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DIABETES MELLITUS TIPO 2

Amanda AleixoR2

Definição

� Doença metabólica que resulta de uma deficiência na secreção de insulina pelas células beta E/OU resistência periférica à ação da insulina → HIPERGLICEMIA

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Prevalência

� 80 a 90% de todos os casos de diabetes� OMS: 2,8%(2000) � 4,4% em 2030� 2025 : 300 milhões de diabéticos� Prevalência estimada no Brasil → 7,6%

� Incidência no mundo tem ↑ em proporções epidêmicas → ↑ expectativa de vida, consumo de gorduras saturadas, sedentarismo, obesidade

� PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA

DIABETES X MORTALIDADE - Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus,

Fasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of Cause----Specific DeathSpecific DeathSpecific DeathSpecific Death

N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1281

�Data on 123,205 deaths among 820,900 people in 97 prospective studies.

Patogênesese

80-90%

Diagnóstico Clínico

� 50% são assintomáticos ou oligossintomáticos → DIAGNÓSTICO TARDIO

� Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, turvação visual, astenia

� 80% têm excesso de peso� Vulvovaginite de repetição

Critérios para diagnóstico de DM

� A1C ≥ 6,5% ou

� Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou

� Glicemia 2h após 75g TOTG ≥ 200 mg/dL ou

� Glicemia ao acaso ≥ 200mg/dL + sintomas

Categorias com risco aumentado para DM: Intolerância à glicose

� Glicemia de jejum entre 100 – 125 mg/dL

� Glicemia 2h após 75g TOTG entre 140 – 199 mg/dL.

� A1C entre 5,7 – 6,4%- HbA1C entre 5,5 - 6,0% → Incidência de DM2 em 5 anos de 9-25%- HbA1C entre 6,0 - 6,5% → Incidência de DM2 em 5 anos de 25-

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.

Critérios para screening de DM em adultos assintomáticos

� Adultos com sobrepeso (IMC ≥ 25kg/m²) e 1ou + FR adicionais:- Sedentarismo- Parentes de 1 ͦ grau com DM- Mulheres com RN > 4kg ou com diagnóstico de DMG- Hipertensão ( ≥ 140/90 mmHg ou em terapia para HAS)- HDL < 35 mg/dL e/ou Triglicerídeos > 250 mg/dL- Mulheres com SOP- A1C ≥ 5,7%, GJ alterada ou intolerância à glicose em teste anterior- Outras condições clínicas associadas a RI (obesidade severa, acantose)- História de DCV

� Na ausência dos critérios acima, iniciar rastreio para DM a partir dos 45 anos

� Se resultados normais, testes devem ser repetidos com intervalo mínimo de 3 anos ( OU com maior frequência a depender dos resultados iniciais e do status de risco )

Categorias com risco aumentado para DM: PREVENÇÃO DE DM

� SE GJ alterada, intolerância à glicose ou HbA1C entre 5,7 – 6,4% → MEV

� Terapia com METFORMINA para prevenção de DM2 pode ser considerada naqueles de mais alto risco (múltiplos FR), especialmente se há progressão da hiperglicemia apesar de MEV

� Monitorização para o desenvolvimento de DM naqueles com PRÉ-DM2 deveria ser realizado a cada ano

PREVENÇÃO DE DM

PREVENÇÃO DE DM- Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events

(The NAVIGATOR Study Group)

N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1748

�Incidência cumulativa de diabetes foi 33.1% no grupo do Valsartan x 36.8% no grupo Placebo (HR 0.86; 95% CI, 0.80 to 0.92; P<0.001)�↓14% na incidência de diabetes

PREVENÇÃO DE DM2 - Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance

� Taxa de incidência anualde DM2 foi 2.1% no grupoda Pioglitazona x 7.6% no grupo placebo

� Pioglitazona ↓ o risco de progressão da IG paraDM2 em 72%

� PORÉM, terapia foi também associada com:

� > Ganho de peso (3.9 kg vs. 0.77 kg, P<0.001)

� ↑ Edema (12.9% vs. 6.4%, P=0.007)

� ↑ Não significativo de eventos CV

N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15

Tratamento

� DIETA� ATIVIDADE FÍSICA� CESSAR TABAGISMO� CONTROLE DOS FATORES DE

RISCO CV (HAS/DISLIPIDEMIA)

Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.

