medicamentos utilizados no tratamento da obesidade · medicamentos utilizados no tratamento da...
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18 milhões de pessoas morrem por ano de doenças cardiovasculares,
que surgem como consequência da hipertensão e do diabetes. (OMS, 2005)
Pessoas obesas têm 5 vezes maior risco de desenvolver hipertensão.
(Lancet. 366:1197-209, 2005)
90% dos casos de diabetes é atribuível ao excesso de peso.
(Lancet. 366:1197-209, 2005)
1976-1986: aumento de 15% na prevalência de obesidade
2003-2004: aumento de 32,9% na prevalência de obesidade
2,1 bilhões de pessoas em todo o mundo apresenta sobrepeso - 312
milhões são obesos. (Surg Clin North Am. 85: 681-701, 2005);
OBESIDADE: DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
IMC (kg/m2) Classificação Risco de Co-morbidades
Abaixo de 18 Abaixo do peso Baixo
18,5 – 24,9 Peso saudável Médio
25,0 – 29,9 Sobrepeso Moderado
30 – 34,9 Obesidade classe I Alto
35 – 39,9 Obesidade classe II Muito alto
≥ 40 Obesidade extrema Classe III Extremamente alto
Alto Risco: Circunferência da Cintura
Homem > 102 cm
Mulher > 88 cm
CLASSIFICAÇÃO de SOBREPESO e OBESIDADE: IMC e CIRCUNFERÊNCIA DA CINTURA
Distribuição do tecido adiposo: “Apple vs Pear”
Acima da
cintura
Abaixo da
cintura
Alto risco
Mediadores
Inflamatórios
Baixo risco
Relação entre Mortalidade e IMC
Adams KF et al. New Engl J Med. 2006;355:763-78.
Ris
co r
ela
tivo d
e m
orte
Homens (n = 313,047; 42,173 Mortes)
Mulheres(n = 214,218; 19,144 mortes)
2.0
1.5
1.0
0
0 20 25 30 35 40 45
Índice de Massa Corporal (IMC; kg/m2)
3.0
2.5
Jejum:
Diminuição dos
depósitos de gordura
Perda de peso
Leptina/insulina
Neurônio com
NPY/AGRP
Neurônio com
POMC
NPY/AGRPα-MSH
Ingesta alimentar
Gasto de energia
Ação das vias
anorexigênicas
Tamanho e número de células de gordura
Ganho de peso
_
Hiperalimentação:
Aumento dos depósitos
de gordura
Ganho de Peso
Leptina/insulina
Neurônio com
NPY/AGRP
Neurônio com
POMC
NPY/AGRPα-MSH
Ingesta alimentar
Gasto de energia
Ação das vias
anorexigênicas
Tamanho e número de células de gordura
Perda de peso
Depósitos normais de gordura
Núcleo arqueado
do hipotálamo
Depósitos de gordura normais
- Deficiências da gênese da leptina e/ou da resposta a ela
- Defeitos nos sistemas neuronais hipotalâmicos que respondem à leptina
-Defeitos nos sistemas que controlam os gastos de energia
redução da atividade simpática,
diminuição dos gastos de energia metabólicos
diminuição da termogênese (rec. beta3)
disfunção das proteinas que desacoplam a fosforilação oxidativa)
- Contribuição genética
Possíveis causas da obesidade
Quantidade de sangue Bombeado a cada Sístole
Pré-carga
Dilatação e Hipertrofia do Ventrículo Esquerdo
Volume Circulante Total
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Disfunção Sistólica e Diastólica
Resistência Vascular Periférica
Pressão Sanguínea
Massa e superfície corpórea
Consumo de oxigênio
Função Cardiovascular na Obesidade
Fatores na obesidade
Orexígenos
1. Hormonio conc.melanina
2. Orexinas A e B
3. Galanina
4. GABA
5. Hormonio liber. GH
6. Grelina
Anorexígenos
1. Hormônio liber.corticotrofina
2. Neurotensina
3. TNF-alfa
4. IL-1beta
5. 5-HT
6. Peptídeo sem glucagon
7. Bombesina
8. Fator neutrofílico ciliar
9. colescistocinina
Dieta Exercícios Físicos Terapia Comportamental
Tratamento Farmacológico
Cirurgia Bariátrica
Tratamento da Obesidade
Drogas na obesidade
I – Drogas aprovadas para uso prolongado
Orlistate (Xenical) única droga aprovada até hoje
Sibutramina
Rimonabanto (retirada em 2008)
II - Drogas aprovadas para uso de curta duração
Drogas simpatomiméticas
III - Drogas não aprovadas p/perda de peso mas reduzem peso
Fluoxetina e Sertralina (anti depressivo)
Bupropiona (anti depressivo)
IV - Drogas aprovadas para outros usos mas que reduzem o peso
Metformina (pacientes obesos e obesos com diabetes tipo 2)
V- Ervas, alimentos funcionais e nutracêuticos
Mecanismos de Ação
• Inibindo o apetite (anorexígenos)
• Estimulando a saciedade (sacietógenos)
• Bloqueando a absorção intestinal de
gorduras
New Insights into the Mechanism of Action of Amphetamines - Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007. 47:681–98
Dopamina e Anfetaminas
Detection of Amphetamine Following Administration of Fenoproporex – Journal of Analytical Toxicology. Vol. 20, October 1996
CH2 —CH —N — CH2-CH3
CH3
H CF3
Retirado do mercado em 1997
Flenfuramina
Detection of Amphetamine Following Administration of Fenoproporex – Journal of Analytical Toxicology. Vol. 20, October 1996
Dualid S, Hipofagin S e Inibex S
C —CH —N — CH2-CH3
CH3 O
CH2
CH3
Anfepramona (dietilpropriona)
Detection of Amphetamine Following Administration of Fenoproporex – Journal of Analytical Toxicology. Vol. 20, October 1996
