analgÉsicos, antitÉrmicos e antiinflamatÓrios prof. dr. carlos alberto lazarini farmacologia -...

ANALGÉSICOS, ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTITÉRMICOS E

ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS

Prof. Dr. Carlos Alberto LazariniProf. Dr. Carlos Alberto Lazarini

Farmacologia - FamemaFarmacologia - Famema

•Séc. XVIII - Infusão de Séc. XVIII - Infusão de plantas (plantas (Salix alba Salix alba vulgarisvulgaris) como ) como antipiréticoantipirético• 1838: Píria isolou ác. 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicinasalicílico da salicina• 1844: Cahours isolou 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)Gautéria (Wintergreen)• 1860: Kolbe e 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram Lautemann obtiveram por síntesepor síntese

1899: registro ASPIRIN A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos

HistóricoHistórico

• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS;sintetizou a fórmula do AAS;

• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;

• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas;1900: BAYER produz 4,2 toneladas;

• 1919: marca passa domínio público;1919: marca passa domínio público;

• 1994: consumo de 50 mil toneladas.1994: consumo de 50 mil toneladas.

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFisiopatologia da resposta inflamatória e Fisiopatologia da resposta inflamatória e

dolorosadolorosa

Amstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980

Estímulo lesivo celular(físico, químico, biológico)

Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares

Liberação e ativação de mediadoresEndógenos - cininas: histamina,

prostaglandinas, 5-HTpeptídeos: angiotensina, substância P

e BK, acidose tecidualprodução de íons K+ e H+

Ativação do sistema do complemento

Resolução Cronificação

Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação:

BK, 5-HT e PGs*

Reação inflamatória aguda

alterações morfofisiológicas

vasculares, infiltrado celular

*PGI2,PGE1, PGE2

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃOFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Sistema de termorregulaçãoSistema de termorregulaçãoTemperatura corporalTemperatura corporal

Receptores cutâneos para frio e calor

Efetuadores

Centros Termorreguladores hipotalâmicos(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,

cininas, acetilcolina)

Fluxo sangüíneoGlândulas sudoríparasVentilação pulmonar

Pirogênios endógenos

Leucócitos e outras células

Pirogênios exógenos

Microorganismos

Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)

Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VDhipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Inibição periférica e central Inibição periférica e central da atividade da enzima da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).dor, inflamação, e febre (PGs).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOSE ANTIINFLAMTÓRIOS

Fosfolipídios

Ácido aracdônico

Ácido I2-hidroxiperoxieicosatetraenóico

leucotrienos TxA2

PG E2

PG D2 PG F2alfa

PGF1alfa

Fosfolipase A2

lipoxigenases cicloxigenases

PGG Prostaciclinasintetase

PGH

Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico

Prostaglandina endoperoxidade

IsomeraseTromboxano

TxB2

ProstaciclinaPGI2

AINES

Mecanismo da Mecanismo da ação ação antiinflamatóriaantiinflamatória

• Bloqueio da formação de PGs Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX por inibição da COX (Vane, 1971);(Vane, 1971);• inibição da liberação de inibição da liberação de histamina histamina (Lewis e Whittle, 1977);(Lewis e Whittle, 1977);• diminuição da migração PMN e diminuição da migração PMN e monócitos monócitos (Di Rosa (Di Rosa et al.,et al., 1971; 1971; Higgs Higgs et al.,et al., 1980). 1980).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS

Mecanismo da Mecanismo da ação analgésicaação analgésica

• Bloqueio da formação de PGs por Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX inibição da COX (Moncada (Moncada et al., et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);1978; Ferreira e Vane, 1979);• exceção aos fenamatos que exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs os receptores das PGs (Moncada (Moncada et et al., al., 1978; Collier e Sweatman, 1968). 1978; Collier e Sweatman, 1968).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS

Mecanismo da Mecanismo da ação antitérmicaação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX por inibição da COX (Milton e (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da modulador na regulação da temperatura e ação antipirética temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971).liberação de PGs; Vane, 1971).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSE ANTIINFLAMATÓRIOS