Tratamento Intensivo X Convencional

o Considerar : EXPECTATIVA DE VIDA, RISCO DE HIPOGLICEMIA, PRSENÇA DE DCV, TEMPO DE DOENÇA

o UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study)- Monoterapia com SULFONILURÉIAS ou INSULINA, e nos pcts com excesso de

peso, METFORMINA → 10 anos de seguimento

- Tto Convencional (HbA1C 7,9%) X Intensivo (HbA1C 7,0%) - ↓ complicações microvasculares e neuropáticas com tto intensivo- ↓ 16% complicações CV (morte súbita, IAM fatal e não fatal) no grupo intensivo,

mas sem ≠ estatisticamente significante (p=0,52)- Não houve sugestão de benefício em outros desfechos CV (AVE)- Seguimento do UKPDS mostrou persistência dos efeitos positivos- ↓ IAM no grupo intensivo (15% com sulfoniuréias ou insulina; 33% com metformina,

ambos estatisticamente significantes)- ↓ mortalidade geral (13 e 27% respectivamente, com significância estatística)

Intensive glycemic control prevents microvasculardisease in patients with type 2 diabetes - UKPDS

Kaplan-Meier plots of aggregate endpoints of microvascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus in the United Kingdom Prospective Diabetes Study who were randomly assigned to receive either intensive therapy with a sulfonylurea or insulin or to conventional treatment with diet; drugs were added if the patients had hyperglycemic symptoms or fasting blood glucose concentrations greater than 270 mg/dL (15 mmol/L). Intensive therapy was associated with a 25 percent reduction (P = 0.01) in the development of microvascular disease, which was defined as renal failure, death from renal failure, retinal photocoagulation, or vitreous hemorrhage. Data

from UK Prospective Diabetes Study, Lancet 1998; 352:837.

Dieta + Atividade física

� Dietas com baixo teor de carboidratos ou restritivas com baixo teor de gorduras podem ser efetivas por um período limitado

� Consumo de gorduras saturadas < 7% total de calorias.� Consumo de fibras de 14g/1000 kcal.� Consumo mínimo de gorduras trans.� Monitorização do consumo de carboidratos.� Limitação do consumo de álcool� Estimular atividade física (150 min/semana) e perda de peso (7%

peso corporal).

Tratamento Medicamentoso

� SECRETAGOGOS : Sulfoniluréias e meglitinidas� SENSIBILIZANTES : Biguanidas e tiazolidinedionas� Inibidores da alfa-glicosidase� Análogos da GLP-1� Inibidores da DPP-IV� Pramlitida� Insulina

� Efetividade em controlar glicemia → ↓ complicações a longo prazo

� Segurança� Tolerabilidade� Custo� Facilidade do uso� Efeitos não glicêmicos das medicações →

efeito no peso, resistência insulínica� Considerar: DURAÇÃO DA DOENÇA, GLICEMIA

INICIAL, TERAPIAS PRÉVIAS, POTENCIAL DOS HIPOGLICEMIANTES EM ↓ GLICEMIA

Princípios na seleção de Agentes hipoglicemiantes

GlitazonasGlitazonasGlitazonasGlitazonas x Risco Cardiovascularx Risco Cardiovascularx Risco Cardiovascularx Risco CardiovascularEffect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from

cardiovascular causes. N Engl J Med 2007.

-Metanálise de 42 estudos mostrou ↑ significantivo do risco de IAM e de morte por causas CV com a Rosiglitazona.

Review article: Thiazolidinediones and heart failure. Diab Vasc Dis Res. 2009 Jul;6(3):146-52

EFEITO DE CLASSE???

Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.

-Avaliar o efeito da Pioglitazona nos eventos CV e mortalidade CV em pcts de ↑ risco

-Interrompido prematuramente pela evidência de redução significativa do endpointcomposto secundário de mortalidade por todas as causas, IAM não fatal ou AVC (HR 0.84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027), porém foi evidente o aumento do risco de ICC (16% X 11,5%)

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Lancet 2005;366:1279-89

GlitazonasGlitazonasGlitazonasGlitazonas x Massa ósseax Massa ósseax Massa ósseax Massa óssea

The peroxisome proliferator-activated receptor-agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized,controlled trial.