CH2 —CH —N — CH2-CH2-C ≡ N
CH3
H
Desobesi-M
Fenproporex
CH2 —CH —NH2
Detection of Amphetamine Following Administration of Fenoproporex – Journal of Analytical Toxicology. Vol. 20, October 1996
CH3
CH3
Não disponível no Brasil
Fentermina
Effects on Weight Reduction and Safety of Short-Term Phentermine Administration in Korean Obese People – Yonsei Medical
Journal – Vol.47, No 5, pp. 614-625, 2006
Fentermina – proporção de pacientes que perderam
> 5% do peso basal após 14 semanas
Effects on Weight Reduction and Safety of Short-Term Phentermine Administration in Korean Obese People – Yonsei Medical
Journal – Vol.47, No 5, pp. 614-625, 2006
Fentermina – proporção de pacientes que perderam
> 10% do peso basal após 14 semanas
Efeitos adversos relatados pelos Pacientes (≥ 5% em qualquer grupo de tratamento)
Effects on Weight Reduction and Safety of Short-Term Phentermine Administration in Korean Obese People – Yonsei Medical Journal – Vol.47, No 5, pp. 614-625, 2006
Mecanismos de Ação
• Inibindo o apetite (anorexígenos)
• Estimulando a saciedade (sacietógenos)
• Bloqueando a absorção intestinal de
gorduras
Inibidores de Recaptação de Serotonina ou
Serotonina/Noradrenalina
Sibutramina
Fluoxetina
Paroxetina
Diabesity - Are Weight Loss Medications Effective? - Treat Endocrinol 2005; 4 (2): 65-74
Sibutramina em Pacientes Diabéticos
Sibutramina
Redução da Ingestão Alimentar
Aumento da Termogênese no Tecido Adiposo Efeito estimulatório sobre a FC e a PA
Receptor de
Monoaminas
Transportador de monoaminas
Mecanismo de Ação da Sibutramina
Drogas na obesidade
Sibutramina
- Mecanismo de ação
inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina em regiões hipotalâmicas que regulam a
ingesta alimentar com isso há redução da ingesta e perda de peso
-Farmacinética:
Absorção via oral
Metabolismo hepático de primeira passagem (metabólitos ativos), Eliminação renal e fezes
- Efeitos adversos:
Aumento p.a. e frequência cardíaca (contra-indicada DCV)
Boca seca, constipação e insônia
Interação com fármacos metabolizados pelo sistema do P450.
Mecanismos de Ação
• Inibindo o apetite (anorexígenos)
• Estimulando a saciedade (sacietógenos)
• Bloqueando a absorção intestinal de
gorduras
Drogas na obesidade
Orlistate
- Mecanismo de ação
Inibição irreversível das lipases hepáticas e gástrica, impedindo a degradação da
gordura da dieta a AG e gliceróis (aumento da excreção fecal de gordura)
- Farmacocinética
Absorção desprezível do fármaco e metabólitos
Eliminação fecal (97%) e inalterado (83%)
- Efeitos adversos
Cólicas abdominais com flatos e secreção
Incontinência fecal
Borborigmo intestinal
Má absorção de vitaminas lipossoúveis (necessidade de suplementação)
Aumento da captação e Armazenamento de glicose Redução da
Absorção de Glicose
Redução da Produção de Glicose Aumentada Captação
e Oxidação de Glicose Correção da Disfunção Endotelial
METFORMINA
METFORMINA na Obesidade Infantil
(Antagonista de receptores canabinoides CB1)
Age no
• SNC – Dim. a ingestão alimentar
• Músculo – diminui a resistência à insulina consequência: diminui a glicemia e a
secreção de insulina
• Fígado – reduz a produção hepática de TG e aum. a produção de HDL
• Intestino – intensifica os sinais de saciedade enviados ao cérebro
• Tecido adiposo – aum. a queima e reduz o acúmulo de gordura nas céls. adiposas
(pref. região abdominal)
•Efeito colateral: propensão ao suicídio (retirado em 2008)
Rimonabanto
Aumento da captação de glicose
Hipotálamo Saciedade Aumento do esvaziamento gástrico,
da motilidade gastrointestinal e sinais de saciedade
Redução da síntese de acidos graxos e lipogênese
Redução da lipogênese e adiponectina
Secreção de insulina
Vasodilatação
?
?
Rimonabanto
Locais de Ação do Rimonabanto
Receptor
CB1
rimonabanto
Adipócito
normal
glicose
insulina
Receptor
CB1
Adipócito Mais rico em
gordura
anandamida
glicose
insulina
adipócito
glicose
insulina
Estresse
O sistema endocanabinóide
Victoza (Liraglutida)
Droga da classe das Incretinas
desenvolvida para ser usada
contra a diabetes do tipo 2.
Regula a secreção de insulina
e glucagon, inibe a secreção de
suco gástrico e aumenta a
sensação de saciedade.
GLP-1
Incretina mais importante até o momento
Secretado pelas células L da mucosa intestinal: íleo
Secreção bifásica
Principais estímulos para secreção: carboidrato e gordura
Meia vida muito curta: 1-2 minutos (DPP IV)
Secreção diminuída nos obesos, mas sua ação está mantida
Secreção bifásica de GLP-1
0
5
10
15
20
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
GL
P-1
(p
Mo
l/m
L)
Tempo (min)
Primeira Fase
Segunda Fase
Depende do contato direto
com nutrientes
Ranganath – Clin Sci 6:335-42, 1999
GLP-1
Estimulada pela
alça proximal-distal
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