As ciclooxigenasesAs ciclooxigenases

COX-1 COX-1

•enzima essencial constitutiva enzima essencial constitutiva

•encontrada na maioria das células e encontrada na maioria das células e tecidostecidos

•produção de PGs para manutenção produção de PGs para manutenção de funções fisiológicasde funções fisiológicas

As ciclooxigenasesAs ciclooxigenases

COX-2COX-2

•formação induzida no processo formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - ILinflamatório e interleucinas - IL11, IL, IL22 e TNFe TNF

•prostaglandinas que mediam prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febreinflamação, dor e febre

1.Induzida (normalmente não está presente nas células);2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549);3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação;4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória;5.Estimulada somente como parte da resposta imune;6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento

1.Continuamente estimulada no organismo;2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável;3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo;4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins.

Cox1Cox1 Cox2Cox2

As principais diferenças entre as enzimas

As prostaglandinasAs prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS

• estimulação da agregação plaquetária estimulação da agregação plaquetária (TXA(TXA22))• inibição da agregação plaquetária (PGI)inibição da agregação plaquetária (PGI)

• relaxamento vascular (PGErelaxamento vascular (PGE22, PGI) , PGI) • contração vascular (PGF, TXA)contração vascular (PGF, TXA)

• contração brônquica (PGFcontração brônquica (PGF22, LCT, LTD, , LCT, LTD, TXA)TXA)• relaxamento bronquico (PGE)relaxamento bronquico (PGE)

• proteção da mucosa gástrica (PGEproteção da mucosa gástrica (PGE11, PGI) , PGI)

As prostaglandinasAs prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINASFUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Nametabolismo de Na++ e K e K++ (PGE (PGE11, PGI, PGI22))

• indução da contração uterina (PGE, PGFindução da contração uterina (PGE, PGF22))

• produção de febre (PGEprodução de febre (PGE22) )

• hiperalgesia por potencialização dos hiperalgesia por potencialização dos mediadores mediadores da dorda dor

• sensibilização das terminações nociceptivas sensibilização das terminações nociceptivas periféricas periféricas

As prostaglandinasAs prostaglandinas

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS

• estimulação uterina: aborto entre estimulação uterina: aborto entre

1212aa e 20 e 20aa semana semana• trato gastrintestinal: anti-ulcerosotrato gastrintestinal: anti-ulceroso• agregação plaquetária: substituto agregação plaquetária: substituto

da heparinada heparina

Classificação dos AINES

aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib

indometacina etodolaco refecoxib

piroxicam nimesulida diclofenaco salicilato

ibuprofeno nabumetona

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Inibidoresseletivos

da COX-1

Inibidores nãoseletivos

da COX-1

Inibidoresseletivos

da COX-2

Inibidoresaltamente seletivos

da COX-2

SALICILATOSSALICILATOS

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA• absorção VO (estômago e intestino delgado)

– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas• fatores que influenciam a absorção:

– composição, velocidade de desintegração e dissolução,– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

• distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina)

• BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor

SALICILATOSSALICILATOS- Metabolização

– esterases mucosa GI (hidrólise)– conjugação com glicina e ácido glicurônico

• Excreção renal– influenciada pelos fatores relacionados ao pH

urinário e competição com outros ácidos orgânicos

Aspirina

ác. Salicílico glicuronídeos ác.

