metabolismo de aminoácidos ii: gliconeogênese e integração metabólica bioquímica para...

Metabolismo de aminoácidos II:Gliconeogênese e Integração

Metabólica

Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo Amaral

Junho de 2010

Revisando a última aula...

Revisando a última aula...- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.

- Aminoácidos podem formar outros compostos

Revisando a última aula...

- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.

Revisando a última aula...

Revisando a outra aula...- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.

Revisando a última aula...- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.

Revisando a última aula...- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.

Revisando a última aula...- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.

OK, mas...- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos?

Glicose

Lipídeos

-cetoácidos- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.

- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.

-cetoácidos

- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).

Metabolismo de aminoácidos

- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.

Metabolismo de aminoácidos

- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?

Começando pela glicose...

- Formação de glicose a partir de outras substâncias

Gliconeogênese

Lactato

Aminoácidos

Glicerol

Glicose

- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?

Gliconeogênese

- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?

Gliconeogênese

- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.

Gliconeogênese

- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.

Mas...

- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.

Lançadeira de malato

- Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.

Lançadeira de malato

- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será importante para a gliconeogênese.

Lançadeira de malato

- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.

Já no citosol...

- O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.

Já no citosol...

- A reação não é exatamente o oposto da glicólise! - Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.

Mas...

- A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.

A glicólise ao contrário...

- Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!

A glicólise ao contrário...

- De onde vem o ATP e o NADH?

E a energia?

- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!

E a energia?

- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.

Gliconeogênese

- Substratos e produtos são os mesmos.- Enzimas são diferentes.- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!

Gliconeogênese

- E os outros substratos?

Gliconeogênese

- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.

Gliconeogênese

Ciclo de Cori

- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.

Gliconeogênese

- Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.

Gliconeogênese

- Onde ocorre a gliconeogênese?

Gliconeogênese

- Onde ocorre a gliconeogênese?

Gliconeogênese

Fígado

Rim

Epitélio intestinal

- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.

Gliconeogênese

Fígado

Rim

Epitélio intestinal

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.- O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.

Em resumo...

- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo.- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto!- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Quais são os passos reguláveis das duas vias?

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Quais são os passos reguláveis das duas vias?- Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!

Gliconeogênese vs. Glicólise

Regulação- Como ocorre a regulação?

Regulação- Quando queremos que ocorra cada processo?

Regulação- Depende do tecido...

RegulaçãoFígado

RegulaçãoFígado

Glicólise: no estado alimentado.Gliconeogênese: no jejum.

RegulaçãoMúsculo

RegulaçãoMúsculo

Glicólise:- no estado alimentado.- durante exercício anaeróbico.

RegulaçãoCérebro

RegulaçãoCérebro

Glicólise: sempre.

RegulaçãoGlicólise

Regulação Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese

(no fígado)- Jejum- Substrato disponível- ATP disponível

Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese

(no fígado)- Jejum- Substrato disponível- ATP disponível

Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

- Insulina/Glucagon- Disponibilidade de substrato- Relação ATP/ADP

Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose

Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato

Piruvato Fosfoenolpiruvato

Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato

- Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida por insulina.

Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato

- Além disso, disponibilidade de acetil-CoA define se piruvato vai ser convertido em acetil-CoA ou oxaloacetato.

Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato

- Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado, mas estimulada por epinefrina no músculo.

Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato

- Nos outros tecidos, é regulada por concentração de substrato, produto e ATP.

Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato

- PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de ATP, ADP e AMP

Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato

- Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese por regulação alostérica

Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato

- Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por insulina e inibida por glucagon.

Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose

- Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e glicose-6-fosfato (exceto hexoquinase-IV).

Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose

- Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina e demanda de energia ( ATP, AMP, contração muscular).- Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon.

- Regulação em diversos passos, por vários fatores.- Mas todos eles fazem sentido, não?

OK?

- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.

Outros destinos de aminoácidos

- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.

Outros destinos de aminoácidos

- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.

Metabolismo de aminoácidos

- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.

Metabolismo de aminoácidos

- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.

Metabolismo de aminoácidos

Vamos voltar à integração?

Vamos voltar à integração?- Com as vias metabólicas estudadas, podemos compreender melhor o processo como um todo.

Estado alimentado

No fígado...

Estado alimentado

No fígado- Aumento da captação de glicose.- Glicólise ativada (gliconeogênese inibida).- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA ativada (beta-oxidação inibida).- Exportação de lipídeos via VLDL.

Estado alimentado

No músculo...

Estado alimentado

No músculo- Aumento da captação de glicose.- Utilização de ácidos graxos e glicose para energia.- Glicólise ativada.- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).- Síntese de proteínas a partir de aminoácidos.

Estado alimentado

No tecido adiposo...

Estado alimentado

No tecido adiposo- Captação de glicose.- Captação de ácidos graxos e triglicerídeos provindos da dieta (quilomícrons) e do fígado (VLDL).- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA.- Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos.

Estado alimentado

No cérebro...

Estado alimentado

No cérebro- Captação de glicose.- Glicólise ativada.- Utilização de glicose como fonte de energia.

Estado alimentado

Estado alimentado

Estado de jejum

No fígado...

Estado de jejum

No fígado- Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros substratos de gliconeogênese.- Gliconeogênese ativada (glicólise inibida).- Glicogenólise ativada (glicogênese inibida).- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada (síntese inibida).- Síntese de corpos cetônicos a partir de acetil-CoA.

Estado de jejum

No músculo...

Estado de jejum

No músculo- Diminuição da captação de glicose.- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.- Glicólise ativada somente no exercício.- Glicogenólise ativada somente no exercício.- Degradação de proteínas para gliconeogênese.

Estado de jejum

No tecido adiposo...

Estado de jejum

No tecido adiposo- Hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos.- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.- Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea.

Estado de jejum

No cérebro...

Estado de jejum

No cérebro- Captação de glicose e corpos cetônicos.- Glicólise ativada.- Utilização de glicose e corpos cetônicos como fonte de energia.

Estado de jejum

Estado de jejum

Manutenção da glicemia- Como está a glicemia durante todo este processo?

Manutenção da glicemia- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.

glucose fromgluconeogenesis

4 8 12 16 2 7 42

Exogenous (glucose from diet)

40

30

20

10

0

Gluc

ose

Use

d g/

hr

fed postabsorptive gluconeogenic prolonged

HOURS DAYS

glucose fromliver glycogen

glucose fromgluconeogenesis(lactate + amino acids)

Dúvidas?

Hora do descanso!- Voltaremos para o estudo dirigido...