Rosario DC Hirata

06/06/2010

1

Objetivos Princípios e aplicações da farmacogenômica

Biomarcadores de resposta/eficácia

Biomarcadores de segurança

Contribuições e desafios

Oportunidades

2

3

3www.healthanddna.com/images/pgx.jpg

Eficácia

Segurança

Farmacogenética

RAMs

4www.medigenomix.de/pics/snp/snp_1.jpg

Farmacocinética

Biodisponibilidade

FarmacodinâmicaEficacia

5

5

Farmacogenética

CYPs

6

6

http://www.i-pwg.org/cms/pharmacogenomics-informational-brochure

R Weinshilboum & L Wang. Nature Rev Drug Discov, 3:739, 2004

Farmacogenética

GCCCACCT

GCCCTCCT

RAMsGCCCGCCT

7www.dna.com/ pharmacogenomics/home.html

Farmacogenética

8

8WE Evans & MV Relling. Nature. 429:464, 2004 http://ashleylab.stanford.edu/projects/gensysbio/pharmacogenomics.html

FarmacogenômicaGenômica aplicada ao

estudo de mecanismos

de ação,

biodisponibilidade e

resposta a fármacos

Enzimas de biotransformação – Fase 1

Farmacocinética / biodisponibilidade

9

Enzimas de biotransformaçãoFase I

10Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999

11http://www.aacc.org/AACC/events/expert_access/

12http://www.aacc.org/AACC/events/expert_access/

13RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006

RAMs

Pressãoarterial

Polimorfismo da CYP2D6 Debrisoquina [anti-hipertensivo]

Polimorfismo da CYP2D6 Nortriptilina [anti-depressivo]

14

Alelos funcionais Alelos def. *2, *9, *10, *17 Alelos não-func. *3, *4, *6

H-G Xie & FW Frueh. Personalized Medicine 2:325,2005

Polimorfismo da CYP2C19 Omeprazol [Inibidor da bomba de protons]

[terapia de suporte para a aspirina > proteção da mucosa estomacal]

15

Metabolizador lento Metabolizador rápido

Roots et al. Drug Metab Rev. 36: 617, 2004

Polimorfismo da CYP2C19 Clopidogrel [anti-agregante plaquetário]

[terapia para prevenção da trombose na doença coronariana]

16H Jean-Sebastien et al. Blood 108: 2244, 2006

17

17AR Shuldiner et al. JAMA. 302:849,2009

Clopidogrel

18RM Weinshlboum & L Wang. Annu Rev Genomics Hum Genet, 7:223, 2006

Polimorfismo da CYP2C9 Varfarina [anticoagulante oral]

[terapia para prevenção da trombose]

Enzimas de biotransformação – Fase 2

Farmacocinética / biodisponibilidade

19

Enzimas de biotransformaçãoFase II

20Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999

21RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006

Polimorfismo da NAT2Acetilação da isoniazida [tratamento da tuberculose]

NAT2*4

NAT2*5,*6,*14

hepatotoxicidade

RAMs

22RM Weinshlboum & L Wang. Annu Ver Genomics Hum Genet, 7:223, 2006

*1/*1

*3A/*1

*3A/*3A

Polimorfismo da TPMTS-metilação de tiopurinas (mercaptopurina, azatioprina)

[tratamento de leucemias]

TPMT

mielossupressão

hepatotoxicidade

RAMs

Transportadores de Membrana

Farmacocinética / biodisponibilidade

23

24

Transportadores ABC – ATP binding cassette

ABCB1

ABCC2

Fonte: www.solvo.com

Glicoproteina P [MDR1, ABCB1]

25

Polimorfismos do ABCB1 (MDR1)Farmacocinética

26WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538 , 2003

[antiarritmico] [antihistaminico]SNP C3435T

Polimorfismos do ABCB1 (MDR1)

Farmacocinética

27

Resposta a inibidor da protease do HIV

antiviral

WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538 , 2003

SNP C3435T

Alvos terapêuticos

Farmacodinâmica

28

Polimorfismo ADRB1 [1-adrenenoreceptor ]