� Queda nos marcadores de formação óssea 13% (p<0,05).� Não houve alteração nos marcadores de reabsorção.� Perda de massa óssea na DXA de 1,7% (p<0,01) no colo do fêmur.Conclusão: Necessário avaliar massa óssea nos pacientes em uso de glitazonas

(rosiglitazona) e ficar atento a esse efeito indesejado.

Use of thiazolidinediones and fracture risk.• Rosiglitazona (OR, 2.38; 95% CI, 1.39-4.09) e Pioglitazona (OR, 2.59; 95% CI, 0.96-

7.01) foram usadas mais frequentemente pelos pcts com fratura(predominantemente de quadril e punho) do que os controles.

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92(4):1305-10

Arch Intern Med 168:820–825, 2008

Glitazonas• BALAGLITAZONA (10 ou 20 mg VO 1x/dia)

� Efficacy and safety of the partial PPARγ agonist balaglitazonecompared with pioglitazone and placebo: A phase III, randomised, parallel-group study in patients with type 2 diabetes on stable insulin therapy.

- Balaglitazona 10 e 20 mg x Pioglitazona 45 mg x Placebo por 26 sem- ↓HbA1c -0.99%, -1.11% and -1.22% respectivamente (p < 0.0001)) x placebo

- Balaglitazona 10mg levou a uma menor ganho de peso e retenção hídrica e nãohouve alteração da DMO

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Diabetes Metab Res Rev. 2011 Feb 15

Ações do GLP-1� O GLP-1 é um peptídeo produzido no intestino delgado

em resposta à ingesta de nutrientes (período pós-

prandial) → meia vida 1-2 min → Degradação pela enzima DPP-IV

� Estímulo para secreção de insulina glicose-dependente� Inibe a secreção inapropriada de glucagon� Retarda esvaziamento gástrico → Saciedade precoce → Redução

do apetite → Perda de peso� Estimula a regeneração, diferenciação e proliferação de células β� Efeitos diretos do GLP-1 e seus metabólitos no endotélio vascular

e miocárdico, levando a efeito vasodilatador e melhora na funçãocardíaca em pcts com IAM ou ICC.

Curr Diabetes Rev. 2010 Apr 12

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Lancet 2006; 368: 1696–705

Ações do GLP-1

Análogos do GLPAnálogos do GLPAnálogos do GLPAnálogos do GLP----1111

((((GlucagonGlucagonGlucagonGlucagon----likelikelikelike peptidepeptidepeptidepeptide 1111))))

� EXENATIDE(Byetta®)

� Resistente à degradação pela DPP-IV→Meia-vida↑-2,4h

� Seu efeito insulinotrópico é suprimido qd Glicemia <72

� Dose: 5-10 mcg SC 2x/dia (antes do café e do jantar)

� Uso em associação como monoterapia e em associação com Metformina, SU ou Glitazona

� ↓ HbA1c 0,5-1,0%, GPP e GJ.

� Perda de peso→ Dose dependente e progressivaElisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.

� EXENATIDE(Byetta®)

� Efeitos colaterais: PREDOMINANTEMENTE GI → TRANSITÓRIOS → DOSE DEPENDENTES

� PANCREATITE → RARA (1:3000) → Deve ser considerada em pct c dor abdominal persistente/severa (c/ ou s/ náuseas)

� Não deve ser usado em pcts com ClCr < 30 ml/min → Cautela com ClCr 30-50 ml/min

� EXENATIDE LAR → 1 injeção SC semanal – 2mg → Menos náuseas que EXENATIDE ( 26x50% )

(Glucagon(Glucagon(Glucagon(Glucagon----like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)

Exenatide� Effects of Exenatide and Lifestyle Modification on Body Weight and

Glucose Tolerance in Obese Subjects With and Without Prediabetes. � ↓ consumo calórico (exenatide, -449 cal; placebo, -387 cal)

� ↓ Peso ( 5,1% x 1,6% , p<0.001) � Normalização dos níveis glicêmicos (77% x 56%)

� Exenatide Affected Circulating Cardiovascular Risk Biomarkers Independently Of Changes In Body Composition.

