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GLICOGENOSES HEPÁTICAS E

MUSCULARES

Cristina Gonçalves

Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e Adultos Hospital Pediátrico

Centro Hospitalar Universitário de Coimbra

Doenças Hereditárias do Metabolismo… Etiopatogenia

1 I Défice energético (mitocondrial, citoplasmático)

D. cadeia respiratória mitocondrial, Def ß-oxidação AG, Doenças da glicólise, gliconeogénese,

metabolismo do glicogénio

2 I Envolvimento de organelos celulares

Doenças lisossomais, dos peroxissomas e da glicosilação das proteínas

3 I Defeito no metabolismo intermediário acumulação de metabolito tóxico

Tirosinémia, D. ciclo da ureia, Galactosémia, Intolerância Hereditária à Frutose

GLICOGENOSES

GLICOGÉNIO

Macromolécula – mais de 60 000 moléculas de glicose ligadas com ramificações a cada 4-10 resíduos de glicose >> armazenamento

Abundante no fígado e no músculo

• Fígado: Fonte de glicose durante o

jejum

• Músculo: Fonte de energia para a contracção muscular

METABOLISMO DO GLICOGÉNIO

A síntese e a degradação do glicogénio é catalizada por enzimas, activada ou inibida por hormonas – insulina e glicagina

GLICOGENOSES

Defeito de uma das enzimas envolvidas no metabolismo do glicogénio

Prevalência na Europa:

1:20.000 – 25.000

Mais comuns: I, II, III, VI, IX - > 90% casos

Maioria herdadas de forma Autossómica Recessiva excepto:

- Fosfoglicerato cinase, IXa, IXd a II b (Danon) – ligadas ao X

GLICOGENOSES

Glicogenoses: - Hepáticas - Musculares - Generalizadas

METABOLISMO DO GLICOGÉNIO

0 – glycogen synthase I – glycose-6-phosphatase II – acid maltase/alfaglucosidase III – debranching enzyme IV – branching enzyme V – myophosphorylase VI – liver phosphorylase VII – phosphofructokinase IX – phosphorylase b kinase X – phosphoglycerate mutase XI – lactate dehydrogenase XII –fructose-1,6-biphosphate aldolase A XIII – beta enolase PGK – phosphoglyrcerate kinase LAMP2 – lysosomal-associated membrane protein 2

GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Enzima Tecidos envolvidos

Ia (Von Gierke) G6-Pase Fígado, Rim

Ib (não Ia) G6-P-translocase Fígado, Rim, Leucócitos

III (Cori, Forbes) Enzima desramificante Fígado, Musculo

IV (Andersen) Enzima ramificante Fígado

VI (Hers) Fosforilase hepática Fígado

IX Fosforilase Cinase Fígado, Músculo

0 Sintetase Glicogénio Fígado

XI (Fanconi-Bickel) GLUT2 Fígado, Rim

Hipoglicémia, Hepatomegália, Atraso de Crescimento

I, III, VI, IX: fenótipo semelhante, geralmente diagnosticadas na infância IV: doença hepática, cirrose, falência hepática (4-6 anos); cardiomiopatia (alguns doentes) XI: Fanconi-Bickel: hepatomegália, hipoglicémia, raquitismo, tubulopatia, raquitismo 0 – Aglicogenose : hipoglicémia, hiperglicémia pós prandial, cetose, convulsões, sem hepatomegália

GLICOGENOSE TIPO I

Enzima: Glicose-6-fosfatase [Ia]; Glicose-6-fosfato translocase [Ib] Hereditariedade: AR Gene: 17q21 (Ia); 11q23 (Ib)

GLICOGENOSE TIPO I

Manifestações Clínicas (RN – 6 meses) Convulsões, sonolência, taquipneia Má progressão estaturo-ponderal Hepatomegália Fácies de boneca Infeções de repetição (Ib) Doença Inflamatória Intestinal (Ib) Obesidade central, Membros finos Atrofia muscular Equimoses fáceis Lordose Xantomas

Complicações Disfunção Renal (tardia) Adenomas Hepáticos (70%) – risco CHC Anemia Atraso pubertário Osteoporose Doença Cardiovascular

