aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011
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Tratamento Adjuvante do Câncer
Internato HRVP 2011
Carlos Frederico PintoHRVP – IOV
2011
A Visão Unificada do Câncer
• Dieta saudável
• Exercícios físicos
• Eliminar TABACO
• Reduzir álcool
• Cirurgia
• Quimioprevenção
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida
saudável
• Cirurgia
• Quimioterapia e radioterapia
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte
• Cuidados de suporte clínico ou cirúrgico
Epitélionormal
Displasia moderada
Displasia Moderada/ Severa
Câncer Invasor
Câncer metastático
Fim da Vida
Causas do câncer: Lesões genéticas por agentes:
• Endógenos– depurinação,
depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação
• Exógenos: físicos– radiação ionizante– ultravioleta
• Exógenos: biológicos– Vírus(hepatite B,C,
HPV– Bacterias( H. pylori)– Parasitas(schistosoma)
• Exógenos: químicos– hidrocarbonetos
policíclicos– compostos nitrosos– Micotoxinas– Mutágenos alimentares– Aminas aromáticas– Pesticidas– Aditivos alimentares– Constituentes
alimentares– Quimioterapia do
câncer
Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA
Biologia do CâncerClonalidade
• A maioria dos tumores emerge de uma única célula anormal.
• A maioria das célulastransformadas morre ou é destruída
• Células sobreviventes– Deixa descendentes– Escapam do controle
normal
Mutações em sucessivas gerações
Biologia do CâncerVolume de duplicação tumoral
• Única célula - 30 duplicações �1 cm3
• Letal com 40 duplicações � 1 kg
• Crescimento tumoral é rápido no início, depois desacelera…
• Clinicamente um tumor dobra seutamanho a cada 2 a 3 meses.
Biologia das Metástases
• Um tumor adquire suprimentosanguíneo antes de se tornarpalpável ⇒ potencial metastáticoprecoce
• A cura do câncer deve incluir:
– Erradicação total do tumor primário
– Erradicação “total” das metástases
Biologia das MetástasesDisseminação ativa ou passiva do tumor primário a um sítio distante:• Mudanças permitem que as célulascheguem a circulação sangúinea:
– Aderência às paredes do endotélio,– Extravazamento,
– Invasão do estroma, – Invasão de bainha neural,
Biologia das Metástases
• Disseminação hematogênica– A maioria das células são destruídas rapidamente na
corrente sanguínea– < 0.1% delas sobrevive para invadir– As sobreviventes são naturalmente subpopulações
resistentes do tumor primário• Características das subpopulações metastáticas
– Destruição da membrana basal para invadir vasos– Sobrevivem a turbulência do sangue– Ligantes apropriados para adesão celular/molecular– Motilidade– Degradam enzimas � colagenase tipo IV
Biologia das MetástasesCaracterísticas das subpopulaçõesmetastáticas– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm
– Crescimento adicional exige suprimentosangúineo
– A angiogenese é um processo ativo que requerfatores angiogênicos
Tumores muito vasculares tem alto potencialmetastático � maior probabilidade quecélulas entrem na corrente sangúinea
Biologia das MetástasesDisseminação linfática
• Invasão tumoral promove penetração emvasos linfáticos
• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeirolinfonodo ou “atravessar” � skip lesion
• Linfonodo reage a metástase e aumenta de tamanho
Os linfonodos são barreiras/filtros ? – Anastomoses Linfático/Vascular são comuns– Aumento linfonodal é um MARCADOR de
disseminação
Invasão
Metástases
VasosSanguíneos
Lumen do
Colon
Parededo
Colon
Membranabasal
Pólipo
CarcinomaAdenoma
Colon normal
Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entrecâncer de mama e C&P
O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular
• Diagnóstico histológico ainda é o critériomais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistintademonstram respostas muito diferentes àterapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfilmolecular…
Mutações em sucessivas gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)
Princípios do tratamento do câncer • Tratamento neo-
adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento radical não cirúrgico– Radioterapia exclusiva– Quimioterapia exclusiva– Radio-quimioterapia
• Cirurgia radical • Cirurgia conservadora• Tratamento não curativo
– cirurgia– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento paliativo– Cirurgia – Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
O que é quimioterapia?
• Tratamento com drogas que destroem célulascancerosas (ou as torna menos ativas)
• Interferem com a habilidade das célulascrescerem e proliferarem– Quimioterapia adjuvante– Quimioterapia neo-adjuvante– Quimioterapia de indução– Quimioterapia curativa– Quimioterapia paliativa
Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research
Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research
Princípios da Quimioterapia
• Quimioterapia para tumores sólidosé mais eficiente para tumoresmenores (precoces)
• Ideal para metástases precoces
• Pouco aplicável em primários sólidos
Tipos de Quimioterapia
• Curativa – para tumores com fração de crescimento muito alta (~100%): doençasdo sangue e germinomas
• Adjuvante – tratamento de micrometástases após tratamento curativodo tumor primário, usualmente cirurgia
• Neoadjuvante – antes do tratamentodefinitivo, cirúrgico ou não
• Não curativa/Paliativo – para o “controle” de doença disseminada
Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entrecâncer de mama e C&P
Categorias dos agentesquimioterápicos
• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel• Alquilantes—ciclofosfamida• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos
nucléicos-5FU, Methotrexate• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 –
etoposide• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab• Inibidor de Parp• Inibidor de mTOR – Rapamicina
EFEITOS COLATERAIS DA QUIMIOTERAPIA
EMOCIONAL
Mucosite
Nauseas/vomitos
Diarreia
Cistite
Esterilidade
Mialgia
Neuropatia
Alopecia
Fibrose pulmonar
Cardiotoxicidade
Reações locais
Falência Renal
Mielosupressão
Flebite
• Associação de drogas ativas• Diferentes mecanismos de ação (incluindo
agentes biológicos)• Efeito sinérgico• Taxa de morte celular máxima• Ampla cobertura de células resistentes• Toxicidade aceitável
HormonioterapiaBioterapia“Terapia Alvo”(?!?!)
Quimioterapia combinada
Por que a Quimioterapia Adjuvante
funciona?
Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de
1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.
• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou90% de erradicação
• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou99.9999% de eradicação
• Cada metástase terá então 103 células residuais –clinicamente não detectáveis (remissão completa) mas a recidiva é ainda provável ….
Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill
• Se o tratamento iniciar antes dessevolume, nós poderemos ter, após 6 ciclos, 102 células por metástase…
• O Sistema Imune pode ser capaz de resolver isso – cura possível….
Crescimento Tumoral
Curva de Gompertz:Modelo matemático de
expectativa de vida• Usando a equação
de Gompertz, o tempo entre a primeira e a 10 9
célula é inferior a 2 anos.
• O tempo entre a 109 e a 1012 célula pode ser inferior a 1 semana.
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
Princípios da Quimioterapia• A massa tumoral cresce enquanto o tumor
cresce – células no centro ou morrem oupermanecem dormentes (G0) pela limitaçãodo suprimento sanguíneo
• Apenas células proliferativas são mortas(fração de crescimento tumoral)
• A Fração de Crescimento é de até 37% do tamanho tumoral
• Cada dose de Quimioterapia mata apenasuma fração do total das células
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia
103 Células:INCURÁVEL
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
102 Células:CURÁVEL!
Curva de sobrevida tumoral sob tratamento quimioterápico
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIAPALIATIVA
Curva de sobrevida tumoral sem quimioterapia
109 Células:INCURÁVEL
CIRURGIA
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia ...