� ↓ significativamente peso, CA e gordura total e visceral em 6%, 5%, 11% e 13%, respectivamente após 1 ano.

� ↓ PCR em 61%.

� DURATION-5: Exenatide Once Weekly Resulted in Greater Improvements in Glycemic Control Compared with Exenatide Twice Daily in Patients with Type 2 Diabetes

� Exenatide LAR 2 mg reduziu mais a HbA1C(-1.6 vs. -0.9;p<0.0001) � Houve similar redução no peso(-2.3 kg and -1.4 kg)� Náuseas foram menos frequentes c/ Exenatide LAR(14%x35%)

Diabetes Care. 2010 Mar 23

Diabetes Care. 2010 Apr 27

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 9.

� LIRAGLUTIDA (Victoza®) � Análogo de longa ação → Uso 1x ao dia SC

� Dose: 0,6mg - 1,2mg - 1,8 mg� Foi associado EM RATOS com Neoplasias benignas e

malignas de células C da tireóide → Humanos tem mtmenos células C e expressão do receptor de GLP-1 nestas células é mt baixa

� Não houve alterações nos níveis de calcitonina em estudos em humanos

� PORÉM, não se recomenda o uso em pcts com história pessoal ou familiar de CMT OU NEM 2A ou 2B

(Glucagon(Glucagon(Glucagon(Glucagon----like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)

LiraglutideLiraglutideLiraglutideLiraglutide, a once, a once, a once, a once----daily human glucagondaily human glucagondaily human glucagondaily human glucagon----like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides

sustained improvements in sustained improvements in sustained improvements in sustained improvements in glycaemicglycaemicglycaemicglycaemic control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as

monotherapymonotherapymonotherapymonotherapy compared with compared with compared with compared with glimepirideglimepirideglimepirideglimepiride in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.

� Liraglutide1,2 mg x 1,8 mg x glimepirida 8 mg� Redução de HbA1c foi -0,6% com glimepirida x -0,9%

com 1,2 mg liraglutide e -1,1% liraglutide com 1,8 mgcom significância estatística

� Liraglutide também foi mais eficaz na redução do peso

� Liraglutide improves treatment satisfaction in people with Type 2 diabetes compared with sitagliptin, each as an add on to metformin

� Patient-reported outcomes are superior in patients with Type 2 diabetes treated with liraglutide as compared with exenatide, when added to metformin, sulphonylurea or both: results from a randomized, open-label study.

Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):348-56.

Diabet Med. 2011 Mar;28(3):333-7.

Diabet Med. 2011 Mar 9.

LIRAGLUTIDALIRAGLUTIDALIRAGLUTIDALIRAGLUTIDA

• Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a26-week randomised,parallel-group,multinational,open-label trial (LEAD-6).

- Maior ↓ na A1C com liraglutida do que com exenatide (-1.12% vs -0.79% ; p<0.0001) e- Mais pcts atingiram A1C < 7% com liraglutida (54%vs 43%, respectivamente; RR 2.02;

p=0.0015), com similar ↓ peso (liraglutida-3.24 kg vs exenatide-2.87 kg), mas com menosepisódios de hipoglicemia (1.93 vs 2.60 eventos/pct/ano; p=0.0131)

� Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did nothave adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial.

� Maior ↓ na HbA1c com liraglutida do que com sitagliptina: 1.8 mg liraglutide (-1.50%) x 1.2 mg liraglutide (-1.24%) x sitagliptin (-0.90%)

� Náuseas + comum c/ Liraglutida

Lancet, 2010 April 24;375(9724):1447-56

Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47

GLPGLPGLPGLP----1 and 1 and 1 and 1 and CalcitoninCalcitoninCalcitoninCalcitonin Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of CalcitoninCalcitoninCalcitoninCalcitonin

Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or

NondiabeticNondiabeticNondiabeticNondiabetic Obese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLP----1 Analog, 1 Analog, 1 Analog, 1 Analog, LiraglutideLiraglutideLiraglutideLiraglutide

� Concentração sérica de Calcitonina foi medida a cada 3 meses por2 anos em uma série de trials com mais de 5000 indivíduos recebendo liraglutida x terapia controle

� As médias das concentrações basais de Calcitonina foram no limite inferior da normalidade em todos os grupos de tratamento e permaneceu baixa durante todo o período de estudo

� Em 2 anos, valores de uma média geométrica estimada não foi maior que 1,0 ng/l, bem abaixo do limite superior da normalidade para o sexo masculino e feminino.