GLICOGENOSE TIPO I

Laboratório

Hipoglicémia (jejum curto) Dislipidémia Hiperuricémia, Hiperlactacidémia Neutropénia (Ib) Acidose Lática Cetonúria

Diagnóstico:

Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática)

GLICOGENOSE TIPO I

Intervenção Nutricional • HC para manter glicémia > 70 mg/dL (sem lactose, amido de milho cru) • Débito contínuo nocturno (PEG/SNG) • Amido de milho cru em intervalos regulares (3-5/h) consoante necessidade • Necessidades de HC diminuem com a idade • Suplementos vitaminas e minerais (ferro, zinco, Ca)

Terapêutica

GLICOGENOSE TIPO I

Terapêutica

Terapêutica Farmacológica • Alopurinol (Hiperuricémia) • IECA/ ARA (microalbuminúria) • Fibratos, Estatinas (Dislipidémia) • Factores de Crescimento dos Neutrófilos (Neutropénia) • Bicarbonato (Acidose Lática)

Transplante Hepático • Descompensações frequentes • Risco de malignização (adenomas) • Protecção renal

GLICOGENOSE TIPO I

• Glicose pré-prandial > 3,5-4,0 mmol/L • Lactato/Creatinina (U) <0,06 ou Lactato (U) <0,4-0,6 mmol/L • Ácido Úrico (S) no limite superior do NL para idade e laboratório • Excesso de bases venoso >5 mmol/L e HCO3 venoso > 20 mmol/L • Triglicéridos (S) <6,0 mmol/L (<10 mmol/L nos adultos) • Α1-Antitripsina fecal NL • IMC < 2,0 SD

Objectivos Terapêuticos

GLICOGENOSE TIPO III

Enzima: Enzima desramificante Hereditariedade: AR Gene: 1p21

GLICOGENOSE TIPO III

Manifestações Clínicas (1º ano-infância) IIIa –generalizada; IIIb-hepática Baixa estatura Hepatomegália Intolerância ao exercício Fraqueza muscular progressiva Miopatia na idade adulta (pode ser distal e incluir compromisso respir) Arritmia cardíaca

Complicações Adenomas Hepáticos (10%) – risco CHC Fibrose hepática, cirrose Hipertrofia VE Arritmia cardíaca (rara) Potenciação efeitos secundários fármacos (succinilcolina, β-bloquenates, estatinas) Litiase renal, ATR Osteopenia

GLICOGENOSE TIPO III

Laboratório

Hipoglicémia cetótica (jejum + longo) Elevação das tansaminases Dislipidémia CK, Aldolase Lactato e Ac Úrico NL

Diagnóstico:

Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos cutâneos, linfócitos) BH, BMuscular

GLICOGENOSE TIPO III

Intervenção Nutricional • HC para manter glicémia > 70 mg/dL • Dieta hiperproteica • Amido de milho cru

Terapêutica

Terapêutica Farmacológica • Fibratos, Estatinas (Dislipidémia)

Transplante Hepático • Descompensações frequentes • Risco de malignização (adenomas) • Cirrose hepática • ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca/ muscular

GLICOGENOSE TIPO IV

Enzima: Enzima Ramificante Hereditariedade: AR Gene: 3p14

GLICOGENOSE TIPO IV

Manifestações Clínicas (Infância) Baixa Estatura Hepatomegália Cirrose com Hipertensão Portal Hidrópsia fetal Cardiomiopatia ROT

Laboratório

Hipoglicémia rara (cirrose) Elevação das transaminases Coagulopatia ( TP, aPTT)

Diagnóstico:

Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática) BH – deposição de poliglucosano (PAS+, diastase-resistente)

Complicações Cirrose hepática Insuficiência Cardíaca Mortalidade precoce Adenomas, CHC Doença sistemica por armazenamento de poliglucosano

GLICOGENOSE TIPO IV

Intervenção Nutricional • Terapêutica inespecífica

Terapêutica

Transplante Hepático • Cirrose hepática • ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca

GLICOGENOSE TIPO VI E IX

Enzima: Fosforilase hepática do glicogénio Hereditariedade: AR Gene: 14q21-22

Enzima: Fosforilase Cinase Hereditariedade: - Ligada ao X e AR Gene: - Xp22.2 [PHKA2] - 16p12-p11 [PHKG2]

GLICOGENOSE TIPO VI E IX

• Defeitos geralmente parciais

• Degradação do glicogénio não é bloqueada

• Gliconeogénese está intacta

• Intervenção nutricional - ↑ HC, refeições frequentes, amido cru, evitar jejum prolongado.

