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BIOLOGIA MOLECULAR DO

CÂNCER GINECOLÓGICO

Conhecimento atual e perspectivas clínicas

ANGÉLICA NOGUEIRA-RODRIGUESMédica Pesquisadora

Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (GBTG)

Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA

Hospital do Câncer Divinópolis M.G.

Potenciais conflitos de interesseResolução CFM nº 1.595/2000

Consultoria

ANVISA

Financiamento de pesquisas

Roche

CNPq, INCA/MS

Palestras e atividades educacionais e treinamento

Merck Serono, Roche, Novartis

Ações em empresas

Nada a declarar

Objetivos

Biologia Molecular e aplicabilidade clínica

1 – Tumor de Ovário

2 – Tumor de Endométrio

3 – Tumor de Colo Uterino

Perspectivas

Câncer de Ovário

Epidemiologia

1,7% das mulheres

Incidência e mortalidades elevadas

Mulheres pós-menopausa

Risco de câncer por mutação

BRCA1 BRCA2 MMR

Mama 50% - 85% 50% - 85% NA

Ovário 30% - 40% 15% - 25% 5% - 10%

Endométrio NA NA 40% - 60%

Origem

Subtipos epiteliais

Kurman,2008

Baixo x alto grau

Kurman,2008

Subtipos I e II

Kurman,2008

Classificação Molecular

Classificação molecular dos tumores epiteliais

TIPO HISTOLOGIA PRECURSOR CARACTERÍSTICAS

MOLECULARES

I Seroso baixo grau Cistadenoma-

borderline-ca

Mutação KRAS e BRAF

I Endometrioide

baixo grau

Endometriose Mutação CTNNB1, PTEN, PI3CA

com IMS

I Mucinoso Cis.bord.ca/meta Mutação KRAS

I Células claras Endometriose Mutação PTEN, PI3K

II Seroso alto grau De novo Mutação TP53 e disfunção BRCA1

II Endometrioide alto

grau

Cistos de inclusão

epitelial

Mutação TP53, disfunção BRCA e

mutação PI3CA

*Adaptado de Bast el al

Sequência endometriose-ca

Kimberley,2010

Endometriose-ca

Kimberley,2010

Possíveis alvos terapêuticos

Desenvolvimento de terapia alvo

Via de sinalização Porcentagem de ca com ativação

PI3K 70%

Src >50%

IL-6-IL-6R; Jak-STAT3 70%

LPA 90%

MEKK3 >50%

Mullerian >50%

PKC 70%

RAS-MEK-MAPK* <50%

*Adaptado de Bast et al

Angiogênese

Receptor de folato

Desenvolvimento terapêutico

Suspeita de

Câncer de Ovário

Ginecologista Oncológico

Experiente

Câncer de Ovário

QT adjuvante QT platina S Platina R

I-IVA IV B ou recidiva IVB ou recidiva

Terapia de primeira linhaSLP Mediana

Tratamento Adjuvante

Seroso grau 1 Paclitaxel/Carboplatin Bev?

Seroso grau 3 Paclitaxel/Carboplatin Bev?

Células claras Paclitaxel/Carboplatin Bev?

Endometrioide Paclitaxel/Carboplatin Bev?

Mucinoso Paclitaxel/Carboplatin Bev?

OCEANS

OCEANS: Análise primária de SLP

Inibidor de angiopoetina

Inibidor de PARP

Fase II randomizado de olaparib em pacientes

sensíveis a platina recidivados

Patient eligibility:

- Platinum-sensitive high-grade serous

ovarian cancer

->2 previous platinum regimens

- Last Chemotherapy: platinum-based with

a maintained response

- Stable CA125 at trial entry

-Randomization stratification factors:

- Time to disease progression on

penultimate platinum therapy

- Objective response to last platinum

therapy

- Ethnic descent

Olaparib

400mg po bid

Placebo

po bid

Treatment

until disease

progression

Randomized 1:1

Sobrevida livre de progressão

Desenho do Estudo

NCTO1033123

* Data cutoff 06 May 2011

Resposta

Melhor resposta lesão alvo

Sobrevida livre de progressão

Câncer de Endométrio

Câncer de Endométrio

Câncer ginecológico mais comum em mulheres de

países desenvolvidos

Dois grandes subgrupos:

Tipo I

Tipo II

Câncer de Endométrio Tipo I

Perda de

PTEN

Perda da atividade de

fosfatase promove

migração celular, adesão

Perda de atividade de

lipídeo ,progressão do ciclo

celular em G₁/SPI3KCA

Redução de

função de Bcl-2

Ativa AKT Via WntCarcinoma endometrial tipoI

Instabilidade

MicrosateliteMLH1/MSH

6

Mutação de

K-rasDNA mismatch β-catenin

Câncer de Endométrio Tipo II

Superexpressão HER-2/neuInativação de

P16 Mutação de TP53 Redução E-cadherin

Câncer de endométrio tipo II

Exploração de alvos

Receptores hormonais

Involução tumoral pós uso de progesterona em

1950

Bloqueio hormonal

Progestágenos: 30% TR

Tamoxifeno e outros SERM: 30% TR

Tratamento combinado: sem benefício

Inibidores de aromatase: benefício limitado

Valor preditivo RH

PTEN

imTOR em ca de endométrio

Temsirolimus:

1a linha: 26% TR

Politratadas: 7% TR e 44% de DE

Everolimus:

