodone, paroxetine, phenformin, phenothiazine, propoxyphene, selegiline, (deprenyl), sparteine, thioridazine, timolol, tolterodine, tramadol, tricyclic antidepressants, type 1C antiarrhythmics (eg. encainide, flecainide, propafenone), venlafaxina

Netter’s Iluustrated Pharmacology – Chapter 1 – Fig. 1.30

Page 44: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Cytochrome P-450 (cont.)

CYP Substrate2E1 Acetaminophen, Chlorzoxazone, enflurane, halothane, ethanol (minor pathway)

3A4 Acetaminophen, alfentanil, almotriptan, amiodarone, astemizole, beclomethasone, bexarotene, budesonide, S-bupivacaine, carbamazepine, citalopram, cocaine, cortisol, cyclosporine, dapsone, delavirdine, diazepam, dihydroergotamine, dihydropyridines, dihydropyridines, diltiazem, escitalopram, ethinyl estradiol, fentanyl, finasteride, fluticasone, galantamine, gestodone, imatinab, indinavir, itraconazole, letrozole, lidocaine, loratadine, losartan, lovastatin, macrolides, methadone, miconazole, midazolam, mifepristone (RU-486), montelukast, oxybutynin, paclitaxel, pimecrolimus, pimozide, pioglitazone, progesterone, quinidine, rabeprazole, rapamycin, repamycin, repaglinide, ritonavir, saquinavir, spironolactone, sulfamethoxazole, sufentanil, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, tetrahydrocannabinol, tiagabine, triazolam, troleandomycin, verapamil, vinca alkaloids, ziprasidone, zonisamide

27 Doxercalciferol (activated)

No / minimal involvement

Abacavir, acyclovir, alendronate, amiloride, benazepril, cabergoline, digoxin, disoproxil, hydrochlorothiazide, linezolid, lisinopril, olmesartan, oxaliplatin, metformim, moxifloxacin, raloxifene, ribavirin, risedronate, telmisartan, tenofovir, tiludronic acid, valacyclovir, valsartan, zoledronic acid

Netter’s Iluustrated Pharmacology – Chapter 1 – Fig. 1.30

Page 45: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Challenges in Pharmacogenomics

Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Page 46: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Examples of Associations between Drug Response and Genetic Variants*

Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Page 47: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Browsing function in PharmGKB. PharmGKB allows users to browse the major classes of data (genetic variation in pharmacogenes, curated literature, drugs associated with genotype, phenotype, pathway or other information, pathways, diseases, and phenotype data files). The number of data objects in each category is displayed, and there is a full-text search capability to allow more focused searching.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 48: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Example of the PharmGKB gene variant browser: nitric oxide synthetase 3 (NOS3).

is involved in the angiotensin and vascular endothelial growth factor (agents inhibiting the vascular endothelial growth factor signaling pathway have been developed as a new class of anticancer agents) pathways and the response to a number of drugs. The genomic DNA is the thick bar, with exons marked in brown. SNPs in PharmGKB are shown above the genomic DNA with a graphical indication of minor allele frequency. The location of SNPs in dbSNP and jSNP are shown below the genomic DNA. The table shows the chromosomal position, with links to the Golden Path genome browser, dbSNP, and with links to detailed information about the alleles, assays, frequencies, and individual-level data.

The Pharmacogenetics Research Network: From SNP Discovery to Clinical Drug Response - VOLUME 81 NUMBER 3 - MARCH 2007

Page 49: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Illustration of tagging SNPs.

The diagram shows five haplotypes. Twelve single nucleotide polymorphisms (SNPs) are localized in order along the chromosome. The letters on the top indicate groups of SNPs that have perfect pairwise linkage disequilibrium (LD) with one another, and the numbers on the bottom indicate each of the 12 SNPs. SNP 9 is the causal variant, which in this simple example determines drug response: allele C results in a therapeutic response, whereas allele G results in an adverse reaction. In this example, the selection of just one SNP from each of the groups A–E would be sufficient to fully represent all of the haplotype diversity. Each haplotype can be identified by just five tagging SNPs (tSNPs), and the causal variant would be tagged even if it were not itself typed (in fact, multi-marker approaches to tSNP selection would reduce the set of tags to fewer than five, but this is ignored for simplicity). So, tSNP profiles that are highlighted predict an adverse reaction to the medicine. Normally, LD patterns are not so clear-cut and statistical methods are required to select appropriate sets of tSNPs. P

HA

RM

AC

OG

EN

ET

ICS

GO

ES

GE

NO

MIC

- N

AT

UR

E R

EV

IEW

S -

GE

NE

TIC

S V

OL

UM

E 4

- D

EC

EM

BE

R 2

003

Page 50: Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site  Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacogenômica Site

Illustration of tagging SNPs.

The diagram depicts the same 12 SNPs, but with different associations among them, as might happen in a different population group. Because patterns of LD are different, some patients would be misclassified if the same five tSNPs were used and interpreted in the same way; that is, using the same SNP profiles as defined in population A, haplotype profiles 1, 2 and 3 are predicted to have allele C at the causal SNP 9 (a therapeutic response), whereas haplotype profiles 4 and 5 are predicted to have na adverse response. However, because the pattern of association has changed, the new haplotypes 6 and 7 are misclassified as haplotype patterns 6 and 7 in population B.

PH

AR

MA

CO

GE

NE

TIC

S G

OE

S G

EN

OM

IC -

NA

TU

RE

RE

VIE

WS

-G

EN

ET

ICS

VO

LU

ME

4 -

DE

CE

MB

ER

200

3