• Prognóstico bom - tipo VI e formas hepáticas tipo IX

• Sem tratamento nas formas fatais cardíacas (IXf).

GLICOGENOSE TIPO 0

Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma hepática) Hereditariedade: AR Gene: 12p12.2

GLICOGENOSE TIPO 0

Manifestações Clínicas Baixa estatura Sem envolvimento muscular Hepatomegália com redução progressiva

Laboratório

Hipoglicémia cetótica (pc frequente) Hiperglicémia pós-prandial Hiperlactacidémia

Diagnóstico:

Teste Genético Testes Enzimáticos

Complicações Raras (controlo da hipoglicémia, cetose) Prognóstico muito bom

Intervenção Nutricional • Refeições frequentes, suplementação com amido de milho cru • Dieta rica em proteínas e HC complexos

Terapêutica

GLICOGENOSES MUSCULARES

Enzima Tecidos envolvidos

V (McArdle) Miofosforilase Músculo

VII (Tarui) Fosfofrutocinase Músculo, Eritrócitos

- Fosfoglicerato Cinase Músculo, Eritrócitos, SNC

X Fosfoglicerato Mutase Músculo

XI Lactato Desidrogenase Músculo

XII Aldolase A Músculo

XIII β-Enolase Músculo

XIV Fosfoglucomutase Músculo

II (Pompe) α-glicosidade ácida Músculo, Coração

IIb (Danon) LAMP-2 Músculo, Coração

III Enzima desramificante Músculo, Coração

S Depleção Glicogénio) Glicogénio sintetase musc, glicogenina Músculo, Coração

Cardiomiopatia com SPW AMPK Coração

Intolerância ao exercício, Câimbras ; Cardiopatia

GLICOGENOSE TIPO II

Enzima: α-glicosidade ácida Hereditariedade: AR Gene: 17q25.2-q25.3

GLICOGENOSE TIPO II

Manifestações Clínicas Infantil (1ºs meses) Hipotonia Cardiomiopatia hipertrófica Macroglossia Hepatomegália Juvenil Disf muscular (motora e respiratória) Hipertrofia MI’s Adulto Disfunção muscular (tronco, musc proximais e diafragma >> insuf resp) Lordose, escoliose Arteriopatia e aneurismas

GLICOGENOSE TIPO II

Laboratório

CK Mioglobinúria Lesão Renal

Diagnóstico:

Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos) B muscular (glicogénio intralisossomico) EMG (miopático) ECG característico (PR curto e QRS grande amplitude)

α-glicosidade recombinante – 20 mg/Kg 2-2 semanas Suporte Cardíaco e respiratório quando necessário

Terapêutica

GLICOGENOSE TIPO V

Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma muscular) Hereditariedade: AR Gene: 11q13

GLICOGENOSE TIPO V

Manifestações Clínicas Intolerância ao exercício Mialgias Rigidez muscular Fadiga muscular proximal e simétrica; escapulo-umeral assimétrica

Laboratório

CK Mioglobinúria Lesão renal Hiperamoniémia

Diagnóstico:

Teste Exercício Antebraço Teste bicicleta ergométrica RM com espectroscopia com 31P Testes Genéticos Testes Enzimáticos Biópsia Muscular

Programas de Condicionamento aeróbico Sacarose pré-exercício Evicção exercício extenuante

Terapêutica

MENSAGENS FINAIS

• Glicogenoses - doenças do armazenamento do glicogénio

• Fenótipo hepático e muscular

• Glicogenoses hepáticas: hipoglicémia, hepatomegália, atraso de crescimento

• Glicogenoses musculares, intolerância ao exercício, cãimbras ± cardiomiopatia

MENSAGENS FINAIS

• Glicogenoses hepáticas: refeições frequentes, amido cru

• Doença de Pompe – α-glicosidase recombinante

• TRH – opção terapêutica em glicogenoses hepáticas quando

descompensações frequentes, risco de malignização ou cirrose (tipo IV)

• Prognóstico globalmente bom excepto tipo IV ou II com

cardiomiopatia