� Proporções de indivíduos com Calcitonina com aumento clinicamente relevante de >20 ng/litro, foram muito baixas em todos os grupos.

� Não houve nenhuma relação dose ou tempo-dependente e nenhuma diferença consistente entre os grupos de tratamento.

J Clin Endocrinol Metab.Vol. 96 (3):853-860, 2011

ALBIGLUTIDAPotential of Albiglutide, a Long-Acting GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes: A randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing.

• Administração de albiglutida similarmente melhorou controle glicêmico (↓ A1C −0.87% com 30 mg/sem albiglutida, −0.79% com 50 mg/2 sem e −0.87% com 100 mg/mês vs. −0.17% placebo, P < 0.004 e exenatide −0.54%).

• Houve perda de peso (−1.1 to −1.7 kg) nos grupos da Albiglutida• Eventos adversos GI foi menor com albiglutida 30 mg semanal x altas doses

quinzenais e mensais de albiglutide ou exenatida.

� TASPOGLUTIDE• Treatment With the Human Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 Analog

Taspoglutide in Combination With Metformin Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Alone: A double-blind placebo-controlled study.

• Uso de Taspoglutida em combinação com metformina causou significativa (p< 0.0001) melhora no controle glicêmico ( ↓ A1C -1.0 % com 5 mg/sem, -1.2 % com 10 mg/sem, -1.2 % com 20 mg/sem, -0.9 % com10 mg/2 sem, -1.0% com 20 mg/2 sem vs. -0.2 % com placebo)

• Houve ↓ de peso significativa (-2.1 kg com 10 mg/sem, p = 0.0035 vs. placebo; -2.8 kg com 20mg/sem, p< 0.0001 e -1.9 kg com 20mg/2sem, p = 0.0083 vs. placebo -0.8 kg).

Diabetes Care, October 2009, 32(10) 1880–1886

Diabetes Care, July 2009, 32(7) 1237–1243.

LIXISENATIDE

� Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus.� Uso 20 mcg SC 1 x ao dia� Eficácia e segurança no DM2 são demonstradas com

lixisenatide em monoterapia e em combinação com metformina

� Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus

� Lixisenatide melhorou o controle glicêmico, promoveu perda de peso e demonstrou promissora ação de preservação das células-beta

Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):549-57

IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13.

Inibidores DPP-IV

Objetivo: inibir a rápida queda dos níveis de GLP-1 na circulação após uma refeição.

Ação:� Aumentam os níveis de GLP-1 intacto

○ estimulam secreção de insulina○ inibem a secreção de glucagon○ preservam a célula β estimulando proliferação

celular e inibindo apoptose� Não atuam sobre o esvaziamento gástrico e não

promovem redução do peso� Uso VO em monoterapia OU combinado

Inibidores DPP-IV

Eventos adversos:

• Pequeno↑ de risco de nasofaringite, sinusite, ITU e cefaléia

• PANCREATITE : 88 casos c Sitagliptina (similar a Exenatide)

• DISFUNÇÃO HEPÁTICA c/ Vildagliptina → AST/ALT pré-tto e a cada 3 meses no 1º ano → Suspender se > 3x o valor normal

• Neutros sobre o peso e ↓ risco de hipoglicemias• Reações de hipersensibilidade (SITA, VILDA e SAXA)

Sitagliptina

� JANUVIA TM ®

� Apresentação: COMP 25,50 e 100mg.� Dose: ○ 100mg – 1x/dia○ ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia○ ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia

� JANUMET TM ®

� Sitagliptina + Metformina� Apresentação: COMP 50/500 mg e 50/1000mg.

Sitagliptina

� Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes.