Resposta ao metoprolol [anti-hipertensivo]

29J Liu et al. Clin Pharm Therap, 80:23, 2006

SNP Ser49Gly SNP Arg389Gly

30

30

VKORC1

JA Perini al. Clin Pharm Ther. 84:722,2008

31

31

JA Perini al. Clin Pharm Ther. 84:722,2008

32

33GA Francis et al. CMAJ, 174, 2005

Estatinas Inibidores HMGCoA redutase

colesterol

34

Estatinas

JC LaRosa et al. New Engl J Med. 352:1425, 2005

35

EstatinasFarmacocinética

35http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp

Enzimas de biotransformação

36

36

JK Lamba et al. Adv Drug Del Rev.

54:1271, 2002

P =0,005

P =0,028

Colesterol Total

LDL-C

SNPs CYP3A5

0 25 50 75 100

*1A

*1D

*3A

Ale

los

Frequencia (%)

Non-AFR

AFR

*

* P < 0,05

*

MAV Willrich et al. Clin Chim Acta. 398: 15-20, 2008

[Atorvastatina: 10 mg/d/4sem]

37

EstatinasFarmacocinética

37http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp

Transportadores de membrana

38

EstatinasFarmacodinâmica

http://www.pharmgkb.org/search/pathway/statin/statin.jsp

metabolismo docolesterol

39

39*

**

AvaII

* P <0,05

PvuII

** *

Polimorfismos LDLR

* P <0,05

LA Salazar et al. J Clin Lab Anal. 14:125, 2000

[Fluvastatina: 40-80mg/d/16sem]

40

40

S Kathiresan et al. Nature Genetics. 41:56,2009

Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study (ACCESS)

291 988 SNPs/ 5745 individuos

RD HIrata & MH Hirata. Clin Lipidol. 4:419,2009

Reações adversas a medicamentos

Hepatotoxicidade

41

42RA Wilke et al. Nature Reviews, 6:904, 2007

43

43

12,000 participants - Sinvastatin <80mg/d>

20,000 participants – sinvastatin <40mg/d>

RAMs

44M Niemi. Clin Pharmacol Ther, 87:130,2010

Drugs

Transportadores captação e efluxo

Estatinas

SLCO1B1 c.521T>C

Contribuições – Estudos clínicos

45

46HL McLeod & WE Evans. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 41: 101, 2001

Tecnologia de DNA em larga escala DNA Microarrays

47www.roche-diagnostics.com/press_lounge/amplichip_cyp450.html

GCS3000 Dx

Abordagem farmacogenética do atendimento do paciente

hipertenso

48RM Kisabeth Clin Chem. 47:1509-15, 2001

Contribuições – Desenvolvimento de novos alvos

terapêuticos

49

50http://www.fda.gov/cder/genomics/Concepts_Pharmacogenomics.pdf

Desafios

51

Desafios Recursos humanos

experiência e habilidades em várias áreas do conhecimento medicina, farmacologia, bioquímica, biologia molecular, genética de

populações, bioinformática

Recursos financeiros desenvolvimento tecnológico >> testes em larga escala

Aspectos éticos

uso indiscriminado de testes genéticos

52Adam e cols, 2001

Desafios

53Lee et al. The Oncologist, 10:104, 2005

Complexidade da resposta farmacológica

Desafios

54http://www.aacc.org/access/genomics/presentation.stm

Sistemas de abordagem biológica

55

56http://www.pharmgkb.org/

57Fonte: www.fda.gov/cder/genomics/

58http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm

59

Antiinflamatorio não-esteroidal

Anticoagulante

60

61

antidepressivo

62

antidepressivo

63

antidepressivo

Antineoplásico

Antineoplásico

64

65

antineoplásico

antineoplásico

Oportunidades

66

67

68http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations/ACCP-GJB-Apr-2008.pdf