103 Células:INCURÁVEL
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia
102 Células:CURÁVEL
CIRURGIA
VOLUME AINDA
MENOR
Câncer Colorretal
Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA
Mutações em sucessivas gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)
Estágios do Câncer de Colon
SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL
ACS, 2001
• Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos
• Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos:
65% em 5 anos
• Doença metastática:8% em 5 anos
Fatores prognósticos
• Estágio patológico (linfonodos)• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS
– marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)– estágio II (?) - negativo
Outros Fatores Prognósticos
• Invasão perineural• Invasão Angiolinfática:
– em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO– erro de reparo(RER), positivo quando
>30%
Invasão Perineural
Resultados de sobrevidaINT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%>20 87
N1 1-10 67 23%>20 90
N2 1-10 51 20%>20 71
Tratamento Adjuvante
“... diminui a mortalidade por câncer de colon?”
“...quando comparada à cirurgia ( ou QT com MOF)...”
“... quimioterapia adjuvante combinada...”
“Em pacientes com câncer de colon...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
JCO 11:1897, 1993.5 a
EC III
Mosaic Update, JCO, 2009
> 75%
Radio-Quimioterapia
Colo de Útero Estágio IB
Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino
Volume % metastases sobrevidamm3 pélvicas 5 anos %
<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomyfor bulky stage IB cervical carcinoma
Keys et al, NEJM 1999
Impacto da Duração do Tratamento
Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:– CEC IB + DE COLO UTERINO– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO
– CEC I + DE CANAL ANAL– CEC II + DE ESÔFAGO– CEC IIB + DE PULMÃO
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 200 7
Fig 1. Improvement in overall survival with concurr ent chemoRadioterapia versus Radioterapia alone for head and
neck cancers
Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
H. pylori e Câncer de Estômago
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
Paciente típica....
• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúde
• Diagnóstico de câncer de mama:– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2– axila com 1+/14 linfonodos;
– Receptor de estrógenos +– HER2 negativo
“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento cirúrgico exclusivo...”
“...o tratamento sistêmico adjuvante...”
“Em pacientes com câncer de mama inicial...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
Paciente típica, 56 anos
Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166-5170.
HR = 0.80; P = .007
MA.5 Trial: 10-Year Recurrence-Free Survival—CEF vs CMF
No. at RiskCEFCMF
351359
212193
Years0 5 10
0
20
40
60
8480
10-Y
ear
Sur
viva
l Rat
e (%
)
80
CEFCMF
100
“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento com AC...”
“...o tratamento adjuvante com quimioterapia com DC...”
“Em pacientes com câncer de mama inicial...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
AC x DC Adjuvante
Continuum de Tratamento no Câncer de MamaJones, JCO, 2009.
“... Aumenta a chance de cura do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento usual...”
“...o tratamento sistêmico comtrastuzumab...”
“Em pacientes com câncer de mama Her-2 +...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
Months from randomizationMonths from randomization00 55 1010 1515 2020 2525
16931693 14281428 994994 580580 280280 878716941694 14721472 10671067 629629 303303 102102
EventsEvents22--yryr
DFS %DFS % HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value
127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001
220220 77.477.4
Trastuzumab 1 yrTrastuzumab 1 yr
ObservationObservation
% alive and % alive and disease freedisease free
100100909080807070606050504040303020201010
00
No. No. at riskat risk
DFS: HERA Trial
1009080706050403020100
0 1 2 3 4Years
AC → T
AC → T + H → H
%
Hazard ratio = 0.55Stratified logrank 2P = 0.0005
N9831 Disease-Free Survival Control vs Concurrent
Expressão gênica identificada porsubtipos do câncer de mama
Perou et al. Nature 2000;406:747-52.
Câncer de Mama
Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico
Amsterdam Predictor de 70-genes
Evolução baseadaNa expressão genética
Genes
N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002
Van’t Veer, Nature 2002
Aplicada abase de datoscomevoluçãoconhecida
Tratamento adjuvante do câncer
• Aumenta significativamente as taxas de cura para
diversos tipos de câncer.
• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos,
hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.
• Há uma progressiva “personalização” do tratamento,
reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.
• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de
tratamento.
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