Saliciúrico (15% urina) (75 % urina)(10% salicilato livre)

SALICILATOSSALICILATOS

INDICAÇÕES CLÍNICASINDICAÇÕES CLÍNICAS

• analgesia - dores leves a moderadas – cefaléia, dismenorréia, mialgias,

artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos

• antitérmico• antiinflamatório• antiagregante plaquetário• queratolítico

SALICILATOSSALICILATOS

TOXICIDADETOXICIDADE– TGI, mais freqüentes com tratamento

prolongado e elevadas doses– intolerância gástrica (dor,

desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)

– ulceração da mucosa com sangramento

– exacerbação na presença de etanol

SALICILATOSSALICILATOSTOXICIDADE

–mecanismo proposto:–acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa

– liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos

–diminuição síntese PG da microvasculatura

»isquemia localizada»anóxia celular

–diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção

SALICILATOSSALICILATOS

TOXICIDADE– nefrotoxicidade

• ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol

•21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos

– AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol

•diminuição da função renal

– hepatotoxicidade•aumento níveis de transaminase•dose-dependente

SALICILATOSSALICILATOS

TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico

– doses terapêuticas:• aumento consumo de O2 e produção de CO2

• aumento compensatório da respiração

– [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório

• hiperventilaçãop e alcalose respiratória

– [elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.

SALICILATOSSALICILATOS

TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico

– [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2

• alcalose respiratória• pCO2 aumentada• [Bic] diminuída• pH sangue diminuído

– acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos:

• acidose metabólica

SALICILATOSSALICILATOS

CONTRA-INDICAÇÕES• pelos efeitos anticoagulantes

– terapia anticoagulante– alterações na coagulação (hemofilia,

hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)

– cirurgias

• pelos efeitos sobre aparelho GI– úlcera péptica– gastrite ou sangramento gastrintestinal

SALICILATOSSALICILATOS

CONTRA-INDICAÇÕES• gravidez

– fechamento prematuro do ductus arteriosus– gestação prolongada– trabalho de parto prolongado– risco sangramento materno

• febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza– síndrome de Reye (lesão hepática severa e

encefalopatia)

DERIVADOS PIRAZOLÔNICOSDERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio,

fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica

CONTRA-INDICAÇÕES– GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas,

hipertensão arterial

SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ®dipirona Novalgina ®apazona feprazona Zepelan ®

DERIVADOS PARAMINOFENOLDERIVADOS PARAMINOFENOL

FARMACOCINÉTICA– menor grau ligação proteína Plasmática– metabólito intermediário tóxico

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– não altera tempo sangramento– menor potência antiinflamatória

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – doses terapêuticas, baixa incidência

CONTRA-INDICAÇÕES– hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal

SUBSTÂNCIAS

Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®

Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®

DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICODERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede – hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®

DERIVADOS DO INDOLDERIVADOS DO INDOL

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica,

sangramento GI– SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações,

distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)– neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica– erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico

CONTRA-INDICAÇÃO– doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson– insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS

Indometacina Indocid®

Sulindaco Clinoril®

DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICODERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção

SRS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (5 a 10%) : – trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas – prolongamento tempo sangramento

CONTRA-INDICAÇÃO– hipersensibilidade cruzada, doença GI– insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim®Naproxeno Naprosyn®Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno

DERIVADOS DO OXICAN DERIVADOS DO OXICAN

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas,

aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia

CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na coagulação

SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene®Tenoxicam Tilatil®Meloxicam

FENAMATOS FENAMATOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico– anemia hemolítica

CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na função renal

SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan®Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.Ácido etofenâmico Bayro-gel ®Ácido meclofenâmicoÁcido tolfenâmico

DERIVADOS DA DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDAFENOXIMETANOSSULFANILIDA

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibidor PGs fraco– mecanismo central analgésico noradrenérgico– analgésico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES- efeitos GI, pele e SNC

SUBSTÂNCIAS: NimesulidaScaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS

• dispepsia e úlcera péptica• diarréia e hemorragia gastrointestinal• disfunção e falência renal (necrose papilar aguda,

nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)

• inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento

• alteração dos testes de função renal e icterícia• interação com outras drogas

ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTUROO FUTURO

• INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

- inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória

ROLIPRAN POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS:

– Inibição liberação mediadores inflamatórios– supressão migração de leucócitos– inibição expressão células de adesão– indução produção IL-10 (atividade inibitória)– estimulação síntese e liberação esteróides e

catecolaminas– indução de apoptose

ObrigadoObrigado