Politratadas: 40% DE

Oza, 2006 e 2008

Slomovitz,2008

Colombo, 2007

Outros alvos

• HER 2 • 2 ou 3 + / IHQ : 44%

•Fase II GOG: trastuzumabe ausência de atividade

• EGFR

• Angiogênese

Tratamento

Cirurgia QT, HT ou iMTOR QT, HT ou iMTOR

I-III IV Recidiva

+/- Adjuvância

Sobrevida livre de progressão

Sobrevida global

Exploração do bloqueio

cominado de alvos

Esquema do Estudo

Recurrent/persistent endomerial carcinoma

No more than 2 prior sistemic therapies

Treatment with RAD001 10 mg and letrozole 2,5 mg orally daily

Radiological evaluation after 2 cycles (1 cycle = 20 days)

CBR (CR, PR, SD)PD, Toxicity,

noncompliance

Continue Therapy Off study

Hormonal Therapy Plus Temsirolimus for

Endometrial Carcinoma (EC): Gynecologic

Oncology Group Trial #248

Câncer de Colo Uterino

Câncer de Colo Uterino

Segunda causa mais comum de câncer na mulher¹

Altas taxas de morbidade e mortalidade¹

Garcia, 2005

Câncer de Colo Uterino

Tratamento

Cirurgia QT e RXT QT #1

IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva

+/- Adjuvância

QT #2

Doença Avançada II

Cirurgia QT e RXT QT #1

IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva

QT #2

Doença Localmente Avançada

Cirurgia QT e RXT QT #1

IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva

QT #2

1999 Radioterapia combinada a hidroxiureia/5FU/CDDP

2011 CDDP + Gen + RXT CDDP/GEN

1- Thomas, 2011

Um modelo que explore a carcinogênese HPV

induzida não é uma melhor estratégia para o

desenvolvimento terapêutico?

Câncer de Colo Uterino

O AGENTE

Etiologia: o HPV

Vírus DNA, família Papillomaviridae

11% dos tumores

femininos

99% dos tumores

de colo uterino

Tumores dependentes de HPV

Carcinogênese

EGFR

PDGFR

VEGFR

AblJAK

Src

Raf

MAPK

MEKERK Ras

PI3-KAKT

Raf

MAPK

MEK ERKRas

PI3-K AKT

Tumor Cell Endothelial Cell

Pro

life

rati

on

/Su

rviv

al

Me

tasta

sis

An

gio

ge

ne

sis

Tra

ns

cri

pti

on

STAT

pRB

p53

Câncer de Colo Uterino

Proliferação MetástaseAngiogêneseApoptose

Shc

PI3-K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNK

ERK/MAPK

mTOR

Grb2Sos-1

EGFR

AKTRas

Câncer de Colo Uterino

Desenvolvimento de

estratégias terapêuticas

guiado por modelo

molecular

Pesquisa Translacional

Estudos

clínicos

AplicarConfirmar

Investigar

1) Alvo Terapêutico

2) Fatores Preditivos

3) Fatores Prognósticos

Estudos da

área básica

Inibição de EGFR

D-7 D1 D8 D15 D22 D29 D150

Radioterapia D1 - D33

Erlotinibe D-7 a D56

C

BQT D33-56

C C C

Avaliação de toxicidade

Biópsia

PET

Biópsia Biópsia

PET

C

Câncer de Colo Uterino

3 pts50mg

4 pts

4 pts + 4 ptsTDL

100mg

150mg

Câncer de Colo Uterino

Câncer de Colo UterinoFase II

Não-randomizado, aberto, centro único

41 pacientes incluídos entre 2006 e 2008

Idade mediana de 44 anos (27 – 68)

28%

55%

14%3%

IIB

IIIA

IIIB

IIIB bilateral

INCA Gyn 001-Resultados Eficácia (N=36)

Resposta completa34 patientes

(94.4% IC 95% 79.9-99.03)

Resposta parcial2 patientes

(5.4%)

Seguimento mediano 39.4 meses

(IC 95% 35.5 – 43.3)

Sobrevida global -

SLP

(no seguimento mediano)73.8%

Sobrevida global acumulada

(no seguimento mediano)79.9%

Pesquisa Translacional

Phoenix I trial

Desenvolvimento recente

IA - IIA IIB-IVA IVB ou recidiva

Cirurgia QT e RXT QT #1 QT #2

+/- Adjuvância1. Erlotinibe

2. Cetuximabe

3. Everolimus

4. Bevacizumabe

5. Nimotuzumabe

1. Cetuximabe

2. Erlotinibe

3. Lapatinibe/pazopanibe

4. Bevacizumabe

5. BKM120

6. MK1775

Câncer Ginecológico

PERSPECTIVAS

Perspectivas IExploração de padrões de dependência molecular

Perspectivas I

Perspectivas IIExploração de inibição combinada de alvos

Serebriiskii, 2008.

Sos-1

Ras

MEKK-1MEK

Shc

PI3-K

Raf

MKK-7

Grb2

AKT

JNK

ERK

Perspectivas IIIEstudos clínicos de populações enriquecidas

Aprovação

Fase I Fase II Fase III

Aprovação

Aprovação

Desenvolvimento

do alvo

Fase 0

Avaliação

do alvo

Fase I - II

Validação do alvo

Fase III

A

B

Ensaios em

sistemas

modelo

Perspectivas IVExploração de inibição de alvos em etapas mais

precoces da carcinogênese

Perspectiva VAplicar o modelo de colo uterino a outras neoplasias

dependentes de HPV

RRealidade

Vacinação anti-HPV

BIOLOGIA MOLECULAR DO

CÂNCER GINECOLÓGICO

MUITO OBRIGADA!

Angélica Nogueira-Rodrigues

angelica.onco@uol.com.br