� Sitagliptina foi tão eficaz quanto a Metformina (↓ A1C −0.43% e −0.57%, respectivamente) no controle glicêmico, mas com menos efeitos GI (11.6 x 20.7%)

� > redução na HbA1C foi observada em pcts c HbA1C >or =8% no grupoSitagliptina e Metformina (-1.13% x 1.24%)

� ↓ peso ocorreu em ambos os grupos sitagliptina x metformina (-0.6 kg x -1.9 kg , p < 0.001)

� Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metforminmonotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.

� < Hipoglicemias e perda de peso c/ Sita (-0.8 kg) x ganho de peso c/ SU (1.2 kg), p<0,001

Diabetes Obes Metab. 2010 Mar;12(3):252-61

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8

Vildagliptina

� Galvus ®

� Apresentação: COMP de 50mg� Dose: ○ 50mg de 12/12h○ ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia○ ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia

� Galvus ® Met

� Vidagliptina + Metformina� Apresentação: COMP 50/500mg

VILDAGLIPTINA

� Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes.

� Similar redução na A1C com glicazida e vildagliptina, mas com < ganho de peso (0.8 kg vs. 1.6 kg) e hipoglicemia (0.7% vs. 1.7%)

� Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial.

� Similar melhora na A1c comparada a Metformina (0.64 x -0.75%), mas com maior tolerabilidade GI (24,8 x 15%)

SAXAGLIPTINA - Onglyza™ (2,5 OU 5 mg 1x/dia)

� The Efficacy and Safety of Saxagliptin When Added to Metformin Therapy in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes With Metformin Alone.

� Maior ↓ na A1C com saxagliptina (2.5, 5 e10 mg) adicionada à metformina do que placebo (-0.59, -0.69 e -0.58 vs. +0.13%; P < 0.0001)

� Houve melhora na função da cél. Beta em todos os grupos com saxagliptina.

Horm Metab Res. 2009 Dec;41(12):905-9

Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):804-12

Diabetes Care, September 2009, 32(9)1649–1655

Outros inibidores da DPP-IVALOGLIPTINA – NESINA® (12,5 OU 25 mg 1x/dia)

� Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia.

� Adição de alogliptina à insulinoterapia prévia (com ou sem metformina) melhoroucontrole glicêmico em pcts com DM2 (↓ A1C -0.63 e -0.71 vs. placebo -0.13; p < 0.001), sem ganho de peso ou hipoglicemia

DUTOGLIPTINA (200 ou 400 mg 1x/dia)

� Dutogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

� Fase II de ensaios clínicos mostraram ↓ A1C com dutogliptina assoc. a outros ADO; fase III em andamento

LINAGLIPTINA (2,5, 5 ou 10 mg 1x/dia)

� Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial.

� Estudo fase III com linagliptina 5 mg x placebo mostrou ↓ na HbA1c de -0.69 – 1.01% (p < 0.0001) / Hipoglicemia foi semelhante nos 2 grupos

Diabetes Obes Metab. 2009 Dec;11(12):1145-52

Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63

Pramlintida

� Amilina:• Co-secretado com insulina pela célula β em resposta à ingesta

de alimentos� Análogo sintético da amilina

� Em uso concomitante de insulina� Via subcutânea antes de cada refeição� Dose: 60-120mcg antes das refeições.

Paciente alvo: DM tipo 2, obeso, em uso de insulina e com mal controle glicêmico ou com ganho excessivo de peso.

Ações da Pramlintida

� Diminui a velocidade de esvaziamento gástrico;� Inibe a secreção pós-prandial de glucagon; � Diminui a ingestão alimentar por provável ação central.� Ação principal na glicemia pós-prandial� Queda na HbA1c de 0,5-1,0%� Redução de peso

� Efeitos Colaterais:� Náuseas em até 30% dos pacientes ; � Perda de peso (1,5Kg em até 6 meses)� Não ocasiona hipoglicemia� Atenção para redução de dose de insulina ao associar a

pramlitida.

Pramlintida

� Sustained Weight Loss Following 12-Month Pramlintide Treatment as an Adjunct to Lifestyle Intervention in Obesity Diabetes Care 31:1816-1823, 2008

� 40 e 43% dos pcts tratados com120 mcg e 360 mcg de pramlitida atingiram perda > 10% do peso corporal com 12 meses de tto (vs. 12% do placebo)

� Mais náuseas foram relatadas (9-29% pramlintida vs. 2% placebo)

� Randomized Comparison of Pramlintide or Mealtime Insulin Added to Basal Insulin Treatment for Patients With Type 2 Diabetes.

� Mais pcts com pramlitida atingiram o end point primário (A1C <7% sem ganho de peso ou hipoglicemia) do que com insulina ação rápida (30 vs. 11%, P = 0.018) com dose similar de insulina basal

� > ganho de peso (+4.7 vs. +0.0 kg, P < 0.0001) e hipoglicemia (82 vs. 55%) com IAR do que com pramlitida

Diabetes Care 31:1816-1823, 2008

Diabetes Care, September 2009, 32(9) 1577–1582

Em estudo:� Initial combination therapy with metformin and colesevelam for achievement of glycemic

and lipid goals in early type 2 diabetes

� ↓ HbA1c em 1,1% com metformina colesevelam x 0,8% com placebo /Metformina� ↓ LDL, não-HDL, CT , PCR e apoB e ↑ apoA -I , HDL e TG (18,6%)

� Dapagliflozin (2,5, 5 OU 10 mg 1x/dia VO)

� A Study of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Receiving High Doses of Insulin Plus Insulin Sensitizers: Applicability of a novel insulin-independent treatment.

� Dapagliflozin 10 mg/dia, que inibe seletivamente reabsorção renal glicose, ↓ A1C (−0.70 e −0.78%), melhorou níveis de GJ e GPP e ocasionou > ↓ peso do que placebo (≠ de 2,4 a 2,6kg).

� Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemiccontrol with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

� Após 24 sem, houve ↓HbA1c -0,30% no grupo placebo x -0,67% (p = 0,0002) no grupo da dapagliflozina 2,5 mg, -0,70% (p <0,0001) no grupo de 5 mg, e -0,84% (p <0,0001) no de 10 mg.

� Episódios de hipoglicemia foram semelhantes: dapagliflozina (2-4%) x placebo (3%). � Os sinais, sintomas e outros relatos sugestivos de infecções genitais foram mais freqüentes nos

grupos de dapagliflozina (2,5 mg, 11 pacientes [8%], 5 mg, 18 [13%]; 10 mg, 12 [9%]) x placebo (sete [5%]).

Endocr Pract. 2010 Jul-Aug;16(4):629-40

Diabetes Care, September 2009

Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33

Insulinoterapia

� GJ > 250mg/dL, glicemia pós-prandial > 300mg/dL, A1C > 10% ou muito sintomáticos com poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso.

� Apesar do tto otimizado, apresentem HbA1c > 7%

� Surgimento de grave disfunção renal ou hepática� Temporariamente, em situações de estresse agudo

(IAM, sepse, AVC...)� Gravidez

Insulinoterapia – Tipos de insulinaTipo Início Pico Duração

Glargina 2 – 4 h - 20 – 30 h

Detemir 2 – 4 h - 12 – 20 h

NPH 2 – 4 h 4 – 8 h 12 – 16 h

Regular 30 min -1 h 2 – 3 h 5 - 8 h

Lispro 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Aspart 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Glulisina 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Pré-misturas::NPH+REGULAR (90/10, 80/20, 85/15, 70/30) , LISPRO BIFÁSICA (HUMALOG MIX® 25/75, 50/50), ASPART BIFÁSICA (NOVOMIX®30/70, 50/50)

Esquemas de Insulinização

� Esquema 1: Insulina Bedtime (NPH, Glargina ou Detemir) + hipoglicemiantes.

� Esquema 2: NPH + Regular ou Glargina/Detemir + Aspart/Lispro/Glulisina , antes do café e do jantar, sendo 60% manhã e 40% à noite (adaptável).

� Esquema 3: NPH, Glargina ou Detemir + Lispro/Aspart/Glulisinaantes de cada refeição

Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes

Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para

metas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adulto

� HbA1c → < 7,0%

� Glicemia de jejum → 70-130 mg/dl

� Glicemia pós-prandial → < 180 mg/dl

� Metas glicêmicas devem ser individualizadas baseadas em:

-Duração do DM

-Idade do pct / Expectativa de vida-Comorbidades associadas-Presença de DCV ou Complicações microvasculares avançadas-Hipoglicemias frequentes

VADT (VETERANS AFFAIR DIABETES TRIAL)

-40% com evento CV

-Endpoints primários do estudo: Eventos CV

-↓ albuminúria no grupo intensivo; nenhuma diferença na retinopatia ou neuropatia.

N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39

ADVANCE - (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and

Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)

18,1% X 20,0%

18,1% X 20,0% 9,4% X 10,9%Nefropatia: 4,1% X 5,2%; P=0,006

-Endpoint primário: combinação de eventos microvasculares (nefropatia e retinopatia) e eventos CV maiores (IAM, AVC, morte CV)

ACCORD - (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

- + uso de insulina em combinação com múltiplos AHO no grupo intensivo → ganho de peso e hipoglicemia severa

- Interrompido 17 meses antes por ↑ 22% mortalidade no grupo intensivo (257 x 203, RR 1,22; 95%CI 1,01-1,46), com semelhante ↑ morte CV

- + de 90% dos pcts do grupo intensivo estavam em uso de ROSIGLITAZONA

Considerações

� Análise dos achados de mortalidade do ACCORD ( avaliação de variáveis incluindo ganho de peso, uso de drogas específicas ou combinação de drogas, hipoglicemia) não conseguiram identificar uma clara explicação p o excesso de mortalidade no grupo intensivo, PORÉM observou-se que NÃO HOUVE ↑ DA MORTALIDADE ENTRE OS PCTS DO GRUPO INTENSIVO QUE TINHAM HbA1C < 7%

� Além disso, OS DE RISCO MAIS ELEVADO PARA MORTALIDADE FORAM AQUELES COM > HbA1C

Diabetes Care 2010;33:983–990

Considerações

� Os 3 estudos incluíam pcts com DM estabelecida (média 8-11 anos) e DCV ou mútiplos FR, sugerindo aterosclerose estabelecida

� Análises subsequentes dos estudos sugeriram maior benefício na DCV no grupo intensivo em pcts com duração < DM, <A1C na entrada e/ou ausência DCV

� Follow-up do UKPDS sugeriram que controle intensivo após diagnóstico DM em pcts com < risco DCV pode oferecer proteção a longo prazo para eventos CV

Considerações

� Análise subsequente do VADT demonstrou efetiva ↓ eventos CV no controle intensivo de pcts com menos aterosclerose no início (pelo escore de cálcio), mas não em pcts com aterosclerose + extensa

� Análise de subgrupos sugeriu que redução de eventos CV ocorreu em pacientes sem história de DCV (RR 0,84; 95% CI 0,74-0,94)

� Ausência de ↓ de eventos CV no grupo intensivo dos 3 estudos não deve levar ao abandono da meta de A1C < 7,0%

Medidas Adicionais

� Controle HAS (< 130 x 80 mmHg) � Controle de dislipidemia

� Droga de escolha: estatinas � Metas:

- TG < 150- CT < 200- LDL < 100 s/ DAC e < 70 c/ DAC- HDL > 40 homens e > 50 mulheres

AAS em diabéticos

� Prevenção primária em pacientes com DM e risco CV aumentado (risco em 10 anos > 10%):

� Homens > 50 anos e mulheres > 60 anos + FR:

- Tabagismo- HAS- Micro ou macroalbuminúria- Dislipidemia- História familiar de DAC

� DOSE: 75 – 162 mg/dia� Prevenção secundária em pacientes com DM e história

de DACIn: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.

MEV + METFORMINA

INSULINOTERAPIA

� GJ > 250mg/dL� GPP > 300mg/dL� HbA1C > 10%� Gravidez� Estresse agudo

ACARBOSE +SULFONILURÉIA OU

AGONISTAS DE GLP-1 OU INIBIDORES DA

DPP-IV

METFORMINA +INIBIDORES DA DPP-IV

METFORMINA +AGONISTAS DE GLP-1

METFORMINA +SULFONILURÉIA

INSULINOTERAPIA + METFORMINA COM OU

SEM PRAMLITIDA

TERAPIA TRIPLA :

� METFORMINA OUACARBOSE +SULFONILURÉIA+INIBIDOR DE DPP-IV

� METFORMINA OUACARBOSE +SULFONILURÉIA+AGONISTA DE